Тактика лечения генитального герпеса на догестационном этапе с использованием плазмафереза и озонотерапии и его влияние на течение и исход беременности

Федорова Т.А., Михайлова О.И., Тютюнник В.Л.

Предпосылками для выполнения данного исследования послужила мысль о необходимости подведения научной базы и разработки клинических рекомендаций по применению плазмафереза и медицинского озона на догестационном этапе при планировании беременности у женщин с генитальным герпесом.

Целью исследования явилась оптимизация догестационной подготовки женщин с генитальным герпесом для снижения частоты осложнений беременности, родов, перинатальной заболеваемости.

Материалы и методы исследования

Проведен анализ исходного фона, течения беременности, родов, послеродового периода, состояния плодов и новорожденных у 141 женщины с генитальным герпесом (типичная и атипичная формы) средней и тяжелой степени и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (невынашивание беременности, репродуктивные потери, внутриутробная инфекция и т.д.). Отбор пациенток в группы обследования проводился с соблюдением принципов рандомизации.

На первом этапе исследования под наблюдение были взяты 99 женщин с генитальным герпесом до наступления настоящей беременности. Для оценки эффективности включения плазмафереза и медицинского озона в комплекс традиционных методов лечения и возможности в дальнейшем дифференцированного подхода к их назначению, наблюдаемые женщины методом подбора пар были разделены на две группы. Группу 1 (основную группу) составили 47 пациенток, прошедшие подготовку к беременности с применением (помимо общепринятых методов терапии) плазмафереза и медицинского озона. Группу 2 (группу сравнения) - 52 женщины, получившие только традиционную терапию. Был проведен всесторонний анализ гомеостаза организма состоявший из исследования системы гемостаза, биохимического статуса с определением маркеров эндогенной интоксикации, иммунного и интеферонового статусов, состояния микроэкологии влагалища.

С целью подбора адекватных схем терапии наблюдаемым женщинам была разработана шкала балльной оценки, включающая данные репродуктивного анамнеза, особенности течения основного заболевания, результаты лабораторного обследования. Каждый внесенный в шкалу фактор оценивался в баллах (от 0 до 2). Суммарное количество баллов позволяло оценить степень перинатального инфекционного риска и разделить пациенток на три группы: 0-4 - низкий риск, 5-9 - средний, 10 и более - высокий.

На втором этапе исследования с учетом разработанной балльной оценки, была подобрана предгравидарная подготовка с применением плазмафереза и медицинского озона в основной группе и традиционными методами в группе сравнения. Длительность догестационной подготовки колебалась от 3 до 10 месяцев и составила в среднем 5,7±1,2 месяца. Количество проведенных курсов зависело от степени тяжести течения герпетической инфекции и лабораторных показателей.

Логическим завершением данного этапа исследования было создание алгоритма ведения женщин с хронической рецидивирующей герпетической инфекцией с применением плазмафереза и медицинского озона на догестационном этапе (рис. 1). Разработанный алгоритм включал в себя проведение вышеуказанного клинико-лабораторного обследования с последующим разделением женщин на группы риска по шкале балльной оценки и подбором адекватной схемы предгравидарной подготовки. Наступление беременности считалось желательным при стойкой клинико-лабораторной ремиссии не менее 6 месяцев и коррекции изменений гомеостаза организма.

Заключительный этап исследования был посвящен оценке эффективности разработанного алгоритма по течению беременности и перинатальным исходам. Для получения реальной картины возможных осложнений генитального герпеса при отсутствии догестационной подготовки в исследование была включена группа сравнения (группа 3) - 42 женщин, взятые под наблюдение с различных сроков беременности без подготовки к ней.

Исход родов для плода, течение периода новорожденности проанализированы у 141 (47, 52 и 42 по группам соответственно) ребенка.

В данном исследовании использовались следующие методы: клиническое обследование с помощью стандартных методик; специальные методы исследования: микробиологическая идентификация бактерий; молекулярно-биологические методы (выявление вирусной ДНК при помощи методов ДНК-гибридизации и полимеразной цепной реакции); иммунологические; биохимические; параметры эндогенной интоксикации; гемостазиологические; функциональные (УЗИ, допплерометрия кровотока в системе «мать-плацента-плод», антенатальная кардиотокография); изучение здоровья новорожденных; статистические методы исследования. Различия между сравниваемыми величинами считали статистически достоверными при уровне значимости p<0,05. Достоверность разности выборочных параметров показала, что основной вывод выборочного исследования о различии параметров, сравниваемых групп, может быть обобщен и перенесен на соответствующие генеральные совокупности.

Результаты исследования и их обсуждение

Было выявлено, что у всех наблюдаемых женщин имели место изменения гомеостаза организма, связанные с длительной рецидивирующей персистенцией инфекта, такие как: субкомпенсация системы гемостаза с выявлением признаков ДВС-синдрома; изменения в детоксикационной функции организма с повышением уровня печеночных ферментов, мочевины, креатинина и показателей эндогенной интоксикации (средних молекул, кислоторастворимой фракции нуклеиновых кислот); дисбаланс иммунного и интерферонового статуса; нарушения микроэкологии влагалища.

Проведенная догестационная подготовка женщин с генитальным герпесом с включением в нее плазмафереза и озонотерапии способствовала: улучшению клинического статуса пациенток с увеличением межрецидивного периода, снижением тяжести продромальных симптомов, а также продолжительности и интенсивности рецидивов заболевания; коррекции гемостазиологической картины со снижением процессов внутрисосудистого свертывания крови и нормализации показателей продуктов деградации фибрина и растворимых фибрин-мономерных комплексов; улучшению детоксикационной функции организма со снижением уровня билирубина, креатинина, мочевины, показателей эндогенной интоксикации (продуктов деструкции тканей - средних молекул, кислоторастворимой фракции нуклеиновых кислот); нормализации микробного пейзажа влагалища с исключением микробиологически диагностированных факторов риска развития инфекционно-воспалительных осложнений; положительной динамике показателей иммунного и интерферонового статусов с увеличением количества всех субпопуляций лимфоцитов и значения иммунорегуляторного индекса, а также снижением уровня сывороточного интерферона и повышением и интерферонов.

Использование плазмафереза и медицинского озона стимулирует компенсаторные возможности организма, оказывая нормализующее влияние на состояние органов и систем, вовлеченных в патологический процесс, позволяет добиться стойкой ремиссии вирусной инфекции. У женщин со средне-тяжелым и тяжелым течением герпетической инфекции целесообразно использовать сочетанное, взаимоусиливающее воздействие данных методов терапии.

При анализе особенностей течения беременности и перинатальных исходов проводилась сравнительная оценка между группами, разделенными, как указывалось выше, с учетом проведенного вида предгравидарной подготовки или без нее. Данное исследование позволило определить эффективность предложенных схем ведения пациенток с герпетической инфекцией на догестационном этапе с применением эфферентных методов терапии и медицинского озона.

Одной из главных особенностей течения беременностей у данного контингента больных являлась высокая частота угрозы прерывания беременности. У женщин группы 3 отмечалась высокая частота данного показателя на всем протяжении гестационного периода (33,3%, 16,7% и 28,6% по триместрам соответственно), достоверно превышающая эти цифры у пациенток первых двух групп. В группе 2 частота угрозы прерывания была значительно ниже (28,8%, 9,6% и 26,9%), однако в I и III триместре она была достоверно выше, чем у пациенток прошедших полный курс предгравидарной подготовки (23,4%, 8,5% и 21,3%).

Частота хронической плацентарной недостаточности была более чем в 2 раза выше у пациенток группы 3 (28,6%), по сравнению с группой 1 (12,8%). В группе 2 этот показатель (19,2%) был значительно ниже, однако достоверно выше, чем у пациенток основной группы. Вышеизложенное согласуется с данными других исследователей [1,5,10,15] и наглядно демонстрирует целесообразность более активной подготовки данного контингента пациенток к беременности и о патогенетической обоснованности применения эфферентных методов лечения и медицинского озона, позволивших более чем в 2 раза снизить такое осложнение, как плацентарная недостаточность.

Высокая частота развития токсикозов первой (38,3%, 34,6% и 45,2% по группам соответственно) и второй половины (25,5%, 26,9% и 33,3%) беременности у обследованных женщин, в 2-3 раза превышающая таковую в популяции, по нашему мнению, совпадающему с взглядами ряда других исследователей [5,13,14], обусловлена различными факторами, снижающими адаптационные возможности организма, в том числе и хроническая вирусная интоксикация.

Важными аутоиммунными состояниями, требующими пристального внимания во время беременности, являлись антифосфолипидный синдром с развитием хронической формы ДВС-синдрома (8,5%, 19,2% и 16,7% по группам соответственно). Как известно по данным литературы [2,15] роль пускового механизма в нарушении системы гемостаза принадлежит эндогенным и экзогенным активатором свертывания крови, к которым могут быть отнесены как вирусы, так и продукты их жизнедеятельности.

При анализе заболеваний, перенесенных пациентками во время данной беременности, обращало на себя внимание, что частота герпетической (19,1%, 36,5% и 57,1% по группам соответственно), цитомегаловирусной (12,8%, 13,5% и 19,0%) инфекций, а также вагинального кандидоза (25,5%, 23,1% и 35,7%), и бактериального вагиноза (17,0%, 9,6% и 21,4%), была достоверно выше у пациенток группы 3. Во всех трех группах беременные часто болели ОРВИ (17,0%, 17,3%, 21,4% по группам соответственно). У значительного числа переболевших женщин отмечалось одновременное обострение генитального, либо экстрагенитального герпеса, что по данным литературы часто сопровождает респираторные инфекции. Под влиянием ОРВИ резко снижается сопротивляемость организма беременных, нарушаются функции эндокринной и иммунной систем, что способствует активации латентных заболеваний, в том числе и герпетической инфекцией [3,4,7,8]. По данным З.С. Зайдиевой (1998) у беременных с герпетической инфекцией в 60% наблюдений поражение плацент носит сочетанный характер, ВПГ-1 и ВПГ-2 с респираторными вирусами, что подтверждается выявлением клеток-маркеров и антигенов этих инфекций. Возникающие при вирусно-вирусных ассоциациях выраженные деструктивные изменения, способствуют прорыву плацентарного барьера и возникновению инфекционного заболевания у плода, причем в клинической и морфологической картине могут превалировать симптомы, характерные для ОРВИ, а не герпеса.

При анализе структуры инфекционной патологии по значимости ее роли в развитии осложненного течения беременности было выявлено, что ведущее место принадлежит обострению герпетической инфекции, что находит подтверждение в ранее опубликованных работах [4,5,12,14]. Необходимо отметить, что 80,9% пациенток группы 3 (по сравнению группа 1 - 46,8%, группа 2 - 55,8%), имели одновременное сочетание нескольких инфекционных факторов (ВПГ с ЦМВ, дисбактериозом влагалища, ОРВИ и т.д.), что, безусловно, отягощало течение беременности и ухудшало перинатальные исходы.

Для определения тяжести течения инфекционного процесса был проведен анализ частоты и длительности рецидивов заболевания. Было выявлено, что у основной массы пациенток группы 1 (более 90%), обострение инфекции наблюдалось не более 2-х раз, в то время как в группе 3 более чем в 80% случаев активация инфекции имела место более 2-х раз, а практически у каждой 5-ой (21,4%) - 3 раза. Продолжительность рецидивов была достоверно выше в группе 3, а общее их число у пациенток групп 2 и 3 (91 и 92 случая) и в 1,3 раза превысило этот показатель в группе 1 (73 рецидива), что явилось несомненным доказательством позитивной роли проведенной этим женщинам эфферентной терапии. Помимо вышеотмеченных иммунокорригирующих свойств, данные методы терапии способствовали удалению из кровеносного русла антител, иммунных комплексов антиген-антитело, что разгружает на определенное время специфические иммунные механизмы их элиминации, обеспечивая надежность функционирования систем противоинфекционной защиты [6,9,11]. Этот эффект продолжался в течение нескольких месяцев после экстракорпоральной разгрузки, в связи с чем уменьшалась частота рецидивов инфекции и снижалась интенсивность ее проявления, что нашло свое отражение и в проведенной нами работе.

Наибольшая частота обострений герпетической инфекции в группах 2 и 3 отмечалась в I (48,3 и 51,1% по группам соответственно) и III (30,8% и 34,8%) триместрах беременности, а в группе 1 - во II (60,3%) триместре.

На основании проведенного анализа установлено, что проведение предгравидарной подготовки с применением плазмафереза и медицинского озона приводит к достоверному снижению: в среднем в 1,5 раза угрозы прерывания на всем протяжении гестационного периода, гестоза, нарушений в системе гемостаза и биохимических параметров крови; на 16% плацентарной недостаточности; частоты обострения герпетической инфекции, уменьшению тяжести и длительности рецидивов почти в 3 раза; а также преждевременных родов на 18%; экстренного абдоминального родоразрешения, гнойно-воспалительных заболеваний пуэрперия в среднем в 1,5 раза.

Исход родов для плода и течение периода новорожденности проанализированы у 141 ребенка. Осложненное течение беременности, высокая частота преждевременных родов закономерно привели к наибольшему проценту рождения недоношенных детей (12,8%, 15,4% и 31,0% по группам соответственно). Гестационный возраст к моменту рождения колебался от 32 до 40 недель беременности. Масса доношенных новорожденных колебалась от 2897 до 3890 граммов и составила в среднем 3345±101 г, недоношенных - от 1190 до 2350 граммов, в среднем - 1855±79 г. У всех детей, родившихся преждевременно, процессы адаптации были замедленны, и характеризовались большей потерей массы тела (12-14% по отношению к первоначальной).

Воздействие пре- и интранатальных факторов риска и осложнения в течении беременности и родов оказывали влияние на новорожденных. При рождении их состояние оценивалось по шкале Апгар. Асфиксия различной степени тяжести достоверно чаще (р<0,05) отмечалась в группах 2 и 3. Это закономерно и связано с высокой частотой осложненного течения беременности, преждевременных родов и вышеотмеченными изменениями, выявленными при проведении функциональных методов исследования, а также осложненным течением гестационного периода у данных групп пациенток.

Нарушения, свидетельствующие о несовершенстве реакций, поддерживающих гомеостатическое равновесие организма, встречались также достоверно чаще в группах 2 и 3, что указывает на отрицательное влияние, как инфекционного, так и гипоксического фактора. Гипотрофия новорожденных отмечалась в 19,0% случаев в группе 3, в 13,5% - в группе 2 и в 8,5% - в группе 1.

Внутриутробное инфицирование плода и реализация инфекции в первые 3 суток жизни достоверно чаще отмечены у детей, рожденных матерями группы 3 (28,6% случаев). Это объясняется тем, что у женщин данной группы беременность протекала в более неблагоприятных условиях для плода, с частыми и длительными рецидивами герпетической инфекции, что создавало реальные условия для внутриутробного инфицирования и реализации инфекции у новорожденного. В группе 2 частота внутриутробной инфекции составила 15,4%. Основные ее проявления у детей этой группы отмечены в ранний неонатальный период. Необходимо отметить, что невысокая частота реализации инфекции в раннем неонатальном периоде у новорожденных группы 1 (6,4% случаев) имеет прямую корреляционную зависимость с проведением комплексной предгравидарной подготовки у данной группы беременных. Клинически значительно тяжелее пневмония протекала у детей, матери которых были отнесены в группу 3, у них же особенно были выражены дыхательные нарушения и инфекционный токсикоз.

Следует отметить, что неврологическая симптоматика, обусловленная внутриутробной гипоксией в раннем неонатальном периоде, отмечалась достоверно чаще у новорожденных групп 2 (13,5%) и 3 (19,0%), чем в группе 1 (8,5%). При ультразвуковом исследовании головного мозга наиболее частым видом внутричерепной патологии у детей являлись субэпендимальные кисты и кисты сосудистых сплетений боковых желудочков (4,3%, 7,7% и 16,7% соответственно по группам). Гепатомегалия, в ряде наблюдений в сочетании со спленомегалией, наиболее часто встречались у детей, рожденных женщинами групп 2 и 3 (7,7% и 11,9% случаев по группам соответственно). Малые формы инфекции: везикулопустуллез, омфалит, ринит, коньюнктивит, вульвовагинит у девочек и т.д., отмечались достоверно чаще у новорожденных групп 2 и 3 (17,3% и 21,4% по группам соответственно).

При сравнительном анализе зависимости проявлений инфекции у новорожденного от времени обострения инфекции у матери было выявлено, что у беременных, имевших рецидив в III триместре, проявления внутриутробной инфекции реализовывались, как правило, в первые 3 дня раннего неонатального периода и характеризовались яркой клинической симптоматикой. Обострение герпетической инфекции в I-II триместрах гестации сочеталась с высокой частотой развития симптомов дезадаптации новорожденного, более поздним проявлением инфекции (как правило, на второй неделе жизни), с длительным, вялотекущим ее течением и выраженным иммунодефицитным состоянием организма. Это совпадало с мнением ряда других исследователей [1,5,8,12] и свидетельствовало о длительном воздействии на плод неблагоприятных факторов (инфекция, гипоксия и др.), требовавших максимального напряжения компенсаторных возможностей организма, как матери, так и плода и приводящих к моменту рождения к истощению этих запасов, выражающихся у новорожденного клиническими признаками дизадаптации и иммунодефицита.

Проведение полноценного курса предгравидарной подготовки позволило оптимизировать перинатальные исходы, достоверно снизив частоту: рождения новорожденных с низкими массо-ростовыми показателями и недоношенных детей; асфиксии различной степени тяжести; внутриутробной гипотрофии, а также исключить выраженные ее формы в среднем в 2 раза; дизадаптационных состояний в раннем неонатальном периоде; тяжелых форм внутриутробной инфекции (пневмонии, генерализованных ее форм) и длительность их проявлений более чем в 1,5 раза.

Важно отметить, что необходимость проведения коррекции изменений гомеостаза организма и осложнений в течении беременности возникало достоверно реже у женщин прошедших полноценный курс предгравидарной подготовки с учетом разработанного алгоритма ведения. Из представленных данных видно, что достигнутый эффект был по ряду показателей достоверно выше у женщин группы 1, прошедших предгравидарную подготовку с применением плазмафереза и медицинского озона.

Разработанный алгоритм комплексного обследования и тактика догестационной подготовки женщин с генитальным герпесом с включением в традиционную терапию эфферентных методов и медицинского озона приводят к снижению частоты осложненного течения беременности, а также улучшают акушерские и перинатальные исходы. Коррекция выявленных изменений на этапе подготовки и планирования беременности позволяет снизить необходимость лечебных манипуляций и медикаментозной нагрузки.

Таким образом, проведенное исследование позволило, научно обосновать и дать практические рекомендации по применению плазмафереза и медицинского озона в комплексе догестационной подготовки женщин с генитальным герпесом, что дает возможность уже на данном этапе начинать профилактику акушерских и перинатальных осложнений.

Литература

1. Алиева С.А. Предгравидарная подготовка и ее влияние на течение и исход беременности при герпетической инфекции.: Автореф дис ... канд. мед. наук. М., 2006.- 24 с.

2. Кулаков В.И., Серов В.Н., Абубакирова А.М. и др. Клиническая трансфузиология в акушерстве, гинекологии и неонатологии. М., «Триада-Х», 2001.- 336 с.

3. Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. Руководство для врачей М.; 2004.- 494с.

4. Марченко Л.А. Генитальная герпетическая инфекция у женщин (клиника, диагностика, лечение): Автореф дис. ... докт. мед. наук. М., 1997.- 45 с.

5. Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л., Марченко Л.А. Генитальный герпес (этиология, патогенез, клиника, планирование беременности). // Акушерство и гинекология.-2001.- № 3. С. 61-63.

6. Тютюнник В.Л. Эффективность подготовки и планирования беременности у женщин с инфекцией. // Акушерство и гинекология.-2004.- № 4.- С. 33-37.

7. Федорова Т.А., Фотеева Т.С, Бакуридзе Э.М. Применение медицинского озона в клинике акушерства и гинекологии. // Новые технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии (эфферентные и квантовые методы терапии). М., 2002.- С. 184-191.

8. Angel A., Jeffries P., Valente P. et al. Herpes virus infection in peritoneal fluid: A case report and review of literature. // Diagn. Cytopathol.-2005.- Vol.32, № 1.- P. 44-46.

9. Barton S.E. Reducing the transmission of genital herpes. // BMJ.-2005.- Vol.22, № 3.- P.157-158.

10. Del Valle-Padilla M.A., Ducoing-Diaz R., Campos-Gonzalez R. // Ozone in medicine. // Gynec. Obstet. Mex.-1997.- Vol.65, № 1.- P. 33-38.

11. De Toni T., Fontana I. Sexually transmitted infections. // Minerva Pediatr.-2002.- Vol.54, № 6.- P. 539-45.

12. Ghosh S., Paton Z. Complication of therapeutic plasma exchange. // Clin. Lab. Haematol.-1996.- Vol.55, № 7.- P. 219-24.

13. Jonsson M.K., Wahren B. Sexually transmitted herpes simplex viruses. // Scand. J. Infect. Dis.-2004.- Vol.36, № 2.- P. 93-101.

14. Jungmann E. Genital herpes. // Clin. Evid.-2004.- Vol.12, № 1.- P. 2212-2227.

15. Kimberlin D.W., Rouse D.J. Clinical practice. Genital herpes. // N. Engl. J. Med.-2004.- Vol.350, № 19.- P. 1970-1977.

16. Von Baeyer H. Plasmapheresis in immune hematology: review of clinical outcome data with respect to evidence-based medicine and clinical experience. // Ther. Apher. Dial.-2003.- Vol.7, № 1.- P. 127-140.

17. Von Baeyer H. Plasmapheresis in immune hematology: review of clinical outcome data with respect to evidence-based medicine and clinical experience. // Ther. Apher. Dial.-2003.- Vol.7, № 1.- Р.127-140.