Влияние системной терапии ациклическими нуклеозидами на иммунологические показатели и качество жизни пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом

Лукьянов А.М., Полевечко Г.Н.

Цель: динамическая оценка иммунного статуса и влияния инфекции на качество жизни пациентов с генитальным герпесом средней степени тяжести, получавших системную терапию ациклическими нуклеозидами.

Материал и методы: группа пациентов с верифицированным прямыми (ПЦР-диагностика, пРИФ) и непрямыми (качественные и количественные серологические тесты) методами диагнозом генитального герпеса, системно принимающих валацикловир, сравнимая по возрастным и половым характеристикам группа контроля. Изучение показателей, характеризующих работу иммунитета, проведено при помощи моноклонального иммунофенотипирования, микробиологических методик, реакции иммуноферментного анализа. Влияние герпетической инфекции на качество жизни оценивали по результатам анкетирования пациентов с помощью адаптированных опросников DIQL (Дерматологический индекс качества жизни) и RGHQoL (Опросник качества жизни пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом).

Результаты: у больных генитальным герпесом средней степени тяжести выявлены разнонаправленные изменения иммунитета с преобладанием либо клеточного, либо гуморального типов ответа; вне зависимости от типов наблюдаемых иммунодефицитов на фоне терапии валацикловиром происходит нормализация работы иммунной системы с восстановлением показателей как клеточного, так и гуморального звеньев. Рассчитанные индексы DIQL и RGHQoL свидетельствуют о многовекторном влиянии герпетической инфекции средней степени тяжести на показатели качества жизни пациентов и их достоверном восстановлении на фоне системного приема валацикловира.

Выводы: дополнительное введение иммунотропных препаратов в комплексную терапию герпетической инфекции средней степени тяжести не оправдано, поскольку торможение процессов репликации инфекционного агента ведет не только к клинической ремиссии, но и вызывает эффект «переключения» в состоянии противовирусного иммунного ответа. Восстановление в процессе системного приема валацикловира показателей, характеризующих качество жизни пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом, свидетельствует о высокой эффективности проводимой терапии.

Ключевые слова: генитальный герпес, иммунитет, ациклические нуклеозиды, валацикловир, Валтрекс, качество жизни.

С начала 1970-х гг. число пациентов с клиническими проявлениями генитального герпеса (ГГ) резко возросло как в Европе, так и в странах Нового Света [1]. Так, по данным CDC (Центра по контролю за заболеваниями, США), ежегодно в США регистрируется более 1 млн. новых случаев ГГ. По данным исследований, большинство из этих пациентов (точнее, 9 из 10) впоследствии имеют рецидивы заболевания в течение одного года с момента развития первичного эпизода. При этом до сих пор среди медицинской общественности не существует единого понимания важности проблемы ГГ для здоровья пациента в целом, влияние ее на психологическую составляющую, качество жизни пациента, а не только на его сексуальное благополучие. Врачи большинства стран мира имеют недостаточные знания о ГГ. Данное обстоятельство подтверждается и результатами опроса по проблемам инфекций, передаваемых половым путем, среди населения США, выполненного International Herpes Management Forum (1997 г.), согласно которому лишь 17% специалистов имеют корректное представление о ГГ. Несомненно, что на уровень социального понимания ГГ как глобальной проблемы оказывает влияние устойчивое мнение 20% практикующих докторов, которые относят ГГ к банальным заболеваниям [2]. Ими практически полностью игнорируется значение негативного влияния клиники ГГ на психостатус инфицированных пациентов. Между тем показано, что, наряду с другими инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), ГГ следует рассматривать как высоко стрессогенный фактор. Пациенты с рецидивирующим ГГ имеют достоверно более низкие показатели оценки общесоматического и психического здоровья по сравнению с контрольной группой. Рецидивирующий ГГ сопровождается значительными негативными изменениями психики, превосходящими таковые у больных бронхиальной астмой, хроническими заболеваниями легких, ревматоидным артритом [3,4].

К особенностям герпетической инфекции следует отнести:

• чрезвычайно высокий уровень инфицирования населения;
• пожизненную персистенцию возбудителя в организме человека;
• системность процесса, а также полиморфизм клинических проявлений;
• трудности лабораторной диагностики атипичных и стертых форм заболевания;
• торпидность к существующим методикам терапии (ни один из известных противогерпетических препаратов, подавляя репликацию вируса, не приводит к полной элиминации вируса из организма).

Возбудитель герпетической инфекции - вирус простого герпеса (ВПГ) принадлежит к наиболее «древним» из группы герпес-вирусов. ВПГ отвечает всем классическим требованиям латентно-персистирующей инфекции [5]:

• способность вируса к переходу в состояние «внутриклеточной интеграции», когда воздействие на него гуморальных и клеточных иммунных механизмов исключено;
• при персистенции вирус не иммуногенен;
• персистирующий вирус вызывает образование антител;
• вирус персистирует, но не вызывает гибель клетки-хозяина;
• вирус размножается в тех клетках, в которых не обеспечивается его полная экспрессия.

Сравнительное изучение белков и ДНК ВПГ, а также путей передачи вируса в естественных условиях, позволили условно выделить два типа ВПГ: ВПГ-1 и ВПГ-2. Для типоспецифической серологической лабораторной диагностики ВПГ-1 и ВПГ-2 используют различия по одному из 11 поверхностных гликопротеидов (gрG). Проведенные исследования показали рост выявления ВПГ-2 среди различных групп населения в большинстве европейских стран с 4 до 55%. В настоящее время ВПГ-2 относят к более частой причине развития клиники ГГ, однако и ВПГ-1 (более известный как оролабиальный) также способен поражать область гениталий человека в достаточно большом проценте случаев [6].

Согласно существующей международной классификации клинически выделяют два варианта течения герпетической инфекции: первичная и рецидивирующая инфекция.

Подавляющую часть «герпетического» приема практикующего врача составляют пациенты с рецидивирующей инфекцией. И, если подходы к ведению рецидивирующего герпеса в Европе и США ни у кого на сегодня не вызывают вопросов, то взгляды на лечение пациентов с герпетической инфекцией в Республике Беларусь, как и в большинстве стран бывшего СССР, разнятся. В этих странах до сих пор существуют два мнения по тактике терапии рецидивирующего ГГ.

Первый, исторический, подход основан на широком использовании методик иммунологической коррекции, общеукрепляющей терапии витаминными и биологически активными препаратами, специфической вакцинации. Основной аргумент приверженцев этого подхода - отсутствие профилактического эффекта у химиопрепаратов. Весьма спорное утверждение, на наш взгляд, поскольку до настоящего момента не ясно, что первично при рецидивирующей герпетической инфекции: то ли снижение иммунной реактивности организма приводит к активации вируса и возникновению клиники рецидива, то ли репликация вируса вызывает угнетение основных показателей иммунитета. Всевозможные исследования по эффективности применения тех или иных препаратов иммуногенного профиля проведены без учета современных требований, предъявляемых к клиническим исследованиям высокой степени доказательности: рандомизация, двойное слепое исследование, наличие контроля (активного и/или плацебо), достаточная по численности для полноценного статистического анализа популяция пациентов.

Надежды, возлагаемые на специфическую вакцинопрофилактику, до настоящего момента не реализованы. Выяснилось, что гуморальный иммунитет играет очень незначительную роль в предотвращении развития рецидивов герпеса, отсутствует закономерность между возрастанием титров антител к ВПГ и эффективностью терапии противогерпетической вакциной. Более того, у части больных при обострении инфекции наблюдается повышение уровня антител к ВПГ. Стимулировать такой ответ нежелательно, поскольку это может привести к нарастанию тяжести вирусного процесса, а также вызвать развитие аллергических и аутоиммунных заболеваний [7-12].

Второй, современный, подход в лечении рецидивирующего герпеса - использование препаратов с доказанным противовирусным эффектом, что обеспечивает этиотропную направленность лечения, как в период обострения, так и в межрецидивный период. Препаратами выбора во всем мире являются ациклические нуклеозиды (АН), ацикловир и его производные - валацикловир, фамцикловир [13-16]. Уникальность противогерпетического действия АН обусловлена несколькими моментами. Во-первых, АН активируются специфическим ферментом герпес-вирусов, что обуславливает их высочайшую избирательность по отношению к ВПГ без вмешательства в биохимию свободных от вируса клеток. Во-вторых, тимидинкиназа (гуанилаткиназа) герпес-вирусов связывается с химиопрепаратами в тысячу раз быстрее, чем клеточная, что приводит к накоплению действующего вещества исключительно в инфицированных клетках и объясняет отсутствие мутогенных, тератогенных, цитотоксических свойств даже при длительном приеме. В-третьих, ДНК-полимераза герпес-вирусов всегда ошибочно включает фосфорилированные АН в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата, в результате чего нарушается репликация возбудителя.

Разработаны две основные методики лечения рецидивов герпеса химиопрепаратами: эпизодическая и длительная супрессивная терапия. Показаны их эффективность и безопасность [17-19]. При этом работ, связанных с мониторированием состояния иммунитета у пациентов, длительно принимающих химиопрепараты, не так много [20]. Между тем изучение иммунного статуса при длительной супрессивной терапии могло бы пролить свет на ряд злободневных вопросов: влияет ли противовирусное супрессивное лечение на показатели иммунитета, насколько оправдано у таких пациентов дополнительное введение иммунотропных препаратов в так называемую комплексную терапию. Особый интерес представляет изучение качества жизни пациентов с герпетической инфекцией, а также динамика показателей, составляющих основу этого понятия в зависимости от проводимой терапии.

Цель исследования состояла в оценке влияния системной химиотерапии валацикловиром (Валтрексом) на иммунный статус и качество жизни пациентов с рецидивирующей герпетической инфекцией средней степени тяжести.

Материалы и методы

Диагностическое обследование, лечение и последующее наблюдение были проведены пациентам с рецидивирующим ГГ (n=37). Для верификации диагноза использовали методики прямой детекции возбудителя при помощи исследования содержимого пузырьковых элементов, отделяемого дна эрозивных и язвенных элементов: пРИФ («НИАРмедик», Россия) и ПЦР (ЗАО НПФ «ДНК-Технология», Россия). Серологическая ИФА-диагностика («DIA-HSV1/2-IgG, IgM», Украина) в качественной и количественной модификациях позволяла оценить активность инфекционного процесса.

Об эпизоде острой герпетической инфекции судили по достоверному 4-кратному увеличению показателей HSV1/2-IgM (4,70±0,14; 1,12±0,01; р<0,001) на фоне 8-кратного превышения средних значений HSV1/2-IgG (8,53±0,23; 3,30±0,07; р<0,001) по сравнению с группой контроля.

Для оценки состояния иммунитета проводили комплексное иммунологическое обследование в динамике: на 5-7-е сутки ремиссии и на 60-е сутки супрессивной терапии валацикловиром. Об эффективности работы клеточного звена иммунной системы судили по результатам определения в крови абсолютного количества лейкоцитов, лимфоцитов, данных моноклонального иммунофенотипирования лимфоцитов с подсчетом абсолютного количества клеток, несущих маркеры CD3, CD22, CD4, CD8 и CD16 [21-24]. Состояние гуморального иммунитета оценивали по уровню биосинтеза иммуноглобулинов классов A, G, М в реакции преципитации методом радиальной иммунодиффузии [25]. Фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови изучалась по отношению к суточной тест-культуре Staphylococcus aureus с густотой взвеси 1 млрд. микробных тел в 1,0 мл, а также постановкой лизосомально-катионного теста [22]. Исследование системы комплемента в сыворотке крови заключалось в определении термолабильной системы белков сыворотки - комплемента классического пути [26]. Иммунные комплексы в крови определяли при помощи спектрофотометра с длиной волны 450 нм, учитывая оптическую плотность разведенной сыворотки, что соответствовало концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови. Из цитокиновых показателей в сыворотке крови на многоканальном автоматическом спектрофотометре «LabSystems-Multiscan-EX» методом иммунно-ферментного анализа (ИФА) определяли ИЛ-4, ИЛ-6, ИНФ-α («Вектор-БЕСТ», Россия).

Показатели качества жизни пациентов оценивали в динамике: перед назначением валацикловира (Валтрекса) и через 3 месяца после начала системной химиотерапии при помощи опросников DIQL (Дерматологический индекс качества жизни) и RGHQoL (Опросник качества жизни пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом) [27-30]. DIQL рассчитан для применения у пациентов 16 лет и старше. Опросник достаточно прост и может быть заполнен пациентом самостоятельно, без дополнительных разъяснений. Подсчет DIQL производился простым суммированием. Результаты ответов на вопросы оценивались в баллах от 0 до 3. Минимальное общее количество баллов - 0, максимальное - 30. Чем больше баллов, тем сильнее влияние, оказываемое заболеванием на качество жизни больного. Детальный анализ DIQL проводили по 6 разделам. Опросник валидизирован к языковым и культурологическим особенностям русскоговорящей части Восточной Европы. Практика использования RGHQoL для оценки качества жизни пациентов с ГГ на территории Республики Беларусь до настоящего исследования нам не известна. В своей работе мы пользовались адаптированным вариантом RGHQoL, предложенным Doward C.L. et al. (1998) в модификации Patel R. et al. (1999) [28, 29]. Методика подсчета и оценки RGHQoL сходна с таковой при DIQL.

Валтрекс назначали в соответствии с рекомендуемой компанией-производителем схемой супрессивной противовирусной терапии по 500 мг 1 раз в сутки. Продолжительность приема валацикловира зависела от компенсации клинических и лабораторных показателей и в среднем составляла 2-6 месяцев. Срок наблюдения за пациентами, включенными в исследование, составил 12 месяцев. Средний возраст (min/max) обследованных - 34,4±1,46 (19/53) года. Половое соотношение мужчины/женщины - 20/17. На момент начала проведения этиотропной терапии Валтрексом стаж клинических проявлений генитального герпеса составлял от 18 до 24 месяцев. Степень тяжести течения рецидивов оценивали по общепринятой классификации, исходя из которой у всех наблюдавшихся пациентов герпетическая инфекция протекала в среднетяжелой форме [31,32].

Во всех случаях наблюдали генитальную локализацию первичных элементов. В исследуемую группу вошли исключительно лица, имевшие в анамнезе неоднократные случаи неэффективности терапии иммуномодуляторами, вакцинопрофилактики, общеукрепляющего лечения витаминными и биологически активными препаратами.

Группа контроля (n=21) была составлена из практически здоровых лиц, сравнимых по половому и возрастному критериям с исследуемой группой.

Результаты и обсуждение

Достоверные отличия получены при сравнении большинства показателей, характеризующих работу клеточного и гуморального звеньев иммунитета. На фоне низких значений абсолютного числа лейкоцитов (4,16±0,06, 109/л; 6,31±0,12, 109/л; р<0,05) были достоверно снижены как относительные (29,13±0,38, %; 37,2±0,67, %; р<0,05), так и абсолютные (1,21±0,02, 109/л; 2,35±0,05, 109/л; р<0,05) значения общего пула лимфоцитарных клеток по сравнению с контролем.

В системе Т-клеточного иммунитета наблюдали не только снижение относительных (49,83±0,54, %; 62,85±0,92, %; р<0,05) и абсолютных (0,6±0,01, 109/л; 1,48±0,04, 109/л; р<0,05) показателей СD3, но и дисбаланс отдельных звеньев этой группы клеток. Достоверное снижение процентного содержания (18,83±0,62, %; 43,23±1,32, %; р<0,05) CD4 на фоне роста относительных (30,35±1,28, %; 22,14±0,73, %; р<0,05) значений CD8 приводило к функциональным нарушениям, проявлявшимися в 3-кратном снижении иммунорегуляторного индекса (0,64±0,02; 1,95±0,08; р<0,05). При этом на фоне повышения супрессорной функциональной активности абсолютные показатели CD8 достоверно снижались (0,18±0,01, 109/л; 0,32±0,01, 109/л; р<0,05). Истощение индуцибельного ответа у пациентов с ГГ подтверждалось снижением как относительных (18,45±0,44; 28,09±0,57; р<0,05), так и абсолютных (0,22±0,01; 0,65±0,01; р<0,05) значений CD16. Угнетение количественных параметров, а также функциональной активности клеток лимфоцитарного ряда неизменно должно приводить к снижению процессов их бластной трансформации и уменьшению синтеза этими клетками интерферонов (ИНФ), что и наблюдали на примере содержания ИНФ-α в периферической крови (22,08±1,67; 101,75±5,09; р<0,05) [33, 34].

Несмотря на отсутствие отличий в процентном содержании клеток-антителопродуцентов у исследуемой группы по сравнению с контролем, цифры абсолютных показателей CD22 были снижены практически в 2 раза (0,12±0,01; 0,22±0,01; р<0,05), что свидетельствовало об истощении центрального звена гуморального иммунитета. Высокая функциональная активность В-клеток подтверждалась возрастающими значениями иммуноглобулинов G (22,05±0,74; 12,24±0,47; р<0,05) и М (2,0±0,1; 1,45±0,09; р<0,05) в периферической крови.

Достоверное превышение показателей ИЛ-4 (24,04±1,62; 14,07±0,36; р<0,05) у пациентов с ГГ вполне укладывается в вышеописанную картину иммунологических сдвигов. Данный интерлейкин относят к цитокинам 1-го класса. К продуцентам ИЛ-4 принадлежат Т-хелперы 2-го класса (Th2), частично цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) и тучные клетки. Основную функцию ИЛ-4 принято связывать с потенцированием пролиферации В-клеток, активированных антителами к IgM. Одним из первых он действует на В-лимфоциты как самый мощный ростковый фактор и может даже самостоятельно приводить к активации и размножению покоящихся клеток.

Для любого инфекционно-вирусного иммунного процесса характерно обязательное участие В- и Т-лимфоцитов, макрофагов, а также системы интерферона [20, 33-36]. Образование антител к оболочечным структурам вируса и мембранам пораженных им клеток является лишь первым этапом в создании организмом защиты от ВПГ.

Гуморальные механизмы иммунитета не могут полностью предупредить активацию латентного ВПГ и возникновение рецидивов заболевания, развивающихся на фоне значительного содержания специфических к возбудителю антител [20]. В этой связи диагностическое и прогностическое значение гуморального иммунитета при герпетической инфекции не вызывает сомнения. При этом его контролирующий эффект, выражающийся в способности предупреждать обострения заболевания, сведен к минимуму. Lopes C. и O’Relly R. (1977), наблюдая за больными со злокачественными опухолями, получавшими иммуносупрессивную терапию (цитостатики, глюкокортикостероиды), подавлявшую в основном Т-клеточный иммунитет, отмечали нарастание тяжести течения простого герпеса с частым переходом в генерализованные формы.

Rasmussen L. (1974) указал на связь частых рецидивов герпетической инфекции с низкой интерфероносинтезирующей способностью лейкоцитов. Позднее было установлено, что содержание ИНФ-α в сыворотке крови, а также способность к продукции лейкоцитами ИНФ-α in vitro у больных ВПГ снижены по сравнению с показателями здоровых доноров в 4-5 раз. Снижение цитотоксичности NK (нормальных киллеров) определяется в основном в период рецидива и близка к норме во время ремиссии [37].

Повышение выработки лейкоцитами ИНФ-α происходит главным образом в ответ на заражение или обострение хронической инфекции. В связи с этим ему отводится ведущая роль в естественном иммунитете при купировании клинических проявлений вирусных заболеваний [33,34,38]. ИНФ-γ (лимфоцитарный) имеет решающее значение в предотвращении рецидивов инфекций, вызванных хронически персистирующими возбудителями [33,34,39]. Наряду с высокой цитотоксической активностью NK-клетки сами способны продуцировать лимфокины (ИНФ-γ) и цитокины (ФНО - фактор некроза опухоли). Их также относят к клеткам, осуществляющим контроль иммунной клеточной дифференцировки [20,40,41].

Незначительный, но все же достоверной рост значений ИЛ-6 (4,94±0,37; 3,59±0,1; р<0,05) у обследованных сразу объяснить было трудно. Дело в том, что для этого цитокина характерны обратные взаимоотношения с ИЛ-4. Он активен в отношении моноцитов/макрофагов, эозинофилов, NK-клеток, гемопоэтических, хрящевых и костных клеток. Под его влиянием усиливаются процессы пролиферации Т-клеток, активируются В-лимфоциты с последующей пролиферацией и дифференцировкой. Ситуация стала понятной при детальном рассмотрении характерных особенностей иммунологического ответа внутри группы.

При формировании групп пациентов по преимущественной выработке ИЛ-4 или ИЛ-6 четко прослеживалась тенденция к иммунодефицитным состояниям с преобладанием клеточного (ИПКО) или гуморального ответа (ИПГО); на первый приходилось 56,7% всех иммунограмм, на второй - 43,2% соответственно.

Отличий в содержании в периферической крови лейкоцитов, а также абсолютных и процентных значений лимфоцитов, CD3, CD16 между группами не прослежено; все сдвиги этих показателей по сравнению с контролем были идентичны описанным выше. ИПКО характеризовался достоверным увеличением синтеза ИЛ-6 (6,87±0,12; 2,41±0,1; 3,59±0,1; р<0,05) по сравнению с контролем, а также с группой пациентов с ИПГО; для показателей ИЛ-4 были характерны обратные взаимоотношения (16,05±0,65; 34,52±1,02; 14,07±0,36; р<0,05).

О функциональной недостаточности внутри Т-клеточного звена в обеих группах свидетельствовало снижение показателей иммунорегуляторного индекса. При этом достоверно более низким его значение было у пациентов с ИПГО (0,48±0,01; 0,76±0,02; р<0,05), за счет более высоких относительных показателей CD8 (36,75±1,15; 25,47±1,3; р<0,05). Достоверно более высокую активность центрального, причем как за счет относительных (12,75±0,54; 8,23±0,42; р<0,05) и абсолютных (0,15±0,01; 0,1±0,01; р<0,05) значений CD22, так и периферического звеньев гуморального иммунитета по IgG (26,67±0,45; 18,53±0,47; р<0,05) и IgM (2,6±0,11; 1,52±0,04; р<0,05), наблюдали во второй группе.

К концу 3-го месяца проведения системной противовирусной химиотерапии Валтрексом большинство иммунологических показателей не отличалось от таковых в группе сравнения.

При полном отсутствии иммуномодулирующих препаратов в долгосрочной супрессивной терапии Валтрексом иммунный статус пациентов соответствовал норме.

Очевидно, что на вирус в латентном состоянии способны воздействовать только вещества, проникающие через мембрану клетки-хозяина. В отличие от аналогов нуклеозидов (АН) иммунотропные препараты лишены этого важного, если не решающего, свойства. Поэтому стимулировать иммунитет больных герпетической инфекцией доступными на современном этапе препаратами иммунотропной направленности, при условии, что ни клеточные, ни гуморальные факторы защиты никак не влияют на интегрированный в клетку вирус, на наш взгляд, лишено смысла. Более того, на фоне отсутствия постоянных герпетических рецидивов можно говорить о восстановлении полноценного характера функционирования иммунокомпетентных клеток у пациентов с ИПКО, с одной стороны, а также постепенном переключении парадоксального для герпетической инфекции ИПГО на ИПКО, с последующей нормализацией иммунорегуляторных связей, с другой.

Динамика качества жизни пациентов с рецидивирующим ГГ, по данным опросника DIQL. Как видно из приведенных в таблице данных, самая большая проблема для пациентов с рецидивирующим ГГ - межличностные отношения (4,81±0,2; 6/0). Причем страдают не только интимные отношения (2,78±0,07; 3/0), что вполне естественно из-за локализации эффлоресценций, но и отношения с друзьями, близкими, родственниками (2,02±0,16; 3/0). Последний момент еще раз подтверждает тезис о неблагоприятном воздействии рецидивов ГГ на общий уровень психологического комфорта пациента.

Рецидивирующий ГГ оказывает существенное влияние на сферу трудовых отношений и учебы (2,54±0,08; 3/0), а также на показатели отдыха и досуга (4,67±0,16; 6/0). Пациентов особенно волновали проблемы, связанные с невозможностью полноценного восстановления после работы. Практически все указывали на связь рецидивов ГГ с проблемами в контактах с окружающими, активным отдыхом в компании вместе с друзьями, заостряли внимание на болезненном характере занятий физкультурой и спортом в эти периоды.

Субъективные ощущения (зуд, боль, жжение, болезненность), характерные для клиники ГГ, неизбежно приводили пациентов к чувству неуверенности в себе (4,4±0,14; 6/0). В меньшей степени наблюдали неблагоприятное воздействие заболевания на адаптацию пациентов к ежедневной деятельности (2,89±0,19; 6/0), связанной с совершением покупок, работой по дому и хозяйству, выбором одежды.

Качество и характер предшествующей терапии объективно не удовлетворяли пациентов по основным параметрам (2,29±0,11; 3/0). Большинство из них указывали на то, что проведенная ранее терапия потребовала много времени, проведена в ущерб работе и семейным отношениям, была неоправданно затратной.

Общий балл DIQL составил 21,62±0,4 из 30 максимально возможных, что указывает на прямую связь среднетяжелого течения рецидивирующего ГГ и низкого качества жизни пациентов, которое только на 30% соответствует нормальным параметрам.

По данным результатов оценки адаптированного к ГГ индекса RGHQoL качество жизни обследованных пациентов еще ниже и соответствует нормальным показателям лишь на 17% (10,81±0,18; 12/0). Наибольшее волнение у пациентов вызывало опасение заразить герпесом близких, родственников, партнеров (2,91±0,04; 3/0). Безусловно, что перманентное депрессивное состояние при рецидивах герпетической инфекции прежде всего связано с неуверенностью пациента в себе (2,4±0,11; 3/0). Основой данного психологического дефекта являются многочисленные проблемы сексуальной жизни пациентов с ГГ (2,75±0,07; 3/0).

В результате 3-месячного применения валацикловира (Валтрекса) по схеме супрессивной терапии (табл. 1) 500 мг 1 раз в сутки суммарные показатели индексов DIQL и RGHQoL соответствовали нормальным параметрам качества жизни на 97,5 и 94,4% соответственно. На приведенных рисунках виден характер восстановления всех составляющих индексов DIQL и RGHQoL. Особого внимания, на наш взгляд, заслуживает оценка пациентами проведенной терапии. По их мнению, по сравнению с предшествующим лечением системная терапия Валтрексом отличалась удобством, не требовала от них временных затрат, была проведена без ущерба работе и семье, материальные расходы были оправданными и соответствовали полученным результатам (см. данные в табл. 4 и 5). Таким образом, можно говорить о выполнении всех основных принципов комплаентности, предъявляемых к высоким стандартам современного лечения герпетической инфекции.

Выводы

1. У пациентов с рецидивирующим ГГ средней степени тяжести наблюдаются разнонаправленные изменения в системе иммунитета с преобладанием в 56,7% случаев клеточного (стимуляция синтеза ИЛ-6) и в 43,2% гуморального ответа (стимуляция синтеза ИЛ-4).

2. На фоне супрессивной терапии валацикловиром (Валтрексом), вне зависимости от типов наблюдаемых иммунодефицитов, происходит нормализация работы иммунной системы, о чем свидетельствует восстановление показателей клеточного и гуморального звеньев.

3. Системная этиотропная терапия ациклическими нуклеозидами (например, Валтрексом) не требует проведения вспомогательной иммуномодуляции.

4. По результатам комплексной оценки индексов DIQL и RGHQoL качество жизни пациентов с рецидивирующим ГГ средней степени тяжести соответствует нормальным показателям лишь на 30 и 17% соответственно.

5. Супрессивная терапия валацикловиром (Валтрексом) позволяет повысить качество жизни пациентов с рецидивирующим ГГ средней степени тяжести по версиям индексов DIQL и RGHQoL до 97,5 и 94,4% соответственно.

Список литературы:

1. Новиков, Д.К. Методы определения Т- и В-лимфоцитов диагностикумами на основе моноклональных антител (инструкция на метод) / Д.К. Новиков, П.Д. Новиков, В.В. Янченко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2000. - № 2:31-33.

2. Новиков, Д.К. Оценка иммунного статуса / Д.К. Новиков, В.И. Новикова. - М., Витебск, 1996. - 286.

3. Новиков, П.Д. Сравнительная характеристика современных методов иммунофенотипирования лимфоцитов / П.Д. Новиков, Д.К. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2000. - № 1. - С. 62-66.

4. Иммунологические критерии оценки активности и коррекции системы иммунитета при гнойно-воспалительных заболеваниях / Е.С. Афанасьева [и др.] // Науч.-практ. конф., посвящ. 5-летию Витеб. обл. диагност. центра: тез. науч.-практ. работ. - Витебск, 2000:28-30.

5. Mancini, G. Immunochemical quantitation of antigens by single radial diffusion / G. Mancini, A. Carbonara, J.F. Heremans // Immunochemistry. - 1965. - Vol. 2. - P. 235-254.

6. Whitley RJ, Meheus A. Recommendation from the IHMF Management Strategies Workshop and 6th Annual Meeting [еlectronic resource]. http://www.ihmf.com/lipary/down_m8.asp

7. Corey L, Wald A. Genital Herpes. In: Holmes KK, Sparling PF, Mardh P, et al., eds. Sexually transmitted diseases. 3rd edn. New York: McGrow-Hill, 1990: 285-312.

8. Ершов, Ф.И. Интерфероновый статус в норме / Ф.И. Ершов, Е.П. Готовцева // Вопр. вирусол. - 1989. - Т. 34 (1). - С. 52-54.

9. Интерфероновый статус в норме и патологии / Ф.И. Ершов [и др.] // Актуальные вопросы общей и медицинской вирусологии: Сб. научн. трудов Института вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН. - М. - 1986. - С. 43-44.

10. Lowhagen GB, Tunback P, Andersson Bergstrom T, Johannisson G. First episodes of genital herpes in a Swedish STD population: a study of epidemiology and transmission by the use of herpes simplex virus (HSV) typing and specific serology. Sex Transm Inf. 2000; 76: 179-182.

11. Lafferty WE, Downey L, Celum C, Wald A. Herpes simplex virus type 1 as a cause of genital herpes: impact on surveillance and prevention. J Infect Dis. 2000; 181: 1454-1457.

12. International Herpes Management Forum. The medical importance of genital herpes simplex virus infection. In: Corey L, Simmons A, editors. Recommendations of the International Herpes Management Forum Management Strategies Workshop. Monograph, 1997. Available online at: http://www.ihmf.com

13. Carney O, Ross E, Bunker C et al. A prospective study of the psychological impact on patients with first episode of genital herpes. Genitourin Med. 1994; 70: 40-45.

14. Patel R, Boselli F, Cairo I et al. Patient’s perspectives on the burden of reccurent genital herpes. Int J STD AIDS. 2001; 12: 640-645.

15. Халдин А.А. Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса: Автореф. дис. докт. мед. наук. - М., 2000. - 47.

16. Burke RL, Goldbeck C et al. The influence of adjuvant on the therapeutic efficacy of a recombinant genital herpes vaccine // J Infect Dis. - 1994; 170(5): 1110-1119.

17. Pereira FA. Herpes simplex: evolving concepts // J Am Acad Dermatol. - 1996; 35: 503-520.

18. Stanberry LR, Cunningham A et al. New developments in the epidemiology, natural history, and management of genital herpes. Antiviral Res // J IHMF. - 1999; 6: 18-20.

19. Simmons A, Tscharke D, Speck P. The role of immune mechanisms in control of herpes simplex virus infection of the peripheral nervous system // Curr Top Microbiol Immunol. - 1992; 179: 31-56.

20. Stanberry LR, Spotswood LS et al. Glycoprotein-D-adjuvant vaccine to prevent genital herpes // N J Med. - 2002; 347(21): 1652-1661.

21. Mindel A. Genital herpes - how much of a public-health problem? // Lancet. - 1998; 351 (3): 16-18.

22. Corey L, Wald A, et al. Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes // N Engl J Med. - 2004; 350: 11-20.

23. Kimberlin DW, Rouse DJ. Genital Herpes // N Engl J Med. - 2004; 350: 1970-7.

24. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002. MMWR Recomm Rep. - 2002; 51 (RR-6): 1-78.

25. Patel R, Bodsworth NJ, Wooley P, et al. Valacyclovir for the suppression of recurrent genital HSV infection: a placebo controlled study of once daily therapy. Genitorium Med. 1997; 73: 105-9.

26. Reitano M, Tyring S, Lang W, et al. Valacyclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection: a large-scale dose range-finding study. J Infect Dis. 1998; 178: 603-10.

27. Mertz GL, Loveless MO, Levin MJ, et al. Oral famcyclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection in women: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Intern Med. 1997; 157: 343-9.

28. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес (Дерматологические аспекты). - М.: МЕДпресс-информ. - 2002. - 160.

29. Петров Р.В. Иммунология и иммуногенез. - М.: Медицина, 1976. - 366.

30. Koelle DM, Abbo H, Peck A, Ziegweld K, Corey L. Direct recovery of herpes simplex virus (HSV) - specific T-lymphocyte clones from recurrent genital HSV-2 lesions. J Infect Dis. 1994; 169: 956-61.

31. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребенюк В.Н. Герпес: этиология, диагностика, лечение. - М.: Медицина. - 1986. - 268.

32. Chard T, Craig PH, Menabawey M, Lee C. Alfa-interferon in human pregnancy // p J Obstet Gynaecol. - 1986; 93(11): 1145-1149.

33. Коробко И.В., Кузнецов В.П., Малиновская В.В. О некоторых закономерностях биосинтеза и действия человеческого гамма-интерферона // Вопр. вирусол. - 1985; 30(3): 350-354.

34. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. - Н. Новгород. - 1997. - 220 с.

35. Chaing MH, Main EK. Nuclear regulation of HLA class I genes in human trophoblast // Am J Reprod Immunol. - 1994; 32(3): 167-72.

36. Адаскевич, В.П. Диагностические индексы в дерматологии / В.П. Адаскевич // Москва: Медицинская книга. - 2004. - 165.

37. The international development of the RGHQoL: a quality of life measure for recurrent genital herpes / L.C. Doward [et al.] // Quality of Life Research. - 1998. - Vol. 7. - P. 143-153.

38. Impact of suppressive antiviral therapy on the health related quality of life of patients with recurrent genital herpes infection / R. Patel [et al.] // Sex. Transm. Infect. - 1999. - 75:398-402.

39. The development of the herpes symptom checklist and the herpes outpeak impact Questionnaire / L.C. Doward [et al.] // Value in Health. - 2009. - Vol. 12(1): 139-145.

40. Stroop WG, Baringer JR. Persistent, slow and latent viral infections. Prog Med Virol. 1982;28:1-43.

41. Gaither T.A., Frank M.M. J. Immunol., 123, 1195 (1979).