Оценка влияния препарата Кальцемин на клинические симптомы и уровень маркеров костной резорбции при симфизиопатиях у женщин в III триместре беременности

Мозговая Е.В., Кучеренко М.А., Гзгзян А.М.

Актуальность проблемы

Расслабление соединительнотканного аппарата таза при беременности является физиологическим процессом и происходит из-за влияния прогестерона и релаксина. Однако даже физиологически протекающая беременность сопровождается напряженностью всех видов обмена, в том числе кальций-фосфорного и D-витаминного. Эти изменения возникают уже с I триместра и нарастают по мере приближения родов [4]. Функциональная перестройка эндокринной системы приводит к дисфункции кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма при этом физиологическом состоянии. Организм беременной женщины испытывает повышенную потребность в витаминах, в том числе и в витамине D, кальции, что обусловлено их усиленной утилизацией развивающимся плодом. С 34-й недели беременности концентрация витамина D в крови беременных значительно ниже, чем у небеременных женщин детородного возраста [6].

Потребность в кальции в период беременности и лактации удовлетворяется путем усиления всасывания Са2+ в кишечнике вследствие увеличения активности 1α-гидроксилазы. В течение I и II триместров беременности содержание 1,25(OH)2D возрастает пропорционально уровню концентрации витамина D, связанного с белками, уровень свободного 1,25(ОН)2D3 не меняется. В течение последнего триместра, когда происходит максимальная минерализация костей скелета плода, повышенная потребность в кальции удовлетворяется путем увеличения концентрации свободного 1,25(ОН)2D3, который, в свою очередь, усиливает всасывание Са2+ в кишечнике. Дефицит витамина D снижает усвоение Са2+ на 90% и фосфора на 60% [5].

Кроме того, увеличение образования 1,25(ОН)2D3 вызывают соматотропный гормон гипофиза, пролактин, эстрогены, концентрация которых значительно возрастает во время беременности. Этот аспект действия гормонов приобретает особое значение в период беременности и лактации (состояниях, сопровождающихся интенсификацией кальциевого обмена) [3].

Кальцитонин (КТ) также обладает способностью стимулировать 1α-гидроксилазу почек. Доказано повышение уровня КТ у беременных и кормящих женщин, что является защитным механизмом, предохраняющим костную ткань от разрушения, и приводит к гипокальциемии у женщин. Недостаточность КТ, вероятно, играет роль в развитии симфизиопатии и других нарушений обмена Са2+ у беременных. В связи с хорошим трансплацентарным переходом КТ к плоду, уровень КТ у плода также может быть повышен, что является дополнительным фактором, ведущим к развитию кальциевой недостаточности новорожденных [10].

К нарушениям минерального обмена могут привести существенные отклонения в функциональном состоянии почек и печени, являющихся органами обмена витамина D и образования его активных метаболитов (уменьшается выработка 1α-гидроксилазы, что способствует снижению синтеза кальцитриола, а его дефицит приводит к уменьшению всасывания Са2+ в кишечнике) [8]. Почки чаще других органов вовлекаются в патологический процесс. Основные изменения в почках сводятся к расстройству перфузии крови в их паренхиме, уменьшению скорости клубочковой фильтрации, увеличению проницаемости клубочкового фильтра для белка, нарушению концентрационной и выделительной функций почек, изменению реабсорбции Са2+ и фосфора в почечных канальцах, что приводит к гиперкальциурии и фосфатурии, вследствие чего в организме возникает отрицательный кальциевый баланс [2]. Результи­рующими проявлениями этих нарушений может быть симфизиопатия при беременности.

Нарушения минерального обмена во время беременности сказываются на костной ткани и ткани зубов женщины, приводят к развитию симфизиопатии у беременных. По данным литературы, симфизиопатия при беременности и в родах встречается от 1:3400 до 1:30000 случаев. Анализ клинических наблюдений показал, что неспецифические симптомы кальциевой недостаточности в виде парестезии, судорожных подергиваний, сведения мышц, болей в костях, различной степени остеомаляций, изменения походки и др. появляются при беременности за 2-3 месяца до родов в 17% случаев. По данным других авторов, жалобы на боли в лобковой области во время беременности предъявляет 1:512 женщин. В отечественной литературе используется классификация Л.В. Ваниной, согласно которой выделяют физиологическое расхождение костей лонного сочленения при беременности и симфизиопатии разных степеней, вплоть до разрывов лонного и крестцово-подвздошного сочленений. В случаях тяжелых симфизиопатий болевые ощущения не ограничиваются только лобковой областью, а распространяются на нижние конечности и поясничный отдел позвоночника, иногда приводя к временной инвалидизации беременных. Для уточнения состояния костей лонного сочленения при беременности используется ультразвуковое исследование, которое заменило применявшееся ранее рентгенологическое. Диастаз лонных костей более 10 мм рассматривается как выраженная симфизиопатия и является относительным показанием к оперативному родоразрешению.

Уменьшение содержания Са2+ к моменту родов увеличивает риск слабой родовой деятельности и гипотонических кровотечений в родах [1]. Положение усугубляется, если мать вскармливает ребенка грудью. Известно, что у кормящих матерей в течение первых 6 месяцев после родов снижается содержания минеральных компонентов в позвоночнике по сравнению со 2-ми сутками после родов [4].

Нарушения минерального обмена во время беременности сказываются не только на костной ткани женщины, но и на развивающемся плоде [4], что приводит к рождению детей с симптомами недостаточной минерализации костной ткани, к которым относят увеличение размеров большого родничка, незаращение малого, расхождение, свыше 0,5 см, одного или нескольких швов черепа, очаги остеомаляции его костей. В отдельных случаях наблюдали рождение детей с признаками рахита: обширными очагами размягчения костей черепа, мягкостью и податливостью костей грудной клетки, нерезко выраженными «четками» [10].

Задачи исследования

1. Выявить беременных с симфизиопатией в III триместре беременности, оценить предрасполагающие факторы развития данного осложнения, клинические проявления и степень его выраженности.

2. Провести клинико-лабораторное обследование беременных с симфизиопатией, включающее оценку показателей костного метаболизма в сравнении с небеременными женщинами и здоровыми беременными.

3. Провести оценку эффективности лечения симфизиопатии препаратом Кальцемин и ультрафиолетовым облучением (УФО) лонного сочленения посредством сравнения клинических и лабораторных показателей у беременных до и после лечения, оценкой характера родового акта и наличия признаков нарушения минерального обмена у детей в первое полугодие жизни.

Схема лечения

Препарат Кальцемин (компания «Байер», Германия), содержащий 250 мг кальция (цитратная и карбонатная формы) и 50 МЕ витамина D3 в 1 таблетке, назначался пациенткам после 20 недель беременности (в III триместре) при выявлении симфизиопатии перорально, начиная с 2 таб. х 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим приемом 1 таб. х 2 раза в сутки в течение всей беременности и периода лактации.

Поставленные задачи решались на основании клинического наблюдения за 50 беременными с симфизиопатией в III триместре беременности, из которых 30 получали Кальцемин и УФО лона, а 20 - только Кальцемин.

Объем обследования включал сбор анамнеза, оценку выраженности субъективных жалоб по анкете, акушерский осмотр, клинико-лабораторное обследование (клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, посев мочи); УЗИ лонного сочленения, оценку характера и осложнений родового акта.

Все пациентки осматривались до назначения препарата, через 2 недели от начала его приема, через 1 месяц и после родов. Через 6 месяцев после родов оценивалось наличие признаков рахита у ребенка.

Влияние терапии на процессы костного ремоделирования оценивали по динамике показателей костного метаболизма: маркера костного формирования - остеокальцина, маркера резорбции - β-изомера С-терминального телопептида коллагена I типа (β-СТТК) и уровня витамина D в плазме крови.

Результаты исследования и их обсуждение

Из 50 обследованных беременных с симфизиопатией - возраст до 25 лет (когда отложение матрикса превышает скорость минерализации костей) имел место у 13 пациенток (26%), внешнесредовые предрасполагающие факторы (курение, злоупотребление кофе, дефицит массы тела) - у 16 (32%). Более трети беременных имели маркеры симфизиопатии: о рахите в детстве знали 5 (10%), повторяющиеся вывихи (преимущественно голеностопных суставов) отмечены у 4 (8%), а множественный кариес зубов имел место у 9 пациенток (18%). Однако наиболее значимая причинно-следственная связь отмечена между развитием симфизиопатии при беременности и наличием воспалительных заболеваний мочевыводящей системы (МВС), в первую очередь хронического пиелонефрит.

Болезненность при пальпации лона и наличие субъективных жалоб при отсутствии УЗИ-признаков диастаза лонного сочленения наблюдались у 12 пациенток (24%), что рассматривалось нами, как гиповитаминоз Д. Диастаз лонных костей 6-10 мм имел место в 23 случаях (46%) - симфизиопатия легкой степени, расхождение 10-20 мм - у 14 (28%) - симфизиопатия тяжелой степени; величина диастаза лонного сочленения не всегда коррелировала с выраженностью болевого синдрома; у 1 пациентки (2%) на фоне рецидивирующего пиелонефрита ширина диастаза лонных костей составила 26 мм и сопровождалась выраженным болевым синдромом и значительными затруднениями при ходьбе.

Состояние процесса костного ремоделирования определяли у пациенток с симфизиопатией в сравнении со здоровыми небеременными женщинами и здоровыми беременными в III триместре беременности.

Нами отмечено, что к концу физиологической беременности имеет место достоверное снижение в крови уровней остеокальцина и β - СТТК при умеренном снижении уровня витамина D. Очевидно, что даже при физиологической беременности интенсивная минерализация скелета плода за счет усиления трансплацентарного перехода кальция во второй ее половине приводит к гипокальциемии, стимулирующей синтез кальцитонина. Кроме того, при беременности имеет место повышенная выработка кальцитонина С-клетками щитовидной и паращитовидных желез. Повышение уровня КТ у беременных и кормящих женщин является защитным механизмом, предохраняющим костную ткань от разрушения. КТ - мощный прямой ингибитор активности остеокластов: он уменьшает число ядер в клетках, а затем и общее их количество на единицу площади кости, значительно снижает подвижность и резорбционную способность остеокластов. Ингибируется синтез остеокальцина - неколлагенового белка, синтезируемого остеобластами, коллагена, уве­личивается синтез коллагеназы. Отсутствие выраженного снижения уровня витамина D связано с тем, что во время беременности 1,25(ОН)2D3 также продуцируется и плацентой [9].

Мы отметили различия в характере изменений показателей маркеров костного метаболизма в зависимости от степени тяжести симфизиопатии и преморбидного фона беременной. Так, у беременных с выраженной симфизиопатией на фоне обострения хронического пиелонефрита при данной беременности отмечены максимально низкие уровни остеокальцина и β - СТТК, при умеренном снижении уровня витамина D, тогда как при тяжелой симфизиопатии у пациенток, не имевших обострения воспалительного процесса в мочевыводящей системе при данной беременности, отмечено более значительное снижение уровня витамина D в крови.

При диастазе лонных костей 6-10 мм происходит менее выраженное снижение уровней всех исследованных маркеров костного метаболизма. Отмечено, что при наличии характерных жалоб и болевого синдрома, не сопровождавшихся увеличением ширины диастаза лонных костей, правомерен диагноз гиповитаминоза Д, поскольку в данной подгруппе показатели остеосинтеза и костной резорбции не отличались от таковых у здоровых беременных в III триместре, тогда как уровень витамина D в крови был резко снижен.

Очевидно, механизм развития симфизиопатии у беременных может носить различный характер. В частности, на фоне резко сниженной реабсорбции кальция при воспалительном процессе в мочевыводящей системе происходит интенсивная деградация остеокальцина в почках [11]. При превалировании в патогенезе дефицита витамина D происходит снижение концентрации 1,25(ОН)2D3 и почти полная утрата способности кишечника к активному транспорту кальция против концентрационного градиента. Тем самым практически выключается механизм, поставляющий кальций из окружающей среды [12].

Через две недели от начала приема Кальцемина большинство пациенток отмечали значительное улучшение самочувствия. Часть жалоб полностью исчезла, частота традиционных болезненных ощущений снизилась более чем в 2 и 3 раза. Следует отметить, что в тех случаях, когда сохранялись субъективные симптомы симфизиопатии, все беременные отмечали значительное снижение их интенсивности. Значительно снизилась интенсивность болезненности при пальпации лонного сочленения, хотя данный симптом и сохранялся через две недели от начала приема Кальцемина у 45% беременных. Была отмечена тенденция к уменьшению ширины диастаза лонного сочленения.

При лечении симфизиопатии совместным пероральным приемом Кальцемина и местным УФО области лона (10 сеансов) отмечено более значимое улучшение состояния беременных. Менее чем у 1/4 пациенток сохранялась болезненная пальпация лонного сочленения, при этом интенсивность боли у них значительно снизилась. Имело место достоверное уменьшение ширины диастаза костей лонного сочленения. Субъективные жалобы полностью исчезли через две недели после начала лечения у всех беременных, кроме одной. У данной пациентки симфизиопатия развилась на фоне рецидивирующего хронического пиелонефрита, потребовавшего проведения двух курсов массивной антибактериальной терапии. Имел место диастаз лонного сочленения 26 мм. Прием Кальцемина по 2 таблетки 2 раза в сутки и УФО лона привели к исчезновению парестезий и судорог в икроножных мышцах, однако сохранялся болевой синдром и затруднения при ходьбе и изменении положения тела. Беременная была родоразрешена операцией кесарева сечения в связи с наличием тяжелого симфизита с расхождением лонного сочленения.

Через естественные родовые пути была родоразрешена 41 пациентка (84%), причем ни у одной из них не отмечалось аномалий родовой деятельности (патологического прелиминарного периода, первичной или вторичной слабости родовой деятельности). Кесарево сечение оставшимся беременным было произведено по причинам, не связанным с нарушениями минерального обмена.

Влияние проводимой терапии на показатели костного метаболизма и уровень витамина D в крови беременных различалось в подгруппах, разделенных в зависимости от выраженности симфизиопатии и преморбидного фона, а также от способа лечения. Так, у беременных с выраженным симфизитом, развившемся на фоне обострения хронического пиелонефрита, после 2-недельного приема Кальцемина отмечена тенденция к росту уровня остеокальцина в крови (с 4,86±1,1 до 5,5±2,1 нг/мл) при незначительном снижении показателя резорбции β-СТТК (с 0,43±0,18 до 0,30±0,11нг/мл), тогда как уровень витамина D не только не повысился, а даже имел тенденцию к снижению (с 56,38±3,7 до 46,53±4,1 ммоль/мл). При сочетанном лечении Кальцемином совместно с УФО лона у таких пациенток отмечен достоверный рост маркера остеосинтеза - остеокальцина (с 4,97±0,93 до 7,81±0,76 нг/мл) при умеренном росте уровня в крови витамина D (с 38,51±4,7 до 49,13±8,3 нмоль/мл) и при сохраненном стабильно низком уровне β-СТТК. У беременных с выраженным симфизитом без обострений воспалительного процесса в почках, получавших Кальцемин совместно с УФО лона, отмечено значительное достоверное снижение ранее повышенного показателя резорбции костной ткани β-СТТК (с 1,04±0,24 до 0,18±0,13 нг/мл), с незначительной тенденцией к повышению уровня остеокальцина (с 4,53±1,2 до 5,4±1,7 нг/мл) и витамина D (с 43,29±5,2 до 46,84±4,5 нмоль/мл). У беременных с болевым синдромом, не сопровождавшимся патологическим расширением диастаза костей лона, после двухнедельного приема Кальцемина отмечены положительные сдвиги в показателях, характеризующих процесс костного ремоделирования: умеренный рост уровня остеокальцина (с 8,18±2,6 до 10,58±3,3 нг/мл) и умеренное снижение повышенного маркера костной резорбции β-СТТК (с 0,99±0,18 до 0,61±0,13 нг/мл). При этом резко сниженный уровень витамина D остался неизменно низким - 17,8 нмоль/мл.

Пациентки с выявленной при беременности симфизиопатией продолжали получать Кальцемин (1 таб. x 2 раза в сутки) в послеродовом периоде. У 43 (86%) пациенток, сохранивших лактацию через 6 месяцев после родов, были оценены показатели развития родившегося ребенка, характеризующие состояние минерального обмена. Все дети к моменту сбора информации умели сидеть, у всех было отмечено прорезывание верхних резцов. Размеры большого родничка были в пределах нормы. Начальные признаки рахита (уплощение, облысение затылка) отсутствовали.

Таким образом, проведенное исследование показало, что у беременных с симфизиопатией в III триместре беременности имеются различия в клинической картине заболевания, обусловленные, очевидно, различающимися причинами возникновения и механизмами развития патологического процесса. У здоровых беременных в III триместре отмечено снижение по сравнению с небеременными маркера резорбции костной ткани - β-изомера С-терминального телопептида коллагена I типа, который не повышается и у большинства беременных с симфизиопатией. По-видимому, это проявление защитного механизма, предохраняющего костную ткань от разрушения во время беременности. Максимально низкий уровень витамина D обнаружен в крови у беременных с выраженным болевым синдромом, но без патологического диастаза лонных костей; при этом маркеры костного метаболизма (синтеза и резорбции) не были существенно изменены.

Применение Кальцемина, содержащего 250 мг кальция (цитратная и карбонатная формы) и 50 МЕ витамина D3 в 1 таблетке в дозе по 2 таблетки днем и вечером, приводит к значительному улучшению клинической картины через две недели от начала лечения. Сочетанное пероральное применение Кальцемина и местное УФО лонного сочленения существенно улучшают эффективность лечения, приводя к более полному устранению симптомов симфизиопатии и сопровождаясь более выраженными положительными изменениями уровней маркеров костного метаболизма.

Литература

1. Акушерство. Под редакцией Савельевой Г.М. М.: Медицина, 2000. 816 с.

2. Иванов И.И. Гомеостаз кальция при поздних токсикозах // Акушерство и гинекология. 1999. N3. С.23-25.

3. Ковалев Д. И. Регуляция обмена кальция в организме человека // Проблемы эндокринологии. 1991. Т.37, N6. С.361-163.

4. Коржова В.В., Ахмерова А.Д., Данкова Т.Г. Фосфорно-кальциевый обмен у родильниц при позднем токсикозе и корреляции его с состоянием зубочелюстной системы // Стоматология. 1992. Т.71, N3/4/5/6. С.28-31.

5. Майкл Ф. Холик, Стефен М. Крейн, Джон Т. Поттс. Патология костной ткани и нарушения минерального обмена // Внутренние болезни. М.: Медицина, 1997. Т.9, Гл.335. С.348-371

6. Макаров И.О. Функциональное состояние системы мать-плацента-плод при гестозе: Автореферат дис. ...д-ра мед. наук. М., 1998.

7. Морэ Л. Изменение плотности костной ткани во время беременности // XIV Европейский конгресс гинекологов и акушеров (Испания, Гранада). 1999. С.120.

8. Сидорова И.А., Козинец Г.И., Азизова Д.А. Сравнительная характеристика некоторых показателей крови в динамике неосложненной беременности и при гестозе // Акушерство и гинекология. 1989. N12. С. 11-14.

9. Щербавская Э.А., Гельцер Б.И. Патофизиологические аспекты остеопении и остеопороза при беременности// Росс. мед.вести.- №2.-2003.- С.28-34

10. Evans J.R., Allen A.S., Stinson D.A., Hamilton D.C., poun B.S. Effect of high-dose vitamin D supplementation on radiographically detectable bone disease of very low birth weight infants // J. Pediatr. 1989. Vol.115, .No 5. P. 785-786.

11. Gundberg C.M. Biology, Physiology and ClinicalChemistry of Osteocalcin // J. сlin. Ligand Assay.- 1998. - Vol.21. - Suppl.2. - P.128-138.

12. Ringe J.D. Vitamin D deficiency and osteopathies //Osteoporos Int. - 1998. - Vol.8. - Suppl.2. - P.35-39.