Железодефицитная анемия в гинекологической практике: основные принципы лечения

Серов В.Н., Дубровина Н.В., Балушкина А.А.

Железодефицитная анемия (ЖДА) - клинико-гематологический симптомокомплекс, характеризующийся нарушением образования гемоглобина вследствие дефицита железа в сыворотке крови и костном мозге, а также развитием трофических нарушений в органах и тканях. Это одно из самых частых патологических состояний, встречающихся в клинической практике. По данным ВОЗ, ЖДА выявляется у 1,8 млрд. обитателей нашей планеты. В развитых странах Европы и на территории России около 12% женщин фертильного возраста страдают ЖДА, а скрытый дефицит железа наблюдается почти у половины данной категории женщин [5,11,16].

Железо является незаменимым биометаллом для человека, играющим важную роль в функционировании клеток многих систем организма. Биологическое значение железа определяется его способностью обратимо окисляться и восстанавливаться. Это свойство обеспечивает участие железа в процессах тканевого дыхания [1].

Соединения железа имеют различное строение, обладают характерной только для них функциональной активностью и играют важную биологическую роль. К наиболее важным железосодержащим соединениям относятся: гемопротеины, структурным компонентом которых является гем (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, каталаза, пероксидаза), ферменты негеминовой группы (сукцинатдегидрогеназа, ацетил-КоА-дегидрогеназа, ксантиноксидаза), ферритин, гемосидерин, трансферрин. Железо входит в состав комплексных соединений и распределено в организме следующим образом:

• гемовое железо - 70%;
• депо железа - 18% (внутриклеточное накопление в форме ферритина и гемосидерина);
• функционирующее железо - 12% (миоглобин и содержащие железо энзимы);
• транспортируемое железо - 0,1% (железо, связанное с трансферрином).

Организм человека содержит от 4 до 5 г железа в форме геминовых и негеминовых соединений. Среди геминовых наибольшее количество, примерно 3000 мг, находится в гемоглобине, дыхательные ферменты клеток (цитохромы, каталаза, пероксидаза) содержат 25 мг. В то же время организм располагает богатым резервом негеминовых соединений - до 1500 мг, которые в форме ферритина и гемосидерина отлагаются в печени, селезенке и костном мозге. К ним, в частности, относится и сывороточное железо, предназначенное для пополнения суточных затрат железа [2,7].

Железо, как и некоторые другие микроэлементы, выделяется из организма в очень небольших количествах (1-1,5 мг), так как эндогенный обмен происходит почти полностью за счет железа, содержащегося в гемоглобине, откуда оно получается при физиологической деструкции старых эритроцитов в костном мозге. Гемолиз осуществляется макрофагами, а расщепление гемоглобина протекает в двух направлениях с образованием продуктов, содержащих и не содержащих железо.

Экспертами ВОЗ принята следующая классификация железодефицитной анемии [13,16]:

• анемия легкой степени тяжести - концентрация Hb в крови от 110 до 90 г/л;
• умеренно выраженная анемия - концентрация Hb в крови от 89 до 70 г/л;
• тяжелая анемия - концентрация Hb в крови менее 69 г/л.

Различают три стадии дефицита железа: предлатентный, латентный и манифестный. Предлатентный дефицит железа характеризуется снижением запасов микроэлемента, но без уменьшения расходования железа на эритропоэз. Латентный дефицит железа - когда наблюдается полное истощение запасов микроэлемента в депо, однако признаков развития анемии еще нет. Манифестный дефицит железа, или железодефицитная анемия, возникает при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляется симптомами анемии и гипосидероза [2,3,5].

Постановка диагноза манифестного дефицита железа основывается на клинических и гематологических признаках, среди которых снижение гемоглобина считается ведущим.

Наряду с определением концентрации железа в сыворотке диагностическое значение имеет оценка общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и насыщения трансферрина железом. У больных ЖДА отмечаются повышение ОЖСС, значительное повышение латентной железосвязывающей способности и уменьшение процента насыщения трансферрина. Поскольку запасы железа при развитии ЖДА истощены, отмечается снижение содержания в сыворотке ферритина - железосодержащего белка, уровень которого отражает величину запасов железа в депо. Снижение уровня ферритина в сыворотке является наиболее чувствительным и специфичным признаком дефицита железа [1,9].

Причины дефицита железа в организме

Хронические постгеморрагические ЖДА

• Маточные кровотечения: меноррагии различного генеза, гиперполименорея (менструации длительностью более 5 дней, особенно при появлении первых менструаций до 15 лет, при цикле менее 26 дней, наличие сгустков крови более суток), нарушение гемостаза, аборты, роды, миома матки, аденомиоз, внутриматочные контрацептивы, злокачественные опухоли.
• Кровотечения из желудочно-кишечного тракта: при выявлении хронической кровопотери необходимо проводить тщательное обследование пищеварительного тракта с исключением заболеваний ротовой полости, пищевода, желудка, кишечника, глистной инвазии анкилостомой.
• Донорство: у 40% женщин приводит к скрытому дефициту железа, а иногда, главным образом у женщин-доноров с многолетним (более 10 лет) стажем, провоцирует развитие ЖДА. При сдаче 500 мл крови теряется 250 мг железа (5-6% всего железа организма). Потребность в железе у женщин-доноров составляет 4-5 мг.
• Другие кровопотери: носовые, почечные, ятрогенные, искусственно вызванные при психических заболеваниях.
• Кровоизлияния в замкнутые пространства: такие как легочный гемосидероз, опухоли, особенно при изъязвлении, некоторые формы эндометриоза.

ЖДА, связанные с повышенной потребностью в железе: беременность, лактация, период полового созревания и интенсивного роста, воспалительные заболевания, интенсивные занятия спортом, лечение витамином В12 у больных с В12-дефицитной анемией.

ЖДА, связанные с нарушением поступления железа: алиментарная (или нутритивная) ЖДА, неполноценное питание с преобладанием мучных и молочных продуктов, сниженное содержание микроэлементов (меди, марганца, кобальта) в воде и пище, нарушение всасывания (энтериты, состояния после резекции кишечника, желудка, целиакия и др).

Дефицит железа у женщин обусловлен преимущественно кровопотерями. В случаях значительных кровопотерь, которые наблюдаются у девочек-подростков, женщин детородного и климактерического возраста при обильных и длительных менструациях, дисфункциональных маточных кровотечениях, миоме матки, эндометриозе, наличии внутриматочных контрацептивов, при гинекологических и хирургических операциях, нередко развиваются железодефицитные состояния.

Миома матки и эндометриоз являются наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями с тенденцией к омоложению; также растет процент анемизации беременных, в связи с чем вопрос об адекватном, современном лечении ЖДА у женщин становится все более актуальным.

При нормальных менструациях теряется 30-40 мл крови (15-20 мг Fe). Критическая зона - потеря 40-60 мл, более 60 мл - дефицит Fe. Напомним, что средняя менструальная кровопотеря составляет около 50 мл (25 мг железа), что и определяет дополнительные (около 1 мг в сутки) по сравнению с мужчинами потери железа. У женщин, страдающих гиперполименореями, меноррагиями различного генеза, количество теряемой за одну менструацию крови достигает 200 мл (100 мг железа) и более, а следовательно, суточные потери железа составляют около 4 мг. В подобных ситуациях потеря железа за 1 сутки уже превышает его поступление на 1 мг, за 1 мес. на 30 мг, а за 1 год дефицит железа достигает 360 мг. Нетрудно понять, что в условиях продолжающихся меноррагий при отсутствии компенсации потерь железа и по мере истощения его запасов у женщин развивается дефицит железа с последующим формированием клинико-гематологического синдрома ЖДА. Сроки развития ЖДА при этом зависят от выраженности меноррагий, величины исходных запасов железа, наличия других факторов риска развития ЖДА [10,14].

Клинические проявления

Клинические проявления железодефицитной анемии зависят от степени дефицита железа и скорости его развития. Их можно сгруппировать в два важнейших синдрома - анемический и сидеропенический [1,5,10].

Анемический синдром обусловлен снижением содержания гемоглобина и количества эритроцитов, недостаточным обеспечением тканей кислородом и представлен неспецифическими симптомами. Больные жалуются на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, головокружение, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами, сердцебиения, одышку при физической нагрузке, появление обморочных состояний. Могут появляться снижение умственной работоспособности, памяти, сонливость. Субъективные проявления анемического синдрома вначале беспокоят больных при физической нагрузке, а затем и в покое (по мере роста анемии).

При объективном исследовании обнаруживается бледность кожи и видимых слизистых оболочек. Нередко обнаруживается некоторая пастозность в области голеней, стоп, лица. Характерны утренние отеки - «мешки» вокруг глаз. Анемия обусловливает развитие синдрома миокардиодистрофии, который проявляется одышкой, тахикардией, часто аритмией, умеренным расширением границ сердца влево, глухостью тонов сердца, негромким систолическим шумом во всех аускультативных точках. При тяжелой и длительной анемии миокардиодистрофия может привести к выраженной недостаточности кровообращения. Железодефицитная анемия развивается постепенно, поэтому организм больного постепенно адаптируется и субъективные проявления анемического синдрома не всегда бывают ярко выражены.

Сидеропенический синдром (синдром гипосидероза) обусловлен тканевым дефицитом железа, что приводит к снижению активности многих ферментов (цитохромоксидаза, пероксидаза, сукцинат-дегидрогеназа и др.). Сидеропенический синдром проявляется многочисленными симптомами:

• извращение вкуса (pica chlorotica) - непреодолимое желание употреблять в пищу что-либо необычное и малосъедобное (мел, зубной порошок, уголь, глину, песок, лед), а также сырое тесто, фарш, крупу; этот симптом чаще встречается у детей и подростков, но достаточно часто и у взрослых женщин;
• пристрастие к острой, соленой, кислой, пряной пище;
• извращение обоняния - пристрастие к запахам, которые большинством окружающих воспринимаются как неприятные (бензин, ацетон, запах лаков, красок, гуталина и др.);
• выраженная мышечная слабость и утомляемость, атрофия мышц и снижение мышечной силы в связи с дефицитом миоглобина и ферментов тканевого дыхания;
• дистрофические изменения кожи и ее придатков (сухость, шелушение, склонность к быстрому образованию на коже трещин; тусклость, ломкость, выпадение, раннее поседение волос; истончение, ломкость, поперечная исчерченность, тусклость ногтей; симптом койлонихии - ложкообразная вогнутость ногтей);
• ангулярный стоматит - трещины, «заеды» в углах рта (встречаются у 10-15% больных);
• глоссит (у 10% больных) - характеризуется ощущением боли и распирания в области языка, покраснением его кончика, а в дальнейшем атрофией сосочков («лакированный» язык); часто наблюдается склонность к пародонтозу и кариесу;
• атрофические изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта - это проявляется сухостью слизистой оболочки пищевода и затруднениями, а иногда болями при глотании пищи, особенно сухой (сидеропеническая дисфагия); развитием атрофического гастрита и энтерита;
• симптом «синих склер» характеризуется синеватой окраской или выраженной голубизной склер. Это объясняется тем, что при дефиците железа нарушается синтез коллагена в склере, она истончается и через нее просвечивает сосудистая оболочка глаза;
• императивные позывы на мочеиспускание, невозможность удержать мочу при смехе, кашле, чихании, возможно даже ночное недержание мочи, что обусловлено слабостью сфинктеров мочевого пузыря;
• «сидеропенический субфебрилитет» - характеризуется длительным повышением температуры до субфебрильных величин;
• выраженная предрасположенность к острым респираторно-вирусным и другим инфекционно-воспалительным процессам, хронизации инфекций, что обусловлено нарушением фагоцитарной функции лейкоцитов и ослаблением системы иммунитета;
• снижение репаративных процессов в коже, слизистых оболочках.

Все эти признаки нарушения трофики эпителиальных тканей связаны с тканевой сидеропенией и гипоксией. Следует отметить, что в легких случаях анемии общие симптомы могут отсутствовать, так как компенсаторные механизмы (усиление эритропоэза, активация функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем) обеспечивают физиологическую потребность тканей в кислороде [2,5,6].

При длительной анемии возможны нарушения функций различных паренхиматозных органов, развивающиеся в результате дистрофических процессов, которые обусловлены хронической гипоксией. Изменения функций различных органов и систем при ЖДА являются следствием не столько малокровия, сколько тканевого дефицита железа. Доказательством этого служит несоответствие тяжести клинических проявлений болезни и степени анемии и появление их уже в стадии скрытого дефицита железа.

Диагностика и лечение железодефицитных состояний

Большое значение в диагностике анемии имеют лабораторное исследование крови и определение [5,13]:

• концентрации гемоглобина;
• количества эритроцитов, величины и насыщенности их гемоглобином;
• цветового показателя;
• гематокрита (снижение гематокрита до 0,3 и меньше);
• концентрации железа в плазме крови (в норме 13-32 мкмоль/л);
• общей железо-связывающей способности сыворотки (ОЖСС);
• насыщения трансферрина (НТ) железом;
• полное морфологическое исследование крови с определением количества ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и лейкоцитограммы.

По мере развития заболевания концентрация железа в сыворотке крови снижается, ОЖСС увеличивается, в результате НТ железом снижается до менее 16% (в норме 35-50%). Показатель гематокрита снижается до 0,3 и ниже.

В настоящее время наиболее информативным гематологическим параметром ЖДА принято считать уровень сывороточного ферритина (в норме 15-150 мкг/л), который служит индикатором дефицита железа в организме (при ЖДА 12 мкг/л и менее) [2,3].

При выявлении причины развития ЖДА основное лечение должно быть направлено на ее устранение (оперативное лечение миомы, аденомиоза, лечение энтерита, коррекция алиментарной недостаточности и др.). Однако в целом ряде случаев радикальное устранение причины ЖДА не представляется возможным (например, при продолжающихся меноррагиях, наследственных геморрагических диатезах, у беременных, а также при некоторых других ситуациях). В таких случаях основное значение приобретает патогенетическая терапия железосодержащими лекарственными препаратами [2,5,11,12].

В последние годы в современной отечественной и зарубежной литературе все чаще звучит мнение о том, что традиционная терапия препаратами железа имеет побочные эффекты в основном со стороны желудочно-кишечного тракта и зачастую не дает желаемого результата, а также что прием препаратов должен проводиться длительное время. Парентеральные препараты железа назначаются при нарушении всасывания железа в ЖКТ или плохой переносимости пероральных форм [4,12,15,17].

Практический опыт, в том числе и российский, показал эффективность и безопасность применения препаратов железа для внутривенного введения различными специалистами: нефрологами, акушерами-гинекологами, хирургами, гастроэнтерологами, кардиологами и онкологами [2,5,15].

При ЖДА у женщин, страдающих меноррагиями, независимо от их причины (миома, эндометриоз, дисфункция яичников, тромбоцитопатии и др.) необходима длительная терапия препаратами железа для приема внутрь. Доза, режим дозирования и конкретный препарат железа подбираются индивидуально с учетом содержания данного микроэлемента в препарате, его переносимости и т.д. Наиболее рационально проведение антианемической терапии внутривенными препаратами железа в предоперационном периоде за короткие сроки, так как очередная менометроррагия снижает ее эффективность [3,8].

На российском рынке парентеральные препараты железа представлены гидроксид сахарозным комплексом для внутривенного введения, гидроксид полиизомальтозным и гидроксид полимальтозным комплексами железа для внутримышечного введения.

Более эффективным и безопасным парентеральным препаратом железа для лечения ЖДА является железо [III] гидроксид сахарозный комплекс, представленный в препарате Ликферр100, который предназначен для лечения железодефицитных состояний (в том числе железодефицитная и острая постгеморрагическая анемия) в следующих случаях:

• при необходимости быстрого восполнения дефицита железа;
• у больных, не переносящих пероральные препараты железа;
• при наличии активных воспалительных заболеваний кишечника, когда пероральные препараты железа неэффективны.

В настоящее время благодаря накопленному в мире опыту препараты парентерального железа в сочетании с рекомбинантными эритропоэтинами (РЭПО) показали высокую эффективность и переносимость при лечении ЖДА средней и тяжелой степени тяжести для адекватного и быстрого восполнения дефицита железа в организме. В настоящее время многие исследователи рассматривают лечение анемии рекомбинантным эритропоэтином человека, как альтернативу традиционным видам терапии [4,7,15].

Эритропоэтин (ЭПО) - гормон белковой природы, продуцируемый в почках (90%). Его основная функция - регуляция эритропоэза путем воздействия на отдел коммитированных эритропоэтин-чувствительных клеток костного мозга. Запасов эритропоэтина в организме не обнаружено. Базальная секреция гормона поддерживается уровнем оксигенации тканей. При заболеваниях сердечно-сосудистой системы, легочных заболеваниях с нарушением диффузии кислорода продукция ЭПО повышается. При гипоксии в почках и печени активизируется большое число ЭПО-цитов и как следствие - вырабатывается большее количество гормона. В настоящее время большое количество исследовательских работ свидетельствует о повышении уровня ЭПО практически при всех видах анемий.

Основное действие эритропоэтина направлено на образование эритроцитов костным мозгом. ЭПО действует непосредственно на эритропоэтин-чувствительные клетки (ЭЧК). В современной литературе имеются данные, что ЭПО не оказывает прямого воздействия на стволовую клетку. Под влиянием ЭПО усиливается пролиферация и дифференцировка ЭЧК. Эритропоэтин ускоряет синтез гемоглобина, созревание и выход ретикулоцитов в кровь, повышает число митозов.

В последнее время накоплен опыт применения РЭПО с достижением хороших результатов при подготовке пациентов с анемией к обширным хирургическим вмешательствам (ортопедия, онкология), для стимуляции эритропоэза в послеоперационном периоде, при термических ожогах, в онкогематологии. Препараты данной группы с успехом применяют и в гинекологии: в основном для подготовки пациенток с ЖДА к оперативному вмешательству и терапии постгеморрагической ЖДА в послеоперационном периоде.

Интересен в этом плане препарат Эральфон (эпоэтин-альфа), лекарственный препарат из группы генно-инженерных эритропоэтинов - гликопротеид, специфически стимулирующий эритропоэз, активирующий митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. По своему составу, биологическим и иммунологическим свойствам эпоэтин-альфа идентичен природному эритропоэтину человека. Введение эпоэтина-альфа приводит к повышению уровней гемоглобина и гематокрита, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца.

Совместное применение препаратов Ликферр100 и Эральфон в терапии ЖДА в гинекологической практике показало высокую эффективность и безопасность. Наиболее приемлемая схема лечения: Ликферр100 в дозе 5-10 мл через день в сочетании с подкожным введением Эральфона в дозе 50 Ед/кг 2-3 раза в неделю.

Таким образом, накопленный нами клинический опыт позволяет считать, что сочетанное применение препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина (Эральфон) и железо [III] гидроксид сахарозного комплекса (Ликферр100) - перспективное направление, требующее дальнейшего развития. Это качественно новый уровень в лечении железодефицитных анемий у гинекологических больных в предоперационном и послеоперационном периодах.

Литература

1. Алексеев Н.А. Анемии.- СПб., 2004.- 510 с.

2. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Орджоникидзе Н.В. и др. Лечение латентного дефицита железа и железодефицитной анемии у беременных. // Российский вестник акушера-гинеколога - 2006.- № 1.- C.64-68.

3. Бурлев, В.А. Коноводова Е.Н. Синдром неадекватной продукции эритропоэтина у больных с миомой матки. // Проблемы репродукции.- 2004.- № 3.- C.27-33.

4. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий. - М., 2003.- 447 с.

5. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и др. Лечение манифестного дефицита железа у беременных и родильниц (медицинская технология). // Разрешение (серия АА №0000151) федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии ФС №2010/003 от 18.01.2010 г. М.: МедЭкспертПресс, 2010.- 28с.

6. pugnara C. Iron deficiency and erythropoiesis: new diagnostic approaches. // Clin. Chem. - 2003.- № 49 (10).- Р.1573-8.

7. Cavill I. Erythropoesis and iron. // Best Practice & Research Clin. Haem. - 2002;15(2):399-409.

8. Delbini P., Vaja V., Graziadei G. et al. Genetic variability of TMPRSS6 and its association with iron deficiency anaemia. // p. J. Haematol.-2010.- Vol.151 (3).- P.281-4.

9. Huch, R. Erythropoiesis and erythropoietin in perinatal medicine / R. Huch, A. Huch // J. Perinat. Med.-1995.- Vol. 23.- P.5-6.

10. Marret H., Fauconnier A., Chabbert-Buffet N., et al. Clinical practice guidelines on menorrhagia: management of abnormal uterine bleeding before menopause. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-2010.- Vol.152 (2).- P.133-7.

11. Pasricha S.R., Flecknoe-pown S.C., Allen K.J. et al. Diagnosis and management of iron deficiency anaemia: a clinical update. // Med. J. Aust.-2010.- Vol.193 (9).- P.525-32.

12. Perewusnyk, G., Huch R., peymann C. Parenteral iron therapy in obstetrics: 8 years experience with iron-sucrose complex. // p. J. Nutr. -2002.-Vol. 88.- P.3-10.

13. Schaefer, RM. Huch R, Krafft A. Anaemia Working Group. Current recommendations for the treatment of iron deficiency anemia. // Rev Med Suisse.-2007.- Vol. 105, №3.- Р. 874-80.

14. Schumann, K., Ettle T., Szegner B., Eisenhans B., Solomons NW. On risks and benefits of iron supplementations for iron intake revisited / K. Schumann, // J Trace Elem Med Biol.-2007.- Vol. 21, № 3.- Р.147-68.

15. Spivak, J.L. Serum immunoreactive erythropoietin in health and disease / J.L. Spivak // J. Perinat. Med. -1995. -№ 23. -P. 13-17.

16. UNICEF/UNU/WHO. Iron Deficiency Anemia: Assessment, Prevention, and Control. A Guide for Programme Managers. -Geneva: WHO/NHD, 2001.

17. Wagstrom E., Akesson A., Van Rooijen M. et al. Erythropoietin and intravenous iron therapy in postpartum anaemia. // Acta Obstet. Gynecol. Scand.-2007.- Vol. 86 (8).- P.957-62.