Эссенциальные фосфолипиды в лечении заболеваний печени

К.м.н. Ю.О. Шульпекова

ММА имени И.М. Сеченова

По химическому строению фосфолипиды представляют собой эфиры фосфатидной кислоты: в их состав входят глицерин, фосфорная кислота, жирные кислоты и азотсодержащие соединения различных типов (холин, этаноламин, серин, инозитол).

Эссенциальные (или незаменимые) фосфолипиды в своем составе содержат незаменимые высшие жирные кислоты. Высшие полиненасыщенные жирные кислоты характеризуются большой длиной (1620 атомов углерода) и наличием двойных связей в молекуле. Две и более ненасыщенные связи в молекуле имеют линолевая (С18), линоленовая (С18), арахидоновая (С20) кислоты. Термин "незаменимые" означает, что высшие жирные кислоты, входящие в их состав, не вырабатываются в нашем организме, тем не менее они необходимы для жизнедеятельности, и источником их поступления служит внешняя среда. Основную массу незаменимых жирных кислот мы получаем с растительными маслами. Арахидоновая кислота в строгом смысле не является незаменимой, однако для ее синтеза в качестве субстрата необходима линолевая кислота.

Какое значение имеют эти соединения для нашего здоровья? Фосфолипиды являются главными липидными компонентами клеточных мембран; благодаря сильно выраженным гидрофобным свойствам одной части молекулы и гидрофильности другой части, фосфолипиды создают достаточно стойкие двуслойные мембранные структуры, обладающие в то же время необходимой текучестью и обеспечивающие нормальную работу белковых мембранных структур.

Важным свойством эссенциальных жирных кислот, имеющих двойные связи в молекуле, является их антиоксидантное действие (способность блокировать свободные радикалы путем разрыва двойных связей).

Арахидоновая кислота служит источником синтеза простагландинов, участвующих в поддержании тканевого и клеточного гомеостаза.

Исследователи предполагают, что дефицит эссенциальных жирных кислот выступает в качестве универсальной черты, присущей как хроническим, так и острым поражениям печени. "Расход" этих молекул связывают с перекисным окислением липидов и процессом регенерации.

Помимо этого, в развитии дефицита эссенциальных жирных кислот при заболеваниях печени, повидимому, играет роль недостаточность питания, в частности, нарушение абсорбции жиров в кишечнике.

При развитии энцефалопатии длительная парентеральная "поддержка" глюкозой сопровождается снижением липолиза в жировой ткани и количества циркулирующих жирных кислот, в том числе эссенциальных.

Биохимическим свидетельством дефицита высших жирных кислот служит изменение соотношений содержания жирных кислот в сыворотке крови. Наиболее строгим показателем является индекс Holman (отражающий соотношение содержания эйкозатриеновой и арахидоновой кислоты в сывороточных фосфолипидах), используемый наиболее часто. Показатель >0,2 указывает на недостаточное содержание эссенциальных жирных кислот в организме.

При острой печеночной недостаточности прогрессирующее снижение содержания арахидоновой кислоты расценивается, как неблагоприятный прогностический признак. Это может объясняться тем, что дефицит данного соединения сопровождается снижением синтеза простагландинов, оказывающих регулирующее воздействие на воспалительные реакции и кровоток в печени (Clemmesen JO. et al.).

В настоящее время еще не разработаны лабораторные тесты оценки содержания липидов в организме для широкого клинического применения и, соответственно, не разработаны строгие схемы заместительной терапии эссенциальными фосфолипидами при различных заболеваниях печени, хотя это направление представляется весьма перспективным и ждет своего развития на позициях медицины, основанной на доказательствах.

Если говорить не только об экспериментальной, но и о практической медицине, лечебный потенциал эссенциальных фосфолипидов наиболее ярко проявляется и наиболее хорошо изучен при алкогольной болезни печени, чему и будет уделено основное внимание в данной статье.

Метаболизм этанола в печени протекает с участием цитоплазматического фермента алкогольдегидрогеназы и, в меньшей мере, системы микросомального окисления с вовлечением цитохрома Р450 2Е1. При повышении алкогольной нагрузки происходит индукция (повышение активности) цитохрома Р450 2Е1.

В результате химических превращений этанола образуется ацетальдегид, обладающий выраженными токсическими свойствами, способностью вызывать разнообразные структурные и метаболические нарушения в клетке. Наиболее существенными из них являются нарушение митохондриального дыхания, активация перекисного окисления липидов (оксидативный стресс), разрушение фосфолипидного слоя клеточных мембран.

Повреждение поверхностной мембраны гепатоцита сопровождается повышением ее проницаемости, дезорганизацией рецепторных структур, нарушением работы молекулпереносчиков и снижением трансмембранного потенциала.

Но наиболее драматические превращения при алкогольной болезни печени претерпевают митохондрии.

В физиологических условиях в процессе работы "дыхательной цепи" происходят реакции окислительного фосфорилирования (синтез АТФ), что сопровождается выделением некоторого количества активных форм кислорода (таких как супероксиданионрадикал, гидроксилрадикал и др.), нейтрализуемых антиоксидантной системой клетки. Под воздействием алкоголя и провоспалительных субстанций (таких как туморнекротизирующий фактор альфа (TNFa) и оксид азота) в митохондриях происходит разобщение процессов окисления и фосфорилирования, в результате значительно нарастает выработка активных форм кислорода. Индукция цитохрома Р450 2Е1, наблюдающаяся при хроническом воздействии алкоголя на печень, способствует генерации этих агрессивных молекул.

В условиях нарастания продукции кислородных радикалов и дефицита антиоксидантов (что также объясняют токсическим воздействием ацетальдегида) происходит резкая активация реакций перекисного окисления (оксидативный стресс). Основной мишенью перекисного окисления служат липиды, в большом количестве содержащиеся в клеточных мембранах. Кроме того, происходит окисление белковых структур и повреждение молекул ДНК. Таким образом, массивное воздействие кислородных радикалов само по себе способно привести клетку к гибели путем некроза.

Этому, по всей вероятности, содействует дисбаланс в антиоксидантной системе клетки, вызванный воздействием ацетальдегида: истощение запасов глутатиона, угнетение метионинаденозилтрансферазы. Избыточное накопление железа в печени, наблюдающееся при ее хронических заболеваниях, также в значительной мере усугубляет оксидативный стресс.

В результате нарушения целостности липидного бислоя мембраны митохондрий и потери трансмембранного потенциала наблюдается ускоренное высвобождение активных форм кислорода, а также и цитохрома С (вфизиологических условиях изолированного внутри митохондрий) в цитоплазму. Взаимодействие цитохрома С с цитоплазматическим белком каспазой 9 служит ключевым событием в активации каскада реакций, завершающегося деградацией ДНК и гибелью клетки. Так может происходить программированная (высокорегулируемая) гибель клетки апоптоз.

При световой микроскопии гистологическими признаками некроза служат набухание цитоплазмы, нейтрофильная инфильтрация. О развитии апоптоза свидетельствуют кариопикноз, кариорексис, образование апоптотических телец.

Учитывая, что основными механизмами повреждения гепатоцитов при алкогольиндуцированном поражении печени являются оксидативный стресс и нарушение целостности мембран, и одно из центральных мест в патогенезе занимает развивающийся дефицит фосфолипидов, при алкогольной болезни печени патогенетически обоснованным становится назначение препаратов, содержащих компоненты, которые способствуют восстановлению целостности мембранных структур и обладают антиоксидантным потенциалом.

В качестве подобного средства с успехом применяются препараты эссенциальных фосфолипидов. Входящие в их состав эссенциальные жирные кислоты (линолевая и линоленовая) обладают антиоксидантным потенциалом. Двойные связи в молекуле способны легко разрываться при атаке агрессивными молекулами и устанавливать связи со свободными радикалами, таким образом играя для них роль "ловушки". Существует сравнение фосфолипидов, содержащих в своем составе полиненасыщенные жирные кислоты, с "водосточной трубой" для свободных радикалов. Таким образом, поступая в организм в качестве лекарства, эти соединения в некоторой степени "отдают себя в жертву" ради выживания клетки.

Помимо этого, эссенциальные фосфолипиды представляют собой материал для восстановления клеточных мембран взамен липидов, претерпевших химические превращения.

Как было упомянуто выше, поддержание достаточных запасов арахидоновой кислоты обеспечивает синтез простагландинов и других субстанций, регулирующих процесс воспаления, адекватный запросам организма.

Экспериментальные работы подтверждают эффективность эссенциальных фосфолипидов в защите клеток печени от алкогольиндуцированного повреждения.

В экспериментах на крысах показано, что введение эсенциальных фосфолипидов достоверно снижает процент клеток, подвергающихся апоптозу под действием алкоголя (Mi LiJun et al., 2000).

Продемонстрировано, что при продолжающемся алкогольном воздействии назначение эссенциальных фосфолипидов снижает активность цитохрома Р450 2Е1 (Aleynik MK et al.).

Дилинолеилфосфатидилхолин в экспериментальных условиях способствует понижению уровня воспалительной активации клеток Купфера и продукции ими провоспалительных цитокинов IL1b и TNFa, что оказывает важное дополнительное лечебное действие (Oneta CM et al.).

В 1980х годах было продемонстрировано антифибротическое действие эссенциальных фосфолипидов in vitro и in vivo (при алкогольной болезни печени). Подобный эффект объясняют воздействием на звездчатые (коллагенпродуцирующие) клетки печени. Введение полиенилфосфатидилхолина снижает уровень активации звездчатых клеток и продукцию проколлагена (Zern MA, Lieber CS).

Антифибротический эффект эссенциальных фосфолипидов вызывает наибольший практический интерес, поскольку при алкогольной болезни печени (как и при заболеваниях печени вирусной этиологии) развитие цирроза может происходить и в отсутствие выраженного воспаления, за счет прогрессирования фиброза. Стимуляторами фиброгенеза в печени служат активные формы кислорода, трансформирующий фактор роста бета (TGFb), накопление железа, присущее хроническому воспалительному процессу.

Лечебная эффективность эссенциальных фосфолипидов в качестве адъювантной (антиоксидантной и антифибротической терапии) при заболеваниях печени другой этиологии продолжает изучаться. В частности, в США в настоящее время продолжается исследование эффективности этих средств в понижении темпов прогрессирования вирусного гепатита.

Литература:

1. Aleynik MK, Leo MA, Aleynik SI, Lieber CS. Polyenylphosphatidylcholine opposes the increase of cytochrome P4502E1 by ethanol and corrects its ironinduced decrease. Alcohol Clin Exp Res 1999 Jan;23(1):96-100.

2. Aleynik SI, Leo MA, Aleynik MK, Lieber CS. Increased circulating products of lipid peroxidation in patients with alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res 1998 Feb;22(1):19-26.

3. Clemmesen JO, Hoy CE, Jeppesen PB, Ott P. Plasma phospholipid fatty acid pattern in severe liver disease. J Hepatol 2000 Mar;32(3):4817.

4. Mi LJ, Mak KM, Lieber CS. Attenuation of alcoholinduced apoptosis of hepatocytes in rat livers by polyenylphosphatidylcholine (PPC). Alcohol Clin Exp Res 2000 Feb;24(2):20712.

5. Oneta CM, Mak KM, Lieber CS. Dilinoleoylphosphatidylcholine selectively modulates lipopolysaccharideinduced Kupffer cell activation. J Lab Clin Med 1999 Nov;134(5):46670.

6. Poniachik J, Baraona E, Zhao J, Lieber CS. Dilinoleoylphosphatidylcholine decreases hepatic stellate cell activation. J Lab Clin Med 1999 Apr;133(4):34-28.

7. Zern MA, Leo MA, Giambrone MA, Lieber CS. Increased type I procollagen mRNA levels and in vitro protein synthesis in the baboon model of chronic alcoholic liver disease. Gastroenterology 1985 Nov;89(5):112-331.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.