Элидел - современная альтернатива наружным кортикостероидам в терапии атопического дерматита

Профессор Б.А. Шамов

КГМУ, Казань

Актуальность эффективного лечения аллергических заболеваний кожи обусловлена их повсеместной распространенностью, которая за последние десятилетия постоянно растет во всех странах. Атопический дерматит (АтД) занимает среди них первое место.

Атопический дерматит - это проблема медицинской и государственной значимости на сегодняшний день. Состояние здоровья детей Российской Федерации, по данным статистики медицинских учреждений, продолжает ухудшаться. Медико-социальную значимость проблемы АтД определяет неоднородность эпидемиологических исследований, отсутствие убедительных исследований о патогенезе заболевания и унифицированных методик лечения, мучительное состояние ребенка из-за зуда, косметических дефектов и его неадекватная адаптация в обществе.

АтД - это хроническое рецидивирующее мультифакториальное заболевание кожи. АтД обычно начинается на первом году жизни, у лиц с генетической предрасположенностью к атопии, характеризуется тяжелым непрерывно рецидивирующим течением с возрастными особенностями клинической картины и быстрым переходом в хроническую форму, нередко приводящую к инвалидности детей.

Суть АтД заключается в гиперактивном кожном иммунном ответе на антигены окружающей среды. При гистологическом исследовании при отеке и зуде, как в хронической, так и в острой фазе АтД выявляется патологическая инфильтрация эпидермиса активированными Т-лимфоцитами и макрофагами. IgE антитела связываются с рецепторами на дендритных клетках, которые могут обнаруживаться в дермальном и эпидермальном слоях кожи больных АтД. Клетки Лангерганса (КЛ) являются одним из трех типов клеток, экспрессирующих рецепторы к IgE, и у больных АтД их число в пораженных участках кожи увеличено.

Кожа обладает своей собственной иммунной системой, которая включает в себя кератиноциты, клетки Лангерганса, тучные клетки, мигрировавшие в кожу лимфоциты и эндотелиальные клетки. Взаимодействие этих клеток обеспечивает очень важную и уникальную способность кожи реагировать на антигенные стимулы, как на поверхности, так и в толще кожи, в основе которых лежит аллерген-специфический IgE - ответ, приводящий к тканенеспецифическому воспалению, характеризующемуся локальной инфильтрацией Т-клетками памяти, эозинофилами, а также моноцитами/макрофагами. Доминирующая точка зрения на патогенез АтД заключается в том, что в основе этого заболевания лежит повышенная активация Т-клеток. Инициация иммунного ответа протекает на фоне измененной дифференцировки Т-хелперов. Альтернативной точкой зрения является гиперстимуляция антигенпрезентирующих клеток, а именно атопических КЛ, которые имеют высокоаффинные рецепторы Fc ERI и могут презентировать белки антигенов, которые взаимодействуют с IgE. Также установлено, что у больных имеется повышенная чувствительность к IgE и выбросу гистамина, что может быть обусловлено нарушением функции Т-клеток и ответа на аллерген вследствие неадекватного модулирующего действия цАМФ в клетках, ответственных за иммунную и воспалительную функции.

Основной симптом заболевания – зуд, при котором ухудшаются все аспекты качества жизни как самих больных, так и ухаживающих за ними лиц. У детей дискомфорт, вызываемый зудом, зачастую приводит к нарушению сна, что, в свою очередь, может провоцировать развитие ряда других физических, социальных и психологических проблем. Усталость, вызванная недостатком сна, часто вызывает раздражительность и недостаток концентрации внимания. Это, в свою очередь, приводит к снижению уровня успеваемости в школе и неспособности принимать участие в играх. Стресс для семьи, связанный с уходом за ребенком со средним или тяжелым течением АтД, значительно превышает стресс, вызванный уходом за ребенком с инсулинозависимым сахарным диабетом.

АтД следует относить не к значительным заболеваниям кожи, а к потенциально серьезным расстройствам, приводящим к значительным персональным, социальным и финансовым последствиям как для семьи и больного, так и для общества в целом.

Эпидемиологические исследования установили, что уровень заболеваемости АтД в различных странах колеблется от 1% до 30%. Проведенный в Казани эпидемиологический мониторинг АтД у 12 тысяч детей установил, что в 1994 г. частота АтД составила 100 на 1000 детей, в 1999 г. - 125 на 1000 детей. Это свидетельствует, что используемые специалистами лечебные технологии малоэффективны.

Таким образом, распространенность АтД, возможно, будет продолжать расти. Это возложит дополнительное бремя на больных, ухаживающих за ними лиц и на систему здравоохранения. Заболевание значительно ухудшает качество жизни больных АтД, их семей (ухаживающих за ними лиц), нарушает личные, социальные и финансовые аспекты жизни больных. В отсутствие средства, излечивающего болезнь, усовершенствование методов ведения АтД позволит уменьшить страдания больных.

Лечение и реабилитация больных АтД представляют собой значительную и сложную задачу. Назначения должны быть строго индивидуальными, учитывать клинические формы, стадии и период болезни, сопутствующие патологические состояния и осложнения.

Современная терапия, как и реабилитация больных АтД, является патогенетической, зависит от этапа лечения (амбулаторно-поликлиническое, стационарное, восстановительно-реабилитационное, санаторно-курортное). Основные разделы ее состоят из противовоспалительной (базисной), симптоматической терапии, лечения сопутствующих заболеваний, санации хронических очагов инфекции. Она также включает проведение общих мероприятий (элиминация, устранение триггерных факторов, гипоаллергенная диета), медикаментозную терапию (общую и наружную) и немедикаментозные методы лечения (массаж, акупунктура, фитотерапия, психотерапия, физиотерапия).

Противорецидивное лечение включает в себя значительный комплекс мероприятий: элиминацию причинно-значимых аллергенов, диетическое питание, препараты превентивного лечения в зависимости от формы АтД (ферменты, гепатопротекторы, биопрепараты, седативные, вегетотропные средства, иммунотерапия), гистоглобулин, специфическую гипосенсибилизацию, местную терапию, физиотерапию, санацию сопутствующей патологии и очагов хронической инфекции. Клинически доказана эффективность разработанных нами комплексов ранней реабилитации с использованием кисломолочного продукта катыка, висцерального массажа и акупунктуры при лечении детей с АтД. Их применение позволило сократить количество и длительность рецидивов, уменьшить интенсивность обострений, снизить уровень показателей иммунитета, эндотоксинемии и напряженность антибактериального иммунитета, что способствовало профилактике инвалидности больных.

Важное место в лечении АтД занимает наружная терапия, требующая индивидуального подхода и ежедневного наблюдения за состоянием кожных покровов. Подходы к наружной терапии в дерматовенерологии можно разделить на 3 этапа.

Первый этап - это классические подходы к наружной терапии воспаления кожи. Они господствовали в XIX веке и первой половине XX века. Их принципы общеизвестны (чем острее процесс на коже, тем мягче должна быть терапия, «мокрое лечим мокрым», «раздраженного не раздражай»). Лечение начиналось с применения веществ низкой концентрации, действующих поверхностно (примочки, взбалтываемые смеси), затем продолжалось формами, действующими глубже (пасты, масло, мази и т.п.), с постепенным увеличением их концентрации. Эти подходы подтвердили свою эффективность, широкий спектр нестероидных средств успешно применяется и в настоящее время. Это антисептические средства (красители, окислители, галогенсодержащие соединения); противомикробные средства (мази с антибиотиками, сульфатиазол серебра, нитрофураны); противовспалительные и противозудные (АСД, цинка оксид, деготь, ихтиол, нафталанская нефть, нестероидные противоспалительные средства, свинца ацетат и алюминия ацетат, диметиидин-гель); препараты, заживляющие раневые поверхности, улучшающие трофику и регенерацию тканей (ретинола пальмитат, метилурацил, декспантенол, гемодериваты телячьей крови, цинка гиалуронат); смягчающие и увлажняющие кожу средства (жирорастворимые витамины).

Второй этап начался в 50-60 гг. XX века, когда в лечении АтД стали применяться наружные кортикостероиды (КС). Опыт их применения в течение последних 50 лет показал, что резорбция КС средней и высокой активности может приводить к развитию системных побочных эффектов; длительное применение наружных КС приводит к развитию местных побочных эффектов. Однако КС стали общепринятой современной терапией АтД.

Из побочных эффектов применения фторированных топических КС-препаратов на современном этапе известны следующие местные эффекты: атрофия эпидермиса и дермы, акнеформная сыпь, фолликулит, угри, периокулярный или периоральный дерматит, замедленное заживление ран, пурпура, телеангиэктазии и эритема, стрии, гипопигментация, гипертрихоз, усиление дерматофитной инфекции, присоединение (или усиление уже существующей) вторичной инфекции, контактный дерматит. Из системных эффектов установлены катаракта, глаукома при применении на кожу вокруг глаз, подавление функции коры надпочечников, задержка роста (у грудных и маленьких детей), артериальная гипертензия, синдром Кушинга.

Вследствие этого многие местные КС имеют ограничения в применении, особенно у детей и при лечении чувствительных участков кожи, таких как лицо и шея. 75% больных и их родителей испытывают опасения в отношении потенциальных побочных эффектов КС, а 24% - не принимают КС, даже если их выписывает врач.

В настоящее время наступил третий, новейший период наружной терапии, когда возникла потребность в безопасной и эффективной альтернативной терапии для долгосрочного контроля АтД.

В результате многочисленных исследований был разработан пимекролимус (ПМ) - новый нестероидный ингибитор воспалительных цитокинов, принадлежащий к классу аскомициновых макролактаматов. Это вещество, обладающее избирательным действием в отношении воспалительного процесса в коже и не оказывающее влияния на местный и системный иммунный ответ. ПМ обладает уникальной молекулярной структурой, которая придает молекуле липофильные свойства и обусловливает высокое сродство ПМ к коже и кожную селективность его противовоспалительного действия. Это выгодно отличает ПМ от КС, которые не обладают кожно-селективным механизмом действия. В Т-лимфоцитах ПМ предотвращает образование и высвобождение таких воспалительных цитокинов, как IL-2, EL-4, IL-8, IL-10, TNF-g, и пролиферацию Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию Т-клеточных рецепторов. ПМ селективно угнетает продукцию воспалительных цитокинов, которые вызывают покраснение и зуд, типичные для АтД.

На основе полученных доклинических данных был создан крем Элидел, содержащий 1% пимекролимуса.

Многоцентровые рандомизированные исследования установили, что Элидел (ЭЛ) эффективно контролирует острые симптомы (зуд, покраснение и отек) у больных АтД, устраняет зуд в течение первой недели, покраснение и отек полностью исчезли или стали менее выраженными у 70% пациентов, леченных кремом ЭЛ, в течение первых 3 недель. Клинически доказано, что при начале лечения в момент появления первых симптомов АтД ЭЛ является единственным не содержащим КС кремом, эффективно предотвращающим развитие обострения и улучшающим долгосрочный контроль заболевания: у 57% младенцев и 51% детей не наблюдалось обострений в течение 12 месяцев исследования. При периодическом длительном применении режим терапии на основе крема ЭЛ обеспечивает больным превосходный и непрерывный контроль заболевания: в течение 6 месяцев исследования у 70% младенцев и 57% детей не было необходимости применять местные КС. У взрослых пациентов ЭЛ эффективно облегчает зуд к 3 дню лечения. ЭЛ обеспечивает надежный и непрерывный контроль заболевания по сравнению с традиционной терапией: время первого обострения составило 144 дня в группе принимавших ЭЛ по сравнению с 26 днями в контрольной группе. Применение ЭЛ позволяет достоверно снизить процент дней, когда пациенты вынуждены применять местные КС. Наибольшая эффективность отмечалась при нанесении крема 1% ЭЛ 2 раза в день.

В трех рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях было показано, что ЭЛ является эффективным средством лечения АтД легкого и среднетяжелого течения у младенцев и детей в возрасте от 3 месяцев до 17лет. Значительное уменьшение выраженности зуда наблюдалось уже в течение первой недели терапии в группе крема ЭЛ, в отличие от плацебо. Этот эффект сохранялся на протяжении 6 недель двойного слепого периода как у младенцев, так и у детей.

Таким образом, крем ЭЛ контролирует симптомы острого заболевания (зуд, покраснение, отек) у больных с АтД, уменьшает выраженность зуда уже на первой неделе терапии. До 70% пациентов в течение первых 3 недель терапии кремом ЭЛ полностью или почти полностью избавились от покраснения и отека.

На кафедре дерматовенерологии КГМУ 1% крем ЭЛ применялся в наружной монотерапии АтД у 22 детей больных АтД в возрасте от 7 месяцев до 15 лет. Их них 10 мальчиков и 12 девочек. Заболевание длилось от 6 месяцев до 15 лет. Доминировала диссеминированная локализация кожных поражений, эритематозно-сквамозная форма с лихенификацией, среднетяжелое течение с высокой и умеренной степенью активности. Поливалентная аллергия была установлена у всех больных.

Препарат наносился на кожу 2 раза в день, пока имелись симптомы заболевания. Крем ЭЛ нежирный, не имеет запаха, не окрашивает кожу, легко наносится, быстро впитывается. Благодаря низкой системной резорбции не существует ограничений по суточной дозе, площади обрабатываемой поверхности или длительности терапии.

В процессе лечения АтД на третий день все пациенты отмечали уменьшение гиперемии и зуда, а к концу первой недели терапии - значительное уменьшение выраженности зуда. У 20 пациентов в течение трех недель терапии 1% кремом ЭЛ клинические проявления АтД прошли полностью. У одной пациентки в течение третьей недели терапии вследствие нарушения диеты наступило обострение кожного процесса, что побудило назначить общее лечение. Одна пациентка не отмечала эффекта от лечения, в процессе обследования у нее были выявлены лямблии и проведено соответствующее лечение.

Наблюдение в течение 1-3 месяцев показало отсутствие клинических проявлений АтД у 20 больных, у 2 детей в результате нарушения режима отмечались клинические проявления.

Стратегия терапии на основе крема ЭЛ оказались значительно эффективнее традиционной терапии в предотвращении обострений АтД. При раннем применении с момента появления первых симптомов АтД ЭЛ является единственным не содержащим КС кремом с клинически доказанной способностью предотвращать развитие обострений и улучшать долгосрочный контроль заболевания. ЭЛ хорошо переносится взрослыми, детьми и младенцами с 3-х месячного возраста даже при аппликациях на чувствительные области лица и шеи. В отличие от КС, ЭЛ не влияет на структуру кожи и не вызывает ее атрофии.

Благодаря кожно-селективным свойствам крема ЭЛ концентрация ПМ в крови очень низка даже при применении препарата на значительной площади поверхности тела. Не наблюдалось клинически значимых системных эффектов крема. Крем ЭЛ показан для кратковременного и длительного лечения симптомов АтД у младенцев с 3-х месячного возраста, детей и взрослых.

Для предотвращения обострения терапию кремом ЭЛ следует начинать при появлении первых симптомов заболевания. Препарат наносят на кожу 2 раза в день, пока имеются симптомы заболевания. Лечение следует прекращать после полного исчезновения симптомов и возобновлять при их рецидиве.

Таким образом, 1% крем ЭЛ является безопасным и эффективным средством лечения АтД у детей. Он во всех отношениях предпочтительнее, чем наружная кортикостероидная терапия. Использование крема ЭЛ в современном наружном лечении АтД, возможно, совершит революционный переворот и откроет новые подходы в наружном лечении и других дерматозов.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.