Возможности терапии вульвовагинального кандидоза

Байрамова Гюльдана Рауфовна

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

В последние десятилетия одним из наиболее часто встречающихся инфекционных процессов нижнего отдела половых путей является вульвовагинальный кандидоз. По данным ряда авторов (Sobel J., 2000; Denning D.W. et al., 1995), кандидозные вульвовагиниты являются наиболее часто встречающейся генитальной инфекцией в Европе и США. Данные отечественных авторов (Кира Е.Ф., 2001) свидетельствуют, что среди инфекционных заболеваний влагалища вульвовагинальный кандидоз прочно занимает одно из ведущих мест в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости, уступая лишь бактериальному вагинозу. О заболевании и методах его лечения рассказывает канд. мед. наук Гюльдана Рауфовна БАЙРАМОВА, Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

В связи с выраженной тенденцией к распространению кандидоза особую важность в настоящее время приобретает проблема его лечения, в особенности терапия заболевания с хроническим рецидивирующим течением. Следует отметить, что в этом случае многие авторы отмечают целесообразность удлинения курсов терапии. При использовании средств локального действия продолжительность лечения возрастает в 2 раза. Для предотвращения развития рецидивов в настоящее время рекомендуют применение локальных антимикотических средств за 6 дней до и 6 дней после менструации. При тяжелом течении заболевания некоторые авторы (Уилсон и соавт., 1999) рекомендуют применение ежедневно в течение 1 месяца системных антимикотиков (флуконазол) по 150 мг в сочетании с локальным введением препарата.

Применяемые до недавнего времени препараты, относящиеся к неспецифическим методам терапии, такие, как тетраборат натрия в глицерине, жидкость Кастеллани, генциан-виолет, и др. являются патогенетически необоснованными, т.к. фунгицидным и фунгистатическим действием не обладают.

С целью лечения вульвовагинального кандидоза используются следующие основные группы противогрибковых препаратов: 1) полиены (нистатин, натамицин, леворин, амфотерицин В и др.); 2) имидазолы (кетоконазол, клотримазол, миконазол, гинезол-7 и др.); 3) триазолы (флуконазол, итраконазол и др.); 4) прочие (гризеофульвин, флуцитозин, нитрофунгин, декамин, препараты йода и др.).

Среди полиеновых антибиотиков многие врачи предпочтение отдают нистатину, который по химической структуре относится к тетраенам. Препарат нарушает целостность цитоплазматической мембраны гриба, почти не всасывается в желудочно-кишечном тракте и большая часть его выделяется с калом; биодоступность не превышает 3-5%. Нистатин малотоксичен и, как правило, хорошо переносится, он применяется по 500 000 ЕД 4-5 раз в сутки в течение 10—14 дней. Нередко для повышения эффективности лечения нистатин перорально сочетают с местным его введением в виде свечей по 100 тыс. ЕД в течение 7—14 дней. Важно отметить, что нередко при использовании препарата образуются нистатиноустойчивые штаммы Сandida.

Леворин — противогрибковый антибиотик, относящийся к группе полиенов-макролидов, продуцируемый Actinomyces levoris. Следует отметить, что его применение для лечения вульвовагинального кандидоза ограничено в связи с тем, что он является токсичным, обладает тератогенными свойствами, противопоказан при заболеваниях печени, желудочно-кишечного тракта, беременности. Леворин назначают по 500 000 ЕД 3-4 раза в сутки после еды в течение 10-15 дней. Некоторые исследователи отмечают положительный эффект при применении водорастворимой натриевой соли леворина, обладающей более выраженными противогрибковыми свойствами. Однако следует признать, что применение как леворина, так и нистатина не всегда эффективно. Возможны побочные реакции в виде диспептических явлений, аллергических проявлений (зуд и кожные высыпания).

Высокой противокандидозной активностью обладает полиеновый антибиотик амфотерицин В. Механизм его действия состоит в связывании с эргостеринами цитоплазматической мембраны кандид и создании пор во внешней мембране грибов, что приводит к нарушению их жизнедеятельности с последующей гибелью. Высокая токсичность значительно ограничивает применение амфотерицина В, а беременным он вообще противопоказан. Препарат используют при системных и глубоких микозах парентерально в условиях стационара.

Амфоглюкамин — полиеновый антибиотик, содержащий в своем составе амфотерицин В и метилглюкамин. Механизм действия препарата сходен с амфотерицином В.

К группе полиеновых антибиотиков относится также натамицин (пимафуцин) — противогрибковый пентаеновый антибиотик широкого спектра действия. Он связывает стеролы клеточных мембран, нарушая их целостность и функцию, что приводит к гибели микроорганизмов. К натамицину чувствительно большинство патогенных дрожжеподобных грибов, особенно Candida albicans. Натамицин малотоксичен, не вызывает раздражения кожи и слизистых оболочек и, что очень важно, может применяться при беременности и в период лактации.

Пимафуцин выпускается в различных лекарственных формах: кишечнорастворимые таблетки по 100 мг, влагалищные свечи по 100 мг, крем (30 г в тюбике), а также в виде суспензии для лечения кандидоза ротовой полости и вульвовагинального кандидоза у детей.

Применяют пимафуцин по следующей схеме: кишечнорастворимые таблетки — по 1 таблетке 4 раза в день в течение 5—10 дней; влагалищные свечи —по 1 свече на ночь в течение 6 дней; крем наносится тонким слоем на поверхность слизистых оболочек и кожи 2-3 раза в день.

Одно из главных преимуществ препарата — возможность его применения на ранних сроках беременности и в период лактации. Пимафуцин не оказывает тератогенного действия даже при назначении его беременным в дозе 100 мг/сут.

При беременности применяют по 1 вагинальной таблетке препарата на ночь в течение 6 дней.

Среди препаратов имидазолового ряда наибольшую распространенность при лечении вульвовагинального кандидоза получил антимикотик клотримазол.

Препарат вызывает торможение синтеза нуклеиновых кислот, липидов, полисахаридов клеткой гриба, что, в свою очередь, приводит к повреждению клеточной оболочки и увеличению проницаемости оболочек лизосом. Препарат выпускают в виде вагинальных таблеток, крема, пессариев. Таблетку вводят в задний свод влагалища на ночь в течение 6—10 дней. Клотримазол можно использовать местно в виде 1%-ного крема. Препарат противопоказан в первом триместре беременности.

Широкое распространение получил также гинезол-7, содержащий активное вещество — миконазола нитрат (100 мг в каждом суппозитории). Миконазола нитрат ингибирует биосинтез эргостерола и изменяет липидный состав мембраны, в результате чего вызывает гибель клетки гриба. Обладает выраженным противогрибковым действием в отношении грибов рода Candida, в частности C. albicans. Кроме антимикотического действия препарат проявляет антибактериальную активность в отношении грамположительных микроорганизмов. Гинезол-7 выпускается в виде вагинальных суппозиториев — 7 штук в упаковке с прилагаемым к нему аппликатором, что облегчает введение препарата во влагалище. Препарат применяют по 1 суппозиторию на ночь в течение 7 дней.

Другим препаратом из группы имидазолов является гино-травоген, содержащий в своем составе 600 мг изоконазола нитрата. Препарат активен в отношении дрожжеподобных грибов, а также грамположительных микроорганизмов, в т.ч. стафилококков, микрококков и стрептококков. Ввиду этого гино-травоген может быть использован при инфекциях влагалища грибкового и смешанного генеза.

Выпускается препарат в виде вагинальных шариков, которые вводят глубоко во влагалище один раз на ночь с помощью прилагаемого напальчника.

В последнее время широкое применение в лечении вульвовагинального кандидоза нашел препарат гино-певарил, содержащий эконазола нитрат. Он обладает выраженным фунгицидным действием, изменяя проницаемость клеточных мембран гриба. Молекула эконазола содержит 3 атома хлора, что облегчает растворимость препарата в липидах и позволяет лучше проникать в глубь тканей. Гино-певарил выпускается в виде вагинальных свечей, содержащих 50 и 150 мг эконазола нитрата. Препарат назначается по 1 свече (150 мг) в течение 3 дней. Для достижения полного выздоровления проводятся, как правило, два курса с 7-дневным интервалом.

Другим препаратом, содержащим в своем составе эконазола нитрат, является экалин. Он выпускается в виде крема (1 г препарата содержит 10 мг эконазола нитрата) и свечей (1 свеча содержит 150 мг эконазола нитрата). Препарат назначается по 1 свече на ночь в течение 3 дней. Некоторые авторы (Золотухин Н.С. и соавт., 1999) рекомендуют по 1 свече (150 мг) в течение 15 дней.

Кетоконазол (низорал) — высокоэффективный водорастворимый препарат из группы имидазолов. Механизм его действия состоит в подавлении эргостерольного биосинтеза. При этом, взаимодействуя с цитохром С-оксидазой клетки гриба, он не подавляет другие окислительные и ферментативные процессы. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, создавая относительно высокие концентрации в крови и большинстве органов и тканей организма. Однако применение низорала ограничено из-за его побочных эффектов: могут наблюдаться тошнота, рвота, гепатит, алопеция, артралгии, гипертензия, флебит и тромбофлебит, отит. Кроме того, он оказывает угнетающее действие на функцию надпочечников, иммунную систему. Противопоказанием к назначению данного препарата является нечувствительность выделенного штамма гриба к кетоконазолу, выраженные нарушения функции печени и почек, беременность, лактация.

Рекомендуемая доза не более 400 мг в сутки в течение 5 дней; препарат следует принимать во время еды.

В настоящее время для лечения вульвовагинального кандидоза используют препараты, относящиеся к новому классу триазольных соединений и содержащие в своем составе флуконазол. К ним, в частности, относятся такие препараты, как дифлюкан, микосист, флюкостат, дифлазон, форкан. Действие флуконазола направлено на угнетение биосинтеза стеролов мембраны грибов. Препарат связывает группу гема-зависимого от цитохрома Р-450 фермента ланостерол-14-деметилазы грибковой клетки, нарушает синтез эргостерола, в результате чего ингибируется рост грибов. Установлено, что флуконазол активен при микозах, вызываемых условно-патогенными (оппортунистическими) грибами, в т.ч. рода Candida, Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp., Trichophyton spp. При этом флуконазол избирательно действует на клетку гриба и в отличие от других антимикотических средств не оказывает влияния на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию тестостерона в крови у мужчин и содержание стероидов у женщин, что исключает развитие побочных реакций, таких, как гинекомастия, гипокалиемия, импотенция и др.

Следует подчеркнуть, что фармакокинетические характеристики препаратов, содержащих в своем составе флуконазол, при приеме внутрь и при внутривенном введении аналогичны, что отличает их от других антимикотических средств. Биодоступность флуконазола высока и достигает 94%. Флуконазол хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и проникает через гистогематические барьеры. Его уровень в плазме крови после приема внутрь достигает 90% от такового при внутривенном введении, а максимальная концентрация через 2 часа после приема 150 мг внутрь равна 2,44—3,58 мг/л (Houang E., 1990). Важно отметить, что абсорбция препарата из кишечника не зависит от приема пищи. Одно из преимуществ препарата — длительный период полувыведения из плазмы (Т1/2 ї 30 час.), в связи с чем его можно назначать однократно. Активность флуконазола сохраняется по крайней мере в течение 72 часов. Препарат выводится из организма в основном почками, при этом метаболитов в периферической крови не обнаруживается. Около 80% введенной дозы выделяется с мочой в неизменном виде. Связывание флуконазола с белками плазмы невелико и составляет 11-12%.

При неосложненном вульвовагинальном кандидозе флуконазол назначают в дозе 150 мг однократно. При хроническом рецидивирующем течении флуконазол назначают длительно. Некоторые авторы рекомендуют применять препарат 1 раз в неделю в дозе 100 мг в течение 6 месяцев (Sobel J.D., 1986), другие (Сергеев А.Ю. и соавт., 2001) — в виде пульс-терапии: 150 мг однократно с интервалом от 1 месяца до 1 недели.

Итраконазол является синтетическим диоксолановым производным триазола. Препарат оказывает премущественно фунгистатическое действие, но может вызвать и фунгицидный эффект. Препарат не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, в кровь поступает около 55% от принятой дозы. Всасывание его существенно улучшается в кислой среде при одновременном приеме с пищей, содержащей жиры. Наибольшие концентрации препарата обнаруживаются в жировых тканях и долгое время сохраняются там после отмены препарата. Итраконазол метаболируется в печени.

Препарат выпускается в капсулах для приема внутрь, содержащих 100 мг итраконазола. Упаковка содержит 4 или 15 капсул. Препарат назначают по 400 мг однократно или по 200 мг в течение 3 дней.

Итраконазол хорошо переносится больными. Среди побочных реакций редко встречаются тошнота, рвота, аллергические кожные реакции, головокружение.

Циклопирокс (дафнеджин) еще один из препаратов, который сегодня успешно применяется для лечения вульвовагинального кандидоза. Это синтетический противогрибковый препарат широкого спектра действия, оказывающий фунгицидное действие. Циклопирокс накапливается в клетке гриба в высоких концентрациях и блокирует транспорт калия, фосфатов и аминокислот, что ведет к повреждению жизненно важных клеточных структур, необратимому нарушению клеточного метаболизма, нарушению целостности клеточной мембраны. Дафнеджин не токсичен, т.к. воздействует непосредственно на возбудитель, применяется местно, удобен в применении (выпускается в различных лекарственных формах — крем, свечи, раствор). Препарат высоко активен в отношении дерматофитов и дрожжеподобных грибов, активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, умеренно активен в отношении трихомонад и слабо активен в отношении хламидий и микоплазм. Важно отметить, что дафнеджин может применяться начиная с ранних сроков беременности.

Для лечения вульвовагинитов грибкового или смешанного генеза применяют комбинированные препараты (макмирор, тержинан, клион-Д-100 и др.).

Макмирор-комплекс содержит в своем составе 500 мг нифуратела и 200 000 ЕД нистатина и обладает широким спектром действия (антибактериальным, антимикотическим и антитрихомонадным). Препарат назначают по 1 вагинальной свече на ночь в течение 8 дней.

В лечении инфекционных вульвовагинитов смешанной этиологии используют комбинированный препарат тержинан. Его назначают по 1 вагинальной таблетке на ночь в течение 10 дней. В состав этого препарата входят: тернидазол (производное имидазола), активно воздействующий на анаэробный компонент микрофлоры влагалища и трихомонады; неомицина сульфат — аминогликозидный антибиотик широкого спектра действия; нистатин — полиеновый антибиотик; преднизолон — глюкокортикостероид, позволяющий быстро купировать в острой стадии симптомы воспаления (гиперемию, боль, зуд и т.д.). Содержание преднизолона в препарате тержинан составляет всего 3 мг. Для лечения локальных воспалительных процессов (исключая вирусные) преднизолон может применяться именно в микродозах в сочетании с антимикробными препаратами.

Клион-Д-100 — также комбинированный препарат, в состав которого входит 100 мг метронидазола и 100 мг миконазола нитрата; выпускается в виде вагинальных таблеток. Клион-Д-100 применяют по 1 свече на ночь в течение 10 дней, смочив водой для лучшего растворения во влагалище.

Следует отметить, что назначение эубиотиков на втором этапе терапии вульвовагинального кандидоза должно быть индивидуальным в каждом конкретном случае.

Статья опубликована в журнале Фармацевтический вестник