Клиническое применение Миакальцика при лечении постменопаузального остеопороза

Профессор А.Л. Верткин, профессор Л.А. Алексанян, профессор О.Н.Ткачева

МГМСУ им. Н.А. Семашко

Основные понятия

За последние десятилетия отмечается увеличение продолжительности жизни, что послужило причиной того, что современные женщины проводят одну треть жизни в состоянии постменопаузы. В это время на фоне возрастных изменений инволюционные процессы преобладают в репродуктивной системе. Они характеризуются сначала прекращением детородной функции, а затем и прекращением менструации. В основе этого лежит резкое снижение синтеза половых гормонов, которые оказывают многостороннее влияние на обменные процессы и, соответственно, на функции различных органов и систем. Воздействие половых гормонов осуществляется посредством связывания со специфическими рецепторами, которые локализуются, кроме матки и молочных желез, в клетках мозга, сердца, артерий, костей, уретры, мочевого пузыря, влагалища. На фоне дефицита эстрогенных гормонов в постменопаузе могут возникать патологические состояния в различных органах и тканях организма, в том числе остеопороз – системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящие к значительному увеличению хрупкости костей и их переломов.

Эстрогены играют важную роль в модуляции процессов резорбции костей. Снижение массы кости наблюдается тогда, когда резорбция превосходит процессы образования кости и развивается дисбаланс так называемых процессов ремоделирования костной ткани, что наблюдается в постменструальный период. Физиологический процесс потери костной ткани, составляющий от 0,5% до 1% ежегодно, начинает играть важную роль в возрасте около 50 лет. Среднее уменьшение массы кости примерно на 3–5% ежегодно может длиться около 10–20 лет у женщин в постменопаузальном периоде [4]. Потеря костной ткани в менопаузе сопровождается, в первую очередь, поражением костей с преобладанием губчатого вещества (тела позвонков, дистальные отделы костей предплечья и пр.).

Дефицит эстрогенов отражается на активности 1a–гидроксилазы, что приводит к снижению синтеза кальцитриола и уменьшению всасывания кальция в кишечнике. Этот процесс развивается постепенно в течение 5–10 лет и сопровождается снижением массы костной ткани, в среднем на 5% в год.

Эстрогены оказывают прямое и опосредованное влияние на скелет. В частности, наиболее важный гормон этой группы – эстрадиол – поддерживает функцию скелетных костей, воздействуя непосредственно на рецепторы эстрогенов в костях, а также опосредованно, способствуя образованию высокоактивных веществ, таких как цитокинины (фактор некроза опухоли, интерлейкины), простагландины и кальцитонин, участвующих в ремоделировании костной ткани, стимулирующих резорбцию кости остеокластами [4].

Особенно опасна потеря костной массы в шейке бедра и позвоночнике. При переломах шейки бедра примерно половина пострадавших не только становятся нетрудоспособными, но и не в состоянии обходиться без посторонней помощи. 15–20% случаев заканчивается гибелью больного из–за эмболии легочных артерий, присоединяющейся инфекции (пневмония, пиелоциститы).

Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в Институте ревматологии РАМН, свидетельствуют о том, что в Москве частота остеопоретических переломов костей периферического скелета у женщин старше 50 лет составила 29,9%, а позвоночника (по данным рентгеноморфометрии) – 11,8% [7]. Остеопорозу более подвержены изящные, небольшого роста женщины с хрупким телосложением и светлой кожей, особенно из числа жительниц стран Северной Европы и Азии. Нередко имеет значение позднее менархе (старше 16 лет), периоды аменореи и/или олигоменореи, ановуляционные циклы, отсутствие родов в анамнезе или их частота составляет более 5, длительная лактация (свыше 6 месяцев), преждевременная менопауза (особенно, хирургические кастрации), указания на переломы у матери и/или родственников по прямой линии, плохое питание в детстве. К числу дополнительных факторов риска относятся длительное применение стероидных гормонов (в том числе большими дозами мазей), тиреотоксикоз и гиперпаратиреоидизм. Важное значение имеет стиль жизни и особенности питания, непереносимость молочных продуктов, избыточное потребление мяса, курение, злоупотребление алкоголем и кофеином и др.

Клиническая картина и диагностика

Клинические симптомы постменопаузального остеопороза появляются через 10–15 лет после менопаузы в виде болей в костях, особенно часто в костях поясничного или грудного отделов позвоночника, медленного уменьшения роста с соответствующими изменениями осанки (горб вдовы), прогрессирующего ограничения двигательной активности позвоночника и потери массы тела. Больные нередко в течение длительного времени лечатся без достаточного эффекта по поводу «радикулита», ошибочно диагностированной миеломной болезни, метастазов злокачественной опухоли, множественных травм позвоночника и др.

Переломы являются поздними и наиболее яркими проявлениями остеопороза. Нередко переломы бывают спонтанными или возникают при падении с высоты роста. Наиболее часто отмечаются переломы лучевой кости, позвонков. При переломах позвонков боль связана с их компрессией и обычно возникает остро. Если компрессионной перелом позвонков не сопровождается сдавлением нервных корешков или спинного мозга, то боль начинает уменьшаться в течение первой недели и чаще всего полностью исчезает в течение 3 месяцев. Однако у некоторых пациентов развивается хроническая боль.

При осмотре пациенток следует обращать внимание на изменение осанки, деформацию грудной клетки, снижение роста, нарушение походки, складки на боковой поверхности грудной клетки.

Существуют различные методики оценки плотности костной ткани в скелете, костях конечностей, в губчатом и кортикальном слоях кости. К ним относятся рентгенографическая абсорбциометрия, моно– и биэнергетическая рентгенографическая абсорбциометрия (денситометрия), позвоночная и периферическая количественная компьютерная томография (QCT/pQCT), количественное ультразвуковое исследование (QUS).

Обычное рентгенографическое исследование костей для диагностики начальных форм остеопороза не информативно, так как потеря менее 25–30% костной массы на рентгенограммах не видна. В клинике наиболее широкое распространение получила биэнергетическая рентгенографическая абсорбциометрия или денситометрия, которая используется для измерения минеральной плотности костей осевого скелета (поясничные позвонки, проксимальный отдел бедренной кости) и периферических участков и является практически единственным методом неинвазивной оценки риска костной травмы при остеопорозе. Денситометрия позволяет определить уже 2–3–процентные потери костной массы, контролировать эффективность терапии и прогноз развития болезни. Денситометрия костей показана женщинам с дефицитом эстрогенов в перименопаузе и постменопаузе, для того чтобы на более раннем этапе поставить диагноз снижения костной массы или спрогнозировать риск ее снижения и главное – решить вопрос о терапии.

Количественное ультразвуковое исследование в связи с отсутствием облучения и низкой стоимостью также используется при обследовании женщин в постменопаузе. Объектом исследования служит пяточная кость, так как на фоне дефицита эстрогенов первично у женщин поражаются трабекулярные кости.

В диагностике остеопороза широко используются биохимические маркеры, одни из которых позволяют установить патогенетические механизмы возникновения остеопороза, другие – отражают процессы формирования и резорбции костной ткани и метаболические сдвиги в ней. К первой группе маркеров относятся различные гормоны (эстрогены, паратиреоидный и тиреоидные гормоны, кальцитонин и т.д.), концентрация кальция, фосфора и магния в крови и в утренней моче. Ко второй группе относятся костная ЩФ, остеокальцин, неколлагеновый кальций, пропептиды проколлагена 1 типа (отражают состояние формирования кости), продукты деградации коллагена 1 типа – свободные аминокислоты и пептиды. Использование современных биохимических маркеров костного ремоделирования позволяет оценить состояние метаболизма в костной ткани, установить скорость обменных процессов, происходящих в ней, и, следовательно, темпы потери костной массы, влекущие за собой развитие остеопороза, а также подобрать адекватное лечение и оценить его эффективность [7].

Лечение остеопороза

Терапия остеопороза предполагает следующие задачи: замедление или прекращение потери массы кости, улучшение качества кости и повышение ее прочности, нормализация нарушенных процессов костного ремоделирования, предотвращение переломов костей, улучшение состояния пациента, расширение его двигательной активности, максимальное восстановление трудоспособности при клинически выраженном остеопорозе.

Основной метод лечения – патогенетический, направленный на нормализацию процессов костного ремоделирования. Кроме того, необходимо симптоматическое лечение – применение диеты, сбалансированной по солям кальция, фосфора, белкам, прием препаратов кальция; дозированные физические нагрузки, лечебная физкультура; при выраженном остеопорозе – ортопедическое лечение, обезболивающие средства и мышечные релаксанты.

Современные критерии эффективности лечения остеопороза предполагают оценку минеральной плотности костной ткани по данным костной денситометрии, биохимических маркеров метаболизма костной ткани, а также динамики клинических проявлений.

В связи с тем, что патогенез постменопаузального остеопороза довольно сложен и неоднозначен, лечение данного контингента больных ставит задачей блокаду процессов резорбции костной ткани и одновременно активацию процессов формирования кости. Это достигается антирезорбтивной терапией с использованием гормонов (эстрогены и прогестагены). Механизм действия этих препаратов состоит в увеличении ремоделирования кости до нормальных величин, в частности, за счет снижения активности остеокластов, увеличении образования кальцитонина, модуляции активности ПТГ, усилении всасывания кальция в кишечнике. Снижение резорбции костей при назначении заместительной гормональной терапии (ЗГТ) показано как для трабекулярных, так и, в меньшей степени, для кортикальных костей.

У более молодых пациенток (в пременопаузе) предпочтительно лечение в соответствии с менструальным циклом (12 дней назначается прогестаген), в то время как у пожилых, у которых возобновление менструального кровотечения нежелательно, применяется длительное лечение. По данным T.D. Spector, P.A. Harris et al. рано начатое лечение (минимум в течение 5 лет) может снизить риск возникновения переломов пяточной и лучевой кости на 50%, а переломов тел позвонков более чем на 70% [30]. Кроме того, результатом ЗГТ являются замедление дегенеративных изменений в коже и половых органах, уменьшение проблем с мочевыводящими путями и самое важное – снижение на 50% риска развития сердечно–сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [29].

Под влиянием эстрогенов, особенно вводимых в непрерывном режиме, наряду с несомненным положительным влиянием, наблюдается характерный для этих гормонов эффект – гиперплазия эндометрия, что может способствовать в ряде случаев развитию опухолей эндометрия. Назначение женщинам с сохраненной маткой монотерапии эстрогенами в 5–10 раз вызывает риск развития эндометриоза и опухолей эндометрия [20]. Поэтому в этих ситуациях рекомендовано одновременное назначение прогестагена. Более того, некоторые прогестагены оказывают анаболический эффект на кости. Они способствуют образованию IGF–II, необходимого для ремоделирования костей и потенцируют IGF–II–индуцированную пролиферацию остеобластов путем увеличения количества рецепторов и их активности, а также снижения количества IGF–связанных протеинов (GFBP–4). Именно это послужило основанием для введения в состав препаратов для ЗГТ дополнительного компонента – прогестагенного, который вызывает циклическую секреторную трансформацию пролиферирующего эндометрия и обеспечивает его полное отторжение. Прогестаген обычно входит в состав 10–12 таблеток второй части календарных упаковок комбинированных антиклимактерических препаратов. Лечение такими комбинированными препаратами предупреждает развитие гиперплазии эндометрия и, что отмечается многими специалистами, снижает частоту развития рака эндометрия.

Наибольшее распространение получили таблетированные формы комбинированных препаратов, содержащие эстрогены и прогестагены, назначаемые со второй половины каждого лечебного цикла (двухфазные или трехфазные препараты). Наиболее широко применяемым веществом из этой группы является эстрадиол валерат. Применение в сочетании с ципротероном ацетатом (антагонистом андрогенов), наряду с профилактикой остеопороза, способствует устранению признаков андрогенизации (увеличение активности сальных желез, рост волос по мужскому типу, выпадение волос на голове и др.). Препараты, представляющие собой пролонгированную лекарственную форму для парентерального введения, особенно показаны тем женщинам, у которых среди других симптомов преобладают нарушения со стороны мочеполовой системы, инволюционные процессы в области половых органов, дистрофические осложнения климактерического периода. Действующее вещество тибилон обладает эстрогенной, прогестагенной и слабой андрогенной активностью. Комбинация эстрогенов и прогестагенов используется также в депонированной форме для ежемесячных внутримышечных инъекций, местно в виде влагалищных таблеток и суппозиториев или влагалищных кремов с аппликаторами.

Стратегия ЗГТ предусматривает выбор наиболее низкого, но обязательно адекватного дозового режима с учетом настоятельной необходимости предупреждения пролиферативного воздействия на эндометрий и молочные железы путем непременного использования прогестинов в циклическом или непрерывном режиме. Актуально назначение ЗГТ с профилактической целью в перименопаузе женщинам с высоким риском развития остеопороза или сразу после менопаузы (в первые годы). В целях профилактики остеопороза назначение гормональных препаратов показано на период в течение 5–8 лет постменопаузы. При проведении ЗГТ не только прекращается потеря костной ткани, но и возрастает минеральная плотность костной ткани как в позвоночнике, так и в шейке бедра.

Однако широкое применение ЗГТ ограничено рядом противопоказаний, среди которых выделяют следующие: почечная и печеночная недостаточность; склонность к тромбообразованию и тромбофлебитам; наличие гиперпластических процессов в матке, яичниках и молочных железах, маточные кровотечения, тяжелые формы сахарного диабета. В ходе заместительной терапии необходим контроль АД, онкоцитологическое исследование каждые 3 месяца, проведение 1 раз в год УЗИ малого таза и маммографии.

Также необходимо отметить, что эффективность ЗГТ в отношении снижения частоты переломов предполагается главным образом на основании когортных, а не проспективных контролируемых исследований. Кроме того, снижение риска переломов достигается только после 6–7 лет постоянного приема препаратов и быстро исчезает после их отмены. Не исключается, что снижение частоты переломов в большей степени связано с общим улучшением состояния здоровья женщин, а не со специфическим антиостеопорозным эффектом ЗГТ.

Альтернативой ЗГТ для лечения постменопаузального остеопороза является кальцитонин лосося (Миакальцик®), который угнетает костную резорбцию и стимулирует костеобразование, увеличивает минеральную плотность костной ткани (на 1,5–7,6% по сравнению с исходным уровнем), улучшает ее качество (архитектонику) и как следствие – снижает риск переломов.

Кальцитонин – естественный гормон, секретируемый парафолликулярными С–клетками щитовидной железы и регулирующий метаболизм кальция в организме человека и животных. В клинической практике используются только кальцитонины млекопитающих, свиной и человеческий, и кальцитонины рыб – лосося и угря. В настоящее время убедительно доказано, что синтетические кальцитонины рыб обладают более выраженным биологическим эффектом, чем кальцитонины млекопитающих, а синтетический кальцитонин лосося – Миакальцик – в 20–40 раз активнее кальцитонина человека.

Миакальцик в настоящее время считается одним из самых распространенных и эффективных препаратов для лечения заболеваний костной ткани. Первичным фармакологическим его эффектом является взаимодействие со специфическими рецепторами на остеокластах, что приводит к уменьшению их активности, подвижности, исчезновению складчатости мембраны клеток. Этим объясняются основные биологические эффекты Миакальцика – угнетение резорбции костной ткани и понижение концентрации кальция и фосфора сыворотки крови. Следует отметить, что Миакальцик не вызывает понижения нормального уровня кальция крови ниже физиологического уровня, способствует минерализации кости. Конечным результатом оказывается сохранение или даже увеличение костной массы без отрицательного влияния на кортикальную кость.

Анализ 14 исследований по применению Миакальцика, проведенных в лаборатории ВОЗ по остеопорозу, подтвердил снижение частоты переломов позвоночника – на 55%, шейки бедра и предплечья – на 66%. Препарат не только способен остановить потерю костной массы, но также может снижать риск переломов как позвоночника, так и периферического скелета, что является конечной целью лечения остеопороза.

Отличительной особенностью Миакальцика является быстрый (на 3–5–й день лечения) и выраженный анальгетический эффект при болях в костях и свежих компрессионных переломах тел позвонков. Анальгетический эффект связан с действием препарата на кость, так как уменьшение болевого синдрома опережает изменение биохимических показателей метаболизма костной ткани. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о центральном механизме его анальгетического действия, что объясняется блокадой выброса медиаторов и болевых рецепторов, увеличением образования бета–эндорфинов и прямым действием на рецепторы центральной нервной системы. Центральный анальгетический эффект Миакальцика был подтвержден при регистрации активности нейронов, участвующих в передаче болевых сигналов у грызунов и млекопитающих.

Многосторонний механизм действия делает Миакальцик препаратом выбора при лечении всех видов остеопороза, сопровождающихся болевым синдромом, и позволяет не только улучшать качество жизни таких пациентов, но и раньше активизировать их и начать реабилитационные мероприятия. Надо отметить, что по силе анальгетического действия Миакальцик превосходит все известные лекарственные препараты, которые используются для лечения остеопороза. Анальгетические свойства препарата являются дополнительным доводом в пользу его применения при переломах у женщин с остеопорозом, так как уменьшение боли облегчает мобилизацию больных и может препятствовать инвалидизации и ухудшению качества жизни.

В течение многих лет применялась только парентеральная форма препарата в виде внутримышечных и подкожных инъекций, что ограничивало его применение. Это послужило стимулом к поиску альтернативных путей введения, и в 1987 г. была создана интраназальная форма. Назальный аэрозоль Миакальцика® удобен для длительного применения, так как нет необходимости в медицинском персонале и оборудовании, применяется 1 раз в день, доза строго фиксирована, применение не зависит от времени приема пищи и других лекарств (в том числе кальция, витамина D), а также от положения тела (сидя, лежа или стоя), не оказывает негативного влияния на желудочно–кишечный тракт, почки.

Исследования по изучению активности интраназальной и инъекционной форм продемонстрировали равную выраженность биологических эффектов (при условии увеличения дозы назального аэрозоля в 2–4 раза, так как биодоступность Миакальцика при интраназальном применении меньше, чем раствора для инъекций). Максимальная концентрация Миакальцика в плазме после интраназального введения достигается через больший промежуток времени, чем при парентеральном применении (через 31–39 и 16–25 минут соответственно), период полувыведения составляет примерно 40 минут, связывание с белками плазмы – 40%, экскреция Миакальцика и его метаболитов осуществляется почками (95%). Миакальцик не взаимодействует с пищей или другими препаратами. Оптимальные режимы лечения кальцитонином при остеопорозе – назальный аэрозоль 200 МЕ в день, раствор для подкожных или внутримышечных инъекций по 100 МЕ через день. Длительность лечения – 2–3 мес., затем перерыв 2–3 мес.

В работе Т.В. Спиртуса [11] изучалось анальгезирующее действие Миакальцика, как в инъекционной, так и интраназальной лекарственной формах. На фоне инъекций препарата у 9 из 11 пациентов боль уменьшилась на 7–й день, а у 3 – полностью прошла на 14–й день. В группе пациентов, получавших Миакальцик в виде спрея в течение 9 недель, обезболивающее действие препарата отмечено во всех случаях. В исследовании Л.Я. Рожинской [8] оценивалось анальгезирующее действие интраназального Миакальцика у пациентов с компрессионными переломами тел позвонков, возникшими в пределах 1 месяца при стероидном и постменопаузальном остеопорозе. При обеих формах остеопороза обезболивающее действие Миакальцика проявлялось на 3–7–й день лечения, достигало максимума через 14–17 дней и сохранялось до конца 8–недельного курса лечения и через 1–2 месяца после его прекращения.

Эффективность Миакальцика в лечении острой боли у женщин с постменопаузальным остеопорозом была подтверждена и в четырех двойных слепых плацебо–контролируемых клинических исследованиях, в двух из которых препарат назначали интраназально. В первом из них препарат применяли интраназально в дозе 200 МЕ/сут. в течение 4 недель у 18 больных с переломами позвонков [20]. Уже через 7 дней лечение кальцитонином по сравнению с плацебо привело к значительному снижению выраженности боли (оценивали с помощью визуальной аналоговой шкалы) и потребности в анальгетиках (р<0,05). Через 7 дней индекс боли в основной и контрольной группах составил 1,8 и 3,0 соответственно, а через 28 дней – 0,5 и 2,5. Во втором двойном слепом 4–недельном исследовании спрей Миакальцика или плацебо применяли у 100 мужчин и женщин, недавно перенесших переломы позвонков [21]. Через 1 неделю лечения препарат по сравнению с плацебо привел к значительному снижению выраженности боли, которую оценивали по визуальной аналоговой шкале, и потребности в ацитоминофене; достигнутый эффект сохранялся до конца исследования (р<0,05). У большинства больных через 1 неделю полностью восстанавливалась подвижность. На протяжении всего исследования число больных, прикованных к постели, в группе плацебо было значительно больше, чем в группе Миакальцика.

В двух других двойных слепых плацебо–контролируемых исследованиях Миакальцик применяли подкожно или внутримышечно в дозе 100 МЕ/сут. [22,23]. В первом из них у 32 больных, недавно перенесших переломы позвонков, лечение продолжали в течение 14 дней. Индекс боли, которую оценивали по 5–балльной шкале, снизился с 3,85 до 1,14 в группе кальцитонина и с 3,94 до 2,00 в группе плацебо (р<0,05). Кроме того, Миакальцик в большей степени снижал потребность в применении ацитоминофена (на 46 и 31% соответственно; р<0,05). Индекс нарушения функциональной активности к концу исследования также в большей степени снизился в основной группе. Во втором исследовании у 56 женщин в постменопаузе, недавно перенесших переломы позвонков, внутримышечное введение Миакальцика или плацебо проводили в течение 14 дней. Лечение Миакальциком привело к значительному уменьшению боли (р<0,05) и потребления ацитоминофена. К концу исследования ежедневная потребность в ацитоминофене составила 0 г в основной группе и 2,0 г в контрольной. Более того, в группе кальцитонина больные могли садиться на 3–й день и стоять на 4–й день, в то время как больные группы плацебо оставались прикованными к постели на протяжении всего исследования.

P. Peichl et al. [25] наблюдали 24 женщин с выраженным постменопаузальным остеопорозом и переломами по крайней мере двух позвонков, которые получали Миакальцик в виде назального спрея в дозе 200 МЕ/сут. двухмесячными курсами с двухмесячными интервалами и кальций внутрь по 500 мг/сут. в течение 12 мес. Контрольную группу составили 18 женщин сопоставимого возраста, которые получали только кальций и витамин D. Терапия Миакальциком по сравнению с контролем привела к значительному уменьшению боли (р<0,05) и потребности в нестероидных противовоспалительных препаратах (на 50% по сравнению с контролем). Больные, получающие Миакальцик, быстрее восстанавливали способность садиться, вставать и ходить. В аналогичном исследовании Abellan Perez M. et al. [13] у 88 женщин в постменопаузе также было выявлено значительное снижение интенсивности боли (р<0,001) и потребности в анальгетиках (р<0,0001) у больных, получавших Миакальцик по сравнению с контролем.

J. Ringe [28] в рандомизированном исследовании у 40 женщин с постменопаузальным остеопорозом сопоставил результаты 12–месячной терапии Миакальциком (подкожно ежедневно или через день) в сочетании с кальцием в дозе 1 г/сут. и только кальцием в той же дозе. При лечении кальцием интенсивность боли существенно не изменилась. В то же время в группе больных, получавших миaкальцик, выявлено значительное снижение интенсивности боли (р<0,005) и потребления анальгетиков (р<0,01). В небольшом двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании у 28 постменопаузальных женщин с хронической болью в спине, связанной с компрессионными переломами позвонков, миaкальцик по анальгетической эффективности достоверно превосходил плацебо через 2 недели после начала лечения [26].

Отечественные авторы применяли Миакальцик интраназально по интермиттирующей схеме (курсы по 2–3 месяца с перерывами в 2–3 месяца) при постменопаузальном и сенильном остеопорозе [6,9,10,12,13]. Все авторы отмечают достоверное уменьшение болей в костях не только в период курсов лечения, но и в перерыве между ними. А.В. Древаль и соавт. [6] выявили уменьшение астеноневротического синдрома и общей слабости на фоне лечения. Положительный эффект Миакальцика при лечении переломов проксимального отдела бедренной кости отмечают Э.И. Солод и соавт. [13].

Анальгетический эффект Миакальцика у больных остеопорозом не зависит от пути его введения, что было подтверждено в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании у 204 мужчин и женщин, недавно перенесших переломы позвонков, которым назначали препарат подкожно в дозе 50 МЕ/сут. подкожно или интраназально в дозе 200 МЕ/сут. на 30 дней [17]. В обеих группах выявлено сопоставимое уменьшение боли и скованности в позвоночнике. Однако в другом исследовании у 23 постменопаузальных женщин, недавно перенесших переломы позвонков, интраназальное применение Миакальцика имело преимущества перед внутримышечным его введением [22]. При использовании назального спрея спонтанная боль уменьшалась быстрее и в большей степени. Более того, в конце исследования индекс индуцированной боли при использовании назального спрея кальцитонина был ниже, чем при внутримышечном его применении.

Кроме того, результаты открытых контролируемых исследований показали, что анальгетический эффект Миакальцика сохранялся в течение длительного срока (6–12 месяцев).

Побочные действия Миакальцика встречаются в 10–20% случаев, но обычно умеренно выражены и включают желудочно–кишечные симптомы (тошнота, неприятный привкус во рту, рвота), быстро проходящее покраснение лица, высыпания в месте инъекции. Выраженность побочных эффектов зависит от дозы: во многих случаях уменьшение дозы уменьшает или устраняет их. Побочные действия при применении интраназальной формы встречаются гораздо реже (3–5%) и выраженность их значительно меньше. Многолетнее применение Миакальцика при различных заболеваниях костной ткани позволяет утверждать, что при применении терапевтических доз препарат лишен токсичности. В исследовании Chesnut С., Silverman S. et al. (2000) было отмечено, что по переносимости Миакальцик существенно не отличался от плацебо [16].

Наиболее наглядно эффективность, переносимость и безопасность Миакальцика была продемонстрирована в 5–летнем многоцентровом (47 центров в США и Великобритании) двойном слепом плацебо–контролируемом рандомизированном исследовании PROOF (Prevent Recurrence Of Osteoporotic Fractures), целью которого было определение эффективности Миакальцика® назального аэрозоля в предотвращении развития переломов при остеопорозе (в соответствии с современными критериями лечения остеопороза) [16]. В исследование вошли 1255 женщин в постменопаузальном периоде (средний возраст 68 лет) с установленным остеопорозом и наличием по крайней мере 1 перелома позвоночника. В лечении пациентов был использован Миакальцик® назальный аэрозоль (100, 200 или 400 МЕ ежедневно) или плацебо в комбинации с кальцием 1000 мг и витамином D 400 МЕ ежедневно.

В результате исследования было показано, что Миакальцик снижает риск переломов позвоночника при остеопорозе на 36%, риск множественных переломов позвоночника – на 45% по сравнению с группой плацебо. Миакальцик предотвращает потерю костной массы и увеличивает минеральную плотность кости (МПК), наиболее отчетливо в течение первого года лечения. Показатели МПК при лечении Миакальциком на протяжении всех лет исследования превышали показатели МПК в группе плацебо.

Миакальцик ингибирует костную резорбцию и улучшает качество кости – ключевой фактор снижения частоты переломов. Исследование PROOF показало, что Миакальцик безопасен при длительном применении, по переносимости сравним с плацебо.

Таким образом, результаты многих исследований, в том числе двойных слепых и плацебо–контролируемых, показали, что Миакальцик дает быстрый и выраженный анальгетический эффект у больных остеопорозом, жалующихся на острую или хроническую боль. Открытые исследования демонстрируют сохранение анальгетического действия Миакальцика при длительном применении и отсутствие феномена привыкания. Кальцитонин может быть использован для лечения больных с остеопоротическими переломами, так как он снижает риск повторных переломов позвонков и уменьшает боль и дискомфорт. При его применении снижается потребность в анальгетиках, что позволяет избежать полипрагмазии и побочных эффектов последних. За счет уменьшения боли Миакальцик обеспечивает более раннюю мобилизацию больных с переломами, что может привести к улучшению качества жизни и снижению затрат на лечение. Назальный спрей Миакальцика хорошо переносится и удобен в применении, что позволяет назначать его на длительный срок.

Литература:

1. Балан В.Е., Вихляева Е.М. Под редакцией Кулакова В.И., Вихляевой Е.М. Менопаузальный синдром. Клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия // М. 1996. – стр. 32 – 46.

2. Беневоленская Л.И. Миакальцик (кальцитонин лосося) для интраназального введения в лечении и профилактике остеопороза // Росс. Ревматология. – №2 – 1999. – стр. 9–17.

3. Беневоленская Л.И. Общие принципы профилактики и лечения остеопороза // Consilium medicum. – Том 2. – № 6. – 2000.

4. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина D // Switzerland. –1996. – 140 с.

5. Дедов И.И., Марова Е.И., Рожинская Л.Я. Остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения.// Метод. пособие для врачей. М.– 1999. – 62 с.

6. Древаль А.В., Марченкова Л.А. и др. Избирательное действие комбинированной терапии миакальциком и малыми дозами альфакальцидола на минеральную плотность кости различных сегментов скелета при тяжелом постменопаузальном остеопорозе / М. Остеопороз и остеопатии. –1998. – №3. – стр. 39–41.

7. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Аникин С.Г. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России./ М. – Остеопороз и остеопатии. – 1999. – №3. – стр. 2–6.

8. Рожинская Л.Я. Клиническое применение кальцитонина. // Второй Российский симпозиум по остеопорозу. Екатеринбург. Тезисы лекций и докладов. – 1997. – стр. 46–47.

9. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Мищенко Б.П. и др. Лечение тяжелой формы постменопаузального остеопороза кальцитонином: применение интраназального миакальцика в интермиттирующем режиме. // М. Остеопороз и остеопатии. – 1999. –№3. – стр. 23–27.

10. Скрипникова И.А., Лепарский Е.А., Оганов B.C. и др. Лечение постменопаузального остеопороза миакальциком – назальным аэрозолем. // М. Остеопороз и остеопатии. – 2001. –№1. –стр. 16–19.

11. Спиртус Т.В. Аналгезирующее действие миакальцика. // Второй Российский симпозиум по остеопорозу. Екатеринбург. Тезисы лекций и докладов. – 1997.

12. Торопцова Н.В., Демин Н.В., Беневоленская Л.И. Миакальцик – интраназальный спрей: эффективность и переносимость при лечении постменопаузального остеопороза. // М. Остеопороз и остеопатии. – 1999. –№2. – стр. 13–15.

13. Abellan Perez M., Bayina Garcia et al. Estudio comparative multicentrico de la calcitonina sintelica de salmon, administrada por via nasal en el tratamiento de la osteoporosis postmenjpiusica establetida. An. Med. Int., 1995, 12. 12–16

14. Bellantonio, S, Fortinsky, R, Prestwood, K. How well are community–living women treated for osteoporosis after hip fracture? J Am Geriatr Soc 2001; 49:1197.

15. Center, JR, Nguyen, TV, Schneider, D, et al. Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. Lancet 1999; 353:878.

16. Chesnut С., Silverman S., Andriano К. et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of ostecporotic fractures study. PROOF study group. Am. J. Med., 2000, 109, 267–276.

17. Combe B., Cohen C., Aubin F. Equivalence of nasal spray and subcutaneous formulations of salmon calcitonin. Calcif. Tissue Int., 1997, 61, 10 – 15.

18. Cummings, SR, Palermo, L, Browner, W, et al. Monitoring osteoporosis therapy with bone densitometry. Misleading changes and regression to the mean. JAMA 2000; 283:1318.

19. Eastell, R. Treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1998; 338:736.

20. Feskanich, D, Willett, W, Colditz, G. Walking and leisure–time activity and risk of hip fracture in postmenopausal women. JAMA 2002; 288:2300.

21. Greendale, GA, Edelstein, S, Barrett–Connor, E. Endogenous sex steroids and bone mineral density in older women and men: the Rancho Bernado Study. J Bone Miner Res 1997; 12:1833.

22. Gennari C. Agnusdei D. Et al. Symptomatic treatment of osteoporosis: the pain model. Rev. Clin. Esp., 1991, 188 (Suppl. 1), 60 – 62.

23. Lyritis G., Tsakalakos N., Magiasis B. et al. Analgesic effect of salmon calcitonin in osteoporotic vertebral fractures: a double–blind placebo–controlled clinical study. Calcif. Tissue Int., 1991, 49, 369–372.

24. Marshall, D, Johnell, O, Wedel, H. Meta–analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312:1254.

25. Peichl P., Rinlelen В., Kumpan W., Broil H. Increase of axial and appendicular trabecular and cortical bone density in established osteoporosis with intermittent nasal salmon calcitonin therapy. Gynecol. Endocrinol., 1999, 13, 7–14.

26. Pontiroli A., Pajetta E., Scaglia L. et al. Analgesic effect of intranasal and intramuscular salmon calcitonin in post–menopausal osteoporosis: a double–blind, double–placebo study. Aging Clin. Exp. Res., 1994, 6, 459–463. rabbit. Experientia, 1975, 31, 332–333.

27. Reid, IR, Mason, B, Horne, A, et al. Effects of calcium supplementation on serum lipid concentrations in normal older women: a randomized controlled trial. Am J Med 2002; 112:343.

28. Ringe J. Treatment of primary osteoporosis with calcium and salmon calcitonin. Dtsch. Med. Wochenschr., 1990, 115, 1176–1182.

29. Silverman S., Azria M. The analgesic role of calcitonin following osteoporotic fracture. Osteoporosis Int., 2002, 13, 858–867.

30. SpectorTD,Brennan P, Harris PA, Studd JWW, Silman AJ. Do current regimes of hormone replacement theraphy protect againist subsequent fractures? Osteoporos is Int 1992; 2: 219 – 224.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.