Подагра и синдром инсулинорезистентности

К.м.н. В.Г. Барскова, академик РАМН, профессор В.А. Насонова

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Подагра – гетерогенное по происхождению заболевание, характеризующееся отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия или мочевой кислоты (МК). С 1859 года, после опубликования Garrod A.B. своей работы, которая включала посмертное изучение подагры, стало известно, что это единственная тофусная болезнь, а повышение уровня мочевой кислоты (МК) – признак обязательный и постоянный.

Хроническая гиперурикемия (повышение МК > 450 ммоль/л у мужчин и > 350 ммоль/л у женщин), повторные атаки артрита, провоцируемые кристаллообразованием в суставах, образование депозитов кристаллов (тофусов) во многих органах и тканях – вот основные проявления болезни. Основные, но не единственные. Развитие учения о подагре в течение последнего столетия показало, что подагра является метаболическим заболеванием сродни сахарному диабету, где нарушение одного обменного компонента ведет к возникновению каскада патогенетических реакций и в итоге приводит к изменению всех других видов обмена. При этом обывательское представление о подагре, как о доброкачественном заболевании суставов, существует. Забывая о сложных метаболических процессах, происходящих при подагре, мы рискуем увеличить процент терапевтически–индуцированной подагры и вообще лечить подагру и ее «сопутствующие» состояния не адекватно, а зачастую губительно для больного. Известно, что целый ряд лекарственных препаратов проявляют метаболическую активность и, в частности, играют значительную роль в развитии гиперурикемии (ГУ). Убедительно гиперурикемический эффект был показан для разных групп диуретиков, низких доз салицилатов, пиразинамида, никотиновой кислоты, этамбутола, левадопы и некоторых других. Пожалуй, для больных с подагрой наиболее опасными представляются именно диуретики – из–за частого их применения с целью коррекции артериальной гипертензии. Гиперурикемический эффект мочегонных средств (благодаря работам Laragh J.H. и Oren B.J.) известен с 1958 года. К 60–м годам ХХ века уже накопилось достаточное количество публикаций, свидетельствующих об индуцировании подагры тиазидными диуретиками. Современные данные говорят о том, что к диуретико–индуцированной подагре присоединилась подагра аспирин–индуцированная.

Для того чтобы избежать как увеличения роста терапевтически индуцированной подагры, так и ошибок в терапии собственно подагры, мы должны обязательно связать для себя воедино два состояния: подагру и метаболический синдром (или инсулинорезистентность по современной терминологии). Дело тут не только в том, что ГУ является фактором риска кардиоваскулярных расстройств и мы, естественно, должны следить за этим показателем, назначая препараты, обладающие потенциальной способностью приводить к ней. Накоплен ряд данных, свидетельствующих о том, что подагре сопутствует ряд патологических состояний, обладающих отрицательным влиянием на течение болезни не менее, а то и более выраженным, чем диуретики. Таким состоянием и является инсулинорезистентность (ИР).

Учение об ИР является достоянием XX века, но его основное клиническое проявление – ожирение ассоциировалось с подагрой за много столетий до открытия мочевой кислоты. Уже тогда была отмечена явная связь заболевания с невоздержанностью в еде и приемом алкоголя (Гален, 131–200 н.э.). Это связано с тем, что мочевая кислота является конечным продуктом пуринового метаболиза. Однако необходимо учитывать, что около трети суточного содержания пуринов в организме человека поступает из пищи. Остальная часть генерируется эндогенно. Этот момент является ключевым в понимании патогенеза подагры. Говоря о гиперпродукции, необходимо представлять, что она отмечается только у 10% больных подагрой и обусловлена генетическими нарушениями. У остальных гиперурикемия является результатом относительного снижения экскреции мочевой кислоты почками. За счет чего происходит гипоэкскреция и почему в ряде случаев, снижая продукцию МК, мы не достигаем желаемого терапевтического эффекта?

У здорового человека ГУ, связанная с приемом алкоголя и избыточным потреблением пуринов с пищей, является краткосрочной за счет быстрого клиренса мочевой кислоты. Более того, высокопуриновая диета приводит к незначительному подъему МК – около 60–120 мкмоль/л. И ровно настолько же происходит снижение уровня МК при низкокалорийной малопуриновой диете. При возникновении условий для стойкого снижения выведения МК, гиперурикемия становится хронической. В итоге при наличии фактора, который мы назовем «склонностью к кристаллообразованию», возникает подагра. Казалось бы, что эти факторы лежат на виду и давно известны. Единая их суть – органическое поражение почек: будь то поликистоз, опухоли, гломерулонефриты или нефросклероз вследствие гипертонической болезни. Однако исследование Gutmann, которое является чуть ли не единственным, изучавшим исходы подагры за 20–летний период, показало, что не более четверти больных подагрой погибают от хронической почечной недостаточности, причинами которой в равной мере являются гломерулонефриты, поликистоз и нефросклероз. Основная же причина смерти – это сердечно–сосудистые катастрофы. Интересно, что в 60–е годы американские страховые компании относили подагру к болезням с повышенным риском смертности. Затем было показано, что погибают больные подагрой в возрасте и от причин, не отличающихся от популяции. Главный вопрос заключается не только в простом увеличении факторов риска, приводящих к сердечно–сосудистым болезням. Основной интерес представляет значимость влияния этих факторов на течение подагры и наоборот. Здесь основным компонентом, имеющим непосредственное значение, является синдром инсулинорезистентности.

Под ИР следует понимать нарушение биологического действия инсулина, сопровождающееся снижением потребления глюкозы тканями и приводящее к хронической компенсаторной гиперинсулинемии. Говоря о сути ИР, необходимо отметить, что «это нарушение первично (развивается не только при наличии ожирения или диабета), обладает тканевой специфичностью (главным образом касается скелетных мышц), селективно (по преимуществу определяет стимулированное инсулином потребление глюкозы), специфично по механизму (касается неокислительного пути трансформации гликогена), является частичным (не полной, а частичной потерей функции), наблюдается при нормальном или повышенном уровне глюкозы не только у больных с сахарным диабетом» (цитируется по Ю.В. Зимину, 1996 г).

Наша российская медицинская школа (более всего это относится к Г.Ф. Лангу и его ученикам) одной из первых отметила наличие тесной ассоциации артериальной гипертензии (АГ) с ожирением, нарушением углеводного обмена и подагрой. В 1947 году J. Vague описал два типа отложения жира (андроидный и гиноидный), обратив внимание на то, что андроидное ожирение чаще встречается при сахарном диабете (СД), ИБС, подагре. В 60–х годах началось выделение разнообразных сочетаний метаболических нарушений и заболеваний при ожирении в единый синдром, который описывался под разными названиями (метаболический трисиндром, полиметаболический синдром, синдром Х, «смертельный квартет» и т.д.). После внедрения в практику определения иммунореактивного инсулина и гиперинсулинемического эугликемического «клэмп» теста в 1979 году, стало возможным широкое изучение этого синдрома. Основными симптомами являются: инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, абдоминально–висцеральное ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, гиперурикемия, нарушение гемостаза, микроальбуминурия, гиперандрогения. Клиническая значимость синдрома заключается в том, что сочетание нарушений в рамках синдрома значительно ускоряет развитие и прогрессирование атеросклероза.

В 1967 г. Myers A. на популяции из 6000 человек показал, что существует прямая корреляция лишнего веса с частотой выявления гиперурикемии и развитием коронарных болезней. Неоднократно показано, что среди пациентов с подагрой частота ожирения крайне высока. Так, 10% лишнего веса отмечалось у 78% больных с подагрой, а 30% – у 57%. Engelhardt и Wagner (1950 г.) – назвали ожирение интегральной частью триады, остальными составляющими которой являются подагра и диабет.

Литературные данные по сочетанию подагры и диабета 2 типа разноречивы. Нарушения толерантности к глюкозе в разных исследованиях встречалось от 7 до 74% больных с подагрой. Эпидемиологические исследования, проведенные в 60–х годах, не выявили связи между подагрой и диабетом и между концентрациями мочевой кислоты и глюкозы. В дальнейшем это объяснялось урикозурическим эффектом глюкозы в высокой концентрации, что, по–видимому, обусловило низкий уровень мочевой кислоты у больных с диабетом в этих исследованиях.

В 1960–х годах появляются описания гипертриглицеридемии у 75–84% больных подагрой и до 82% гиперурикемии у больных с гипертриглицеридемией. Причем было показано, что высокий уровень триглицеридов отмечается при подагре у пациентов с ожирением и интенсивно принимающих алкоголь, но не у больных с нормальными показателями веса.

В настоящее время считается, что, по крайней мере, 2 фактора привносят значительный вклад в эту ассоциацию: факторы окружающей среды (питание, ожирение) и генетический фактор. Среди генетических факторов 2 гена аполипопротеина наиболее часто встречаются у больных первичной подагрой и гипертриглицеридемией (апопротеин СIII ген S2 аллель и аполипопротеин Е фенотип apo e4 аллель).

В эти же годы неоднократно изучалась связь артериальной гипертензии с гиперурикемией и подагрой. Так же показано и нашло подтверждение и в современных исследованиях, что гиперурикемия выявляется у трети больных с АГ, служит маркером поражения почек и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом – увеличение смертности таких больных. В то же время ранжирование пациентов по весу, возрасту, антропометрическим данным, терапии, почечной патологии и т.д., показало важность комбинации многих факторов. Изолированное же сочетание АГ и гиперурикемии встречалось в 1 случае на 100.

АГ, по различным данным, присутствует у 25–50% пациентов с подагрой, не зависит от длительности болезни, однако частота умеренной АГ повышается с возрастом. Возникновение тяжелой гипертензии более свойственно группе с началом подагры во второй декаде жизни.

В современных исследованиях было показано существование при подагре различных признаков инсулинорезистентности: нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия и ожирение. Обсуждается взаимоотношение ИР с гиперурикемией и подагрой. В исследовании Takahashi S. было показано, что у пациентов с подагрой имеются признаки ИР, которые становятся более выраженными при сочетании с висцеральным ожирением, внося свою лепту в развитие атеросклероза у таких больных.

Недавно было показано, что 2 других кардиоваскулярных факторов риска, повреждение эндотелий–зависимой вазодилатации и снижение сывороточного уровня PAI–1 (ингибитор активатора плазминогена–1), ассоциируются с инсулинорезистентностью. Необъяснимое пока повышение уровня общего сывороточного гомоцистеина – дополнительного фактора коронарных болезней – также описано у больных с подагрой.

Тут мы подошли к ключевому моменту: как опосредуется влияние гиперинсулинемии на МК? Обнаружено уменьшение экскреции уратов при эугликемической гиперинсулинемии за счет усиления реабсорбции не только натрия, хлоридов и гидрокарбонатов, но и органических анионов, к которым относятся и ураты. Этот механизм, по–видимому, и является главным патогенетическим моментом в формировании как хронической неконтролируемой подагры, так и артериальной гипертензии. Возникает вопрос: а так ли важен этот механизм для больных подагрой? Справедливо можно заметить, что значимость это приобретает лишь при значимой частоте встречаемости гиперинсулинемии у больных подагрой. Несмотря на то, что таких исследований немного, тем не менее частота гиперинсулинемии и ИР при подагре достигает 95% и 76% соответственно. В таком случае, можем ли мы говорить о дополнительном патогенетическом механизме? Не является ли ИР для больных подагрой облигатным состоянием?

Представляется необычайно важным изучение этого аспекта в силу следующих причин. Показано нарастание частоты метаболического синдрома во всем мире. Исследование 8814 мужчин и женщин при проведении третьего Обзора Национального Здоровья и Питания (National Health and Nutrition Examination Survey) показало необычно высокую частоту метаболического синдрома, растущую с возрастом: от 6,7% – среди 20–29–летних до 43,5% – среди 60–69–летних. В сообщении ВОЗ 2000 года ожирение сравнивалось с эпидемией. Подагра отмечена среди других заболеваний (наряду с коронарными болезнями, гипертензией, инсультом, сахарным диабетом и т.д.), сопровождающихся ожирением.

В недавно проведенном нами исследовании 55 больных с подагрой (средний возраст – 50 лет) ИР, учитываемая по индексу НОМА, выявлялась почти у половины больных. Однако те или иные метаболические нарушения отмечены у подавляющего большинства больных. Полученные данные свидетельствуют о достоверной связи отдельных сывороточных липидов (ТГ, ХС, ЛПОНП) с наличием ИР. Закономерным представляется изменение антропометрических показателей (повышение ИМТ и др.) у больных подагрой в целом, однако нарушения становились более выраженными при наличии ИР. Это и понятно, так как висцеральный тип ожирения является мощным стимулом для появления гиперинсулинемии, и не случайно такой тип ожирения с акцентом на объем талии включен в диагностические критерии ИР. Большинство больных с инфарктом миокарда в анамнезе и СД 2 типа вошли в группу больных с ИР.

Анализ уровня мочевой кислоты показал наличие прямой корреляции уровня гиперурикемии с инсулинорезистентностью. Более того, больные с выявленной ИР демонстрировали тенденцию к затяжному течению артрита. Таким образом, развитие ИР имеет большое значение для больных подагрой, заключающееся не только в простом увеличении факторов риска, приводящих к сердечно–сосудистым болезням. Можно с большой вероятностью говорить о влиянии гиперинсулинемии и ИР на течение болезни, характеризующееся заведомо высокой ГУ, тенденцией к хроническому течению суставного синдрома. Можно предположить, что прогноз больных подагрой с ИР является менее благоприятным как в отношении развития сердечно–сосудистых расстройств и СД 2 типа, так и в отношении течения собственно подагры.

Одной из основных задач является рационализация терапии подагры с основным акцентом на сердечно–сосудистые факторы риска и метаболическую безопасность препаратов. До сих пор в большинстве случаев мы ограничивались лишь рекомендациями по диете, основываясь на ограничении потребления пуринов и алкоголя. Избыточное потребление алкоголя издавна асссоциировалось с гиперурикемией и подагрой. Было неоднократно показано, что среди больных подагрой еженедельный прием алкоголя в два раза выше, чем в контрольной группе такого же пола, веса и возраста. Прием алкоголя, изолированно или в сочетании с высокопуриновой пищей, оказывает больший эффект на сывороточное содержание мочевой кислоты, чем применение высокопуриновой диеты. Считается, что недостаточная эффективность умеренных доз аллопуринола, проявляющаяся атаками артрита, является отражением того, что больной продолжает принимать алкоголь, вызывающий быстрое изменение концентрации мочевой кислоты. Механизм действия алкоголя заключается не только в высоком содержании пуриновых компонентов в ряде напитков, например в пиве и вине. Острый алкогольный эксцесс приводит к гиперлактатемии, оказывающей тормозящее влияние на экскрецию мочевой кислоты. Такой же эффект оказывает свинец, содержащийся в портвейне и виски. Метаболизируясь в организме, этанол оказывает стимулирующее действие на образование пуринов. И, наконец, этанол ингибирует преобразование аллопуринола в его активный метаболит оксипуринол, в связи с чем экскреция почками неметаболизированного аллопуринола растет, а урат–снижающий эффект падает.

Говоря о диете при подагре, необходимо подчеркнуть, что этот вопрос отнюдь не так прост, как кажется. Мы наблюдали больного, которому при появлении первого классического подагрического приступа, была рекомендована низкопуриновая диета, при которой не ограничивается калораж. В связи со строгим ограничением мяса и рыбы больной расширил диету за счет каш, булок, молочных продуктов. Через год он обратился в клинику Института ревматологии с затяжным артритом, с вовлечением четырех суставов, при этом отмечал прибавку в весе на 20 кг, в течение года отметил появление артериальной гипертензии, при обследовании выявлена гиперинсулинемия. Безусловно, выяснить точный анамнез в отношении количества принимаемого алкоголя у больных с подагрой сложно в связи с тем, что многие скрывают истинное количество. Но представляется обоснованным смещать акцент в сторону сбалансированного питания, направленного не только на изолированное ограничение пуринов. Недавно было показано, что снижение веса, достигаемое умеренным ограничением углеводов и калоража пищи в сочетании с пропорциональным повышением белка и ненасыщенных жирных кислот, приводило у больных подагрой к значительному уменьшению уровня мочевой кислоты и дислипидемии. Эти данные свидетельствуют о необходимости пересмотра диетарных рекомендаций для больных подагрой.

Важнейшее значение приобретает метаболическая безопасность препаратов, применяемых для лечения артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности у больных подагрой. Под этим понятием желательно понимать не только влияние на липидный и углеводный обмен, но и влияние на мочевую кислоту. Препараты, обладающие метаболической нейтральностью и не вызывающие липидные нарушения и инсулинорезистентность, могут заведомо считаться, как не вызывающие гиперурикемию. Механизм этого взаимодействия описан нами выше, и это более всего относится к ингибиторам АПФ, блокаторам рецепторов АТ1, антагонистам кальция и агонистам имидазолиновых рецепторов. Наибольшие трудности в плане выбора терапевтической тактики вызывает хроническая сердечная недостаточность у больных подагрой. С одной стороны, не многие больные с ХСН могут держать натриевый баланс без диуретиков, что закономерно приводит к обострению и хронизации подагрического артрита, с другой стороны, применение НПВП в этом случае быстро вызывает отрицательные гемодинамические эффекты. Помимо этого, доказано, что низкие дозы ацетилсалициловой кислоты вызывают гиперурикемию и снижение функции почек, особенно у пожилых больных в течение первой недели применения.

Дальнейшее изучение теоретических аспектов метаболического синдрома при подагре, влияния коррекции углеводного обмена, гиперлипидемий на течение болезни, изучение метаболической безопасности различных классов препаратов для лечения собственно подагры и сопутствующих состояний – все это представляется необычайно важным в практическом плане и может привнести новые подходы к терапии.

Литература:

1. Garrod A.B. The Nature and Treatment of Gout and Rheumatic Gout. London, Walton and Maberly, 1859

2. Laragh J.H., Heinemann H.O. Demartini F.F. Effect of chlorothiazide on electrolyte transport in man; its use in the treatment of edema of congestive heart failure, nephrosis, and cirrhosis. JAMA 1958, 166: 145–152.

3. Oren B.G., Rich M., Belle M.S. Chlorothiazide (Diuril) as a hyperuricacidemic agent. JAMA 1958, 168: 2128–2129.

4. Аrromdee E., Michet C.J., Crowson C.S., O’Fallon W.M., Gabriel S.E. Epidemiology of Gout: Is the Incidence Rising? J Rheumatol 2002; 29: 2403–6

5. Takahashi S., Moriwaki Y., Tsutsumi Z. et al. Increased visceral fat accomulation further aggravates the risk of insulin resistance in gout. Metabolism 2001 Apr. 50(4): 393–8

6. Dessein P.H., Stanwix A.E., Shipton E.A., Joffe B.I., van der Merwe C.A. Dislipidemia and insulin resistance in gout: sufficiently common to be considered in the evaluation and management of every patient. III. African League Against Rheumatism (AFLAR) Conference. Cape Town, South Africa, September 1999. Cape Town: Ukenza, 1999.

7. Gutman A.B. Views on the pathgenesis and management of primary gout – 1971. J Bone Joint Surg 54A: 357–372, 1972

8. Mayne J.G. Pathological study of the renal lesions found in 27 patients with gout. Ann Rheum Dis 15: 61–62, 1956

9. Emmerson B. Hyperlipidemia in hyperuricemia and gout. Ann Rheum Dis 1998; 57:509–10

10. Ferns G.A.A., Lanham J., Dieppe P., Galston D.J., A DNA polymorphism of an apoprotein gene associates with the hypertriglyceridemia of primary gout. Hum Genet 1988; 78: 55–9.

11. Moriwaki Y., Yamamoto T., Takahashi S., Tsutsumi Z., Higashino K. Apolipoprotein E phenotypes in patients with gout: relation with hypertriglyceridaemia. Ann Rheum Dis 1995; 54:351–4

12. World Health Organ. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. Tech Rep Ser 2000; 894: i–xii, 1

13. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002 Jan 16; 287 (3): 356–9

14. Takahashi S., Yamamoto T., Moriwaki Y., Tsutsumi Z., Higashino K. Impaired lipoprotein metabolism in patients with primary gout – influence of alcohol intake and body weight. Br J Rheumatol 1994; 33: 731–4

15. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595–607

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.