Современное лечение больных лейомиомой матки

Профессор В.П. Козаченко

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Лейомиома матки является наиболее распространенной доброкачественной опухолью женских половых органов, выявляемой у 20–25% женщин репродуктивного возраста [1]. Истинная же заболеваемость значительно выше, так как только 20–50% пациенток с этой патологией имеют симптомы, обусловленные наличием опухоли.

Хотя в последние десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении патогенеза лейомиомы, этиология ее остается неизвестной.

Отсутствует единое общепризнанное мнение о характере лечебной тактики у больных лейомиомой. Несмотря на достижения лекарственной терапии у пациенток с этой патологией приходится констатировать, что хирургический метод является по–прежнему ведущим [2].

Показаниями к оперативному лечению являются: повторяющиеся маточные кровотечения, приводящие к возникновению малокровия; стойкий болевой синдром, требующий применения анальгетиков; нарушение функции соседних с маткой органов (мочевого пузыря и прямой кишки), проявляющееся соответственно учащением или затруднением мочеиспускания и запорами; быстрый рост опухоли (более 4 недель в течение года), размеры опухоли, превышающие величину матки при 14–недельной беременности [3].

Выбор объема оперативного вмешательства у больных лейомиомой матки является дискутабельным. Операция в объеме надвлагалищной ампутации матки обеспечивает снижение частоты повреждения мочевых путей и уменьшение числа нарушений сексуальной функции после операции. К сожалению, не у всех больных лейомиомой матки своевременно выявляется сопутствующая патология (гиперпластический процесс эндометрия и эндоцервикса, аденомиоз). Кроме того, у больных после надвлагалищной ампутации матки могут возникать рецидивы опухоли и другая патология в шейке матки [2].

В настоящее время у хирургического лечения больных с большими лейомиомами матки появилась альтернатива – эмболизация маточных артерий. Методика эмболизации маточных артерий используется в медицине последние два десятилетия в качестве метода остановки послеродовых кровотечений и в других акушерско–гинекологических ситуациях.

В 1990 году Jacques Ravina применил эмболизацию маточных артерий в качестве подготовительного этапа перед операцией удаления матки. При этом он установил, что у некоторых больных после эмболизации исчезали беспокоившие их симптомы и отпадала необходимость в самой операции. Позднее он предложил использовать эмболизацию маточных артерий в качестве самостоятельного метода лечения.

Эмболизация маточных артерий может быть произведена при любых размерах миоматозных узлов. Исключение составляют субсерозные лейомиомы на ножке и подозрение на наличие злокачественной опухоли гениталий. Кроме того, эта операция противопоказана при почечной недостаточности, воспалительном процессе в органах малого таза, наличии венозно–артериального порока развития, васкулита, аллергии на контрастное вещество и неуправляемой коагулопатии [4].

Под влиянием эмболизации маточных артерий возникает некроз миоматозных узлов, при этом неизмененный миометрий страдает в меньшей степени. Объясняется это тем, что артерии, питающие миоматозные узлы, – концевые, а миометрий имеет богатое коллатеральное кровоснабжение. В случае отсутствия эффекта от эмболизации маточных артерий можно использовать другие методы лечения больных лейомиомой матки, а возможные хирургические вмешательства выполняются при этом со снижением риска повышенной кровопотери [4].

Лейомиома матки является гормонально–зависимой опухолью, поэтому при лечении этого заболевания представляется перспективным применение препаратов, блокирующих гонадотропную функцию гипофиза. В эту группу лекарственных средств входит гонадотропин–рилизинг–гормон (ГнРГ), представляющий собой пептид, состоящий из 10 аминокислот. Две из них (в положении 2 и 3) ответственны за биологическую активность, а три (в положении 1, 6 и 10) – за связывание с рецепторами клеток гипофиза. Аминокислоты в положении 6,7 и 9,10 расщепляются аминопептидами [5,6]. Изменение молекулы ГнРГ в положении 6 и 10 позволило создать его агонисты. Первый агонист ГнРГ (а–ГнРГ) – лепролид–ацетат – синтезирован в 1974 году. Он обладает значительно большей биологической активностью по сравнению с эндогенным гонадотропин–рилизинг–гормоном.

Синтетические аналоги ГнРГ имеют повышенное сродство к его рецепторам, выраженную устойчивость к разрушающему действию ферментов, а также замедленный метаболизм, приводящий к увеличению периода их полураспада.

Постоянное длительное применение а–ГнРГ вначале ведет к связыванию значительной части рецепторов клеток гипофиза и транзиторному повышению уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола в сыворотке крови, а в последующем в процессе введения а–ГнРГ происходит исчезновение рецепторов с поверхности клеток гипофиза.

В настоящее время получено более двух тысяч а–ГнРГ с созданием более 12 их коммерческих типов. В Российской Федерации зарегистрированы следующие ГнРГ: трипторелин (Диферелин), гозерелина–ацетат, нафарелин и бусерелин. Диферелин вводится в\м в дозе 3,75 мг, гозерелина–ацетат – п/к по 3,6 мг. Оба препарата вводятся на 2–4 день менструального цикла, 1 инъекция – каждые 28 дней в течение 4–6 месяцев. Нафарелин и бусерелин применяются в виде эндоназальных спреев в дозе 900 мкг в сутки. Суточная доза лекарственного средства вводится равными порциями (разовая доза препарата составляет 150 мкг) по одному впрыскиванию в каждый носовой ход три раза в сутки с интервалом в 6–8 часов, на первый или второй день менструального цикла.

Механизм действия а–ГнРГ, результатом которого является уменьшение размеров матки и узлов лейомиомы, до настоящего времени в полной мере не изучен.

В 1983 году М.Filicori [7] впервые сообщил об успешном лечении больных лейомиомой матки с помощью а–ГнРГ. В настоящее время имеется большое число публикаций, в которых приводятся результаты использования а–ГнРГ при этой патологии.

Наиболее отчетливый эффект применения а–ГнРГ у больных лейомиомой матки заметен после 3–4 месяцев лечения с последующим его снижением после 6 месяцев [8,9].

Как показали R. Hackenberg [9] и соавт., проводившие лечение 27 пациенток гозерелина–ацетатом в дозе 3,6 мг каждые 28 дней в течение 3 месяцев, уменьшение размеров узлов лейомиомы отмечалось: у половины из них более чем на 50%, у трети больных – на 10–50%, эффект отсутствовал у 18% больных.

Интерес представляет тот факт, что уже после первой инъекции а–ГнРГ можно составить представление о возможном эффект его применения, оценивая динамику уменьшения величины матки [10].

При сравнительном анализе морфологических изменений, проведенных J.N. Gutmann с соавт. [11] в оперативно удаленных узлах лейомиомы у 12 пациенток, получавших а–ГнРГ до операции, и у 24 пациенток, не получавших его, не выявлено различий в частоте выявления отека, некроза, ишемии, фиброза и кальциноза.

Заслуживает внимания сообщение S.Harding и соавт. о пациентке 19 лет, страдавшей лейомиомой матки. После второй инъекции гозерелина–ацетата у нее появились боли в животе. При ультразвуковой компьютерной томографии был обнаружен асцит в значительном количестве. С диагностической целью была произведена лапароскопия с удалением 5 литров асцитической жидкости и биопсия узла лейомиомы. При патоморфологическом исследовании выявлены дегенеративные изменения узла лейомиомы при отсутствии признаков его малигнизации. Пациентке произведена миомэктомия.

Вышеприведенное наблюдение свидетельствует о том, что применение а–ГнРГ не приводит к озлокачествлению лейомиом матки, хотя клинически это можно подозревать.

Наиболее частыми симптомами лейомиомы матки являются мено– и метроррагии, приводящие ко вторичной анемии [1]. Стойкая аменорея, обусловленная введением агонистов гонадолиберина, приводит к повышению содержания гемоглобина, гематокрита, концентрации сывороточного железа [13]. Особо заметное повышение содержания гемоглобина отмечено у пациенток с его низким уровнем до начала лечения. При этом изменение содержания гемоглобина в периферической крови не было связано с проведением гемостимулирующей терапии.

Вместе с тем отмечено неблагоприятное влияние а–ГнРГ на женский организм, выражающееся в возможном появлении приливов, потливости, сухости во влагалище, депрессии, нервозности, понижении либидо, появлении периферических отеков. Одним из серьезных негативных эффектов применения а–ГнРГ является снижение плотности костной ткани, определяемое с помощью денситометрии [13].

Прекращение гормональной терапии приводит к восстановлению менструального цикла через 2–3 месяца после отмены препарата и быстрому повторному росту матки и лейомиомы до первоначальных размеров [14].

Особое значение имеет применение а–ГнРГ при подготовке больных к оперативному лечению в условиях медикаментозной псевдоменопаузы. Изменения кровоснабжения матки под влиянием препаратов приводят не только к уменьшению величины узлов лейомиомы, но также к снижению кровопотери при последующем оперативном лечении. Так, по данным А. Friedman и соавт. [8], применение агонистов гонадолиберина в дозе 3,75 мг в течение 3–4 месяцев перед операцией приводило к значительному уменьшению кровопотери во время миомэктомии.

В последнее время оперативное лечение больных лейомиомой матки все чаще проводится с использованием лапароскопического доступа. Последний особенно предпочтителен у пациенток, страдающих лейомиомой матки и бесплодием. Миомэктомия, выполненная лапароскопическим путем, снижает риск развития спаечного процесса в малом тазу. Серьезные трудности возникают при удалении лапароскопическим путем лейомиомы больших размеров при низком интралигаментарном расположении узлов и ограниченной подвижности матки.

По данным В.И. Кулакова и соавт. [16], при лечении больных лейомиомой матки необходимо комбинировать применение агонистов гонадолиберина с целью уменьшения размеров опухолевых узлов перед операцией и проведение последующей миомэктомии лапароскопическим доступом. При этом заметно улучшаются условия хирургического лечения.

Было проведено сравнительное изучение эффективности применения Диферелина (трипторелина) и гозерелина–ацетата при подготовке больных к консервативной миомэктомии, при этом было показано, что все побочные эффекты выражены в меньшей степени у больных, у которых был использован Диферелин, по сравнению с таковыми при приеме гозерелина–ацетата.

Представляется целесообразным назначение а–ГнРГ и в послеоперационном периоде, что приводит к улучшению результатов хирургического вмешательства. При использовании препаратов сохраняется состояние гипоэстрогении с предотвращением венозных кровотечений, образования гематом и спаек в брюшной полости.

В случае получения хорошего клинического результата от монотерапии а–ГнРГ либо от ее комбинации с консервативной миомэктомией показано проведение реабилитационных мероприятий. Если больная заинтересована в последующей реализации репродуктивной функции, то при наличии показаний проводится стимуляция овуляции либо экстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбриона в полость матки. При отсутствии заинтересованности пациентки в беременности реабилитационный этап включает применение препаратов, стабилизирующих достигнутый эффект и предупреждающих рецидив возникновения или рост имеющихся узлов лейомиомы матки. С этой целью применяют микродозированные комбинированные оральные контрацептивы, обеспечивающие защитный эффект [17].

Применение оральных контрацептивов приводит к нормализации менструального цикла, уменьшению объема кровопотерь, предупреждению развития гипрепластических процессов в эндометрии, устранению синдрома предменструального напряжения и явлений альгоменореи.

В заключение следует указать, что агонисты гонадолиберина могут быть использованы в качестве эффективного предоперационного лечения, позволяющего проводить более щадящие реконструктивные операции на матке с применением современных технологий. Препараты могут также применяться при проведении первичного медикаментозного лечения пациенток в перименопаузальном периоде, что позволяет избежать у них оперативного вмешательства.

Лечение агонистами гонадотропин–релизинг–гормона имеет особое значение у пациенток с маточными кровотечениями и малокровием. Их применение не только восстанавливает основные показатели периферической крови, но и уменьшает возможный риск оперативного лечения. Изменение плотности костной ткани не имеет существенного клинического значения при длительности лечения до полугода и у большинства пациенток обратимо после окончания терапии.

Литература:

1. Вихляева Е.М.., Паллади Г.А. Патогенез, клиника и лечение миомы матки. – Кишенев, 1982

2. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Киселев С.С. //В книге «Эндоскопия в гинекологии»– изд. Пантори, Москва, 1999, с.79–93.

3. Киселев С.И. Современные к подходы к хирургическому лечению миомы матки. Дисс. д–р мед. наук, М, 2003

4. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2002; Т.1; №2, с. 86–89.

5. Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумилович В.П. Руководство по неоперативной гинекологии. М., Медицина, 1990

6. Сметник В.П.// Проблемы репродукции.– 1995, №2, с 8–14

7. Filicori M. et al// Am J Obst Gyn –1983 Vol 147 p 626 – 627

8. Friedman A.J. et al// Fertil and steril –1992Vol 58, p 413–415

9. Frackenberg R. et al.// Eur J Obstet Gynec. – 1992 ; Vol. 45 p125–129

10. Gesenhoes T. et al // Fertil and steril –1992Vol 57, p 161–168

11. Gutmann J.N. et al // Fertil and steril –1994Vol 61, p 622–626

12. Harding S.G., McMillan L. // Brit J Obstet Gynec.– 1993 Vol 100, p 1054–1056

13. Савельева Г.М. и соавт.// Вестник Росс. ассоц. акуш–гинекол.– 2000, № 3–4, с. 72–76.

14. Comite F.// Obstet, Gynec. Surv.– 1989, Vol 44 p. 319–325

15. Кулаков В.И., Адамян Л.В.// Новые технологии в гинекологии – изд. Пантори, М., 2003 с 3–11

16. Кулаков В.И., Гаспаров А.С., Волков В.И.// Материалы международного симпозиума 24 ноября 1993, М., 1994 с 62–65.

17. Тихомиров А.Л. // Гинекология 2002 №4 с 24–27

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.