Эффективность препарата Рексетин у больных с генерализованным тревожным расстройством

Чахава В.О., Лесс Ю.Э., Малыгин Я.В.

Тревога может быть естественной реакцией на угрожающее соматическое заболевание. Она настолько часто встречается в практике врача любой специальности, что нередко недооценивается как симптом, указывающий на возможное заболевание из круга тревожно фобических расстройств (ТФР).

В клинической психиатрии под тревогой понимают болезненный аффект, проявляющийся чувством беспокойства, тягостными опасениями и, как правило, сопровождающийся вегетативными симптомами. Тревога представляет собой эмоциональную реакцию на утрату чувства уверенности [Циркин С.Ю., 2005]. Субъект, испытывающий тревогу, чувствует себя беспомощным перед лицом ожидаемых им «несчастий». Осознаваемая пациентами маловероятность осуществления устрашающего их события не приносит облегчения. Тревога ощущается как чувство, неподвластное волевому контролю. Идеаторная (содержательная) часть тревоги включает опасения трагического исхода той или иной ситуации. Встречается также беспредметная (бессодержательная, или «свободно плавающая») тревога, когда беспокойство с чувством надвигающейся опасности не находит у больных никакого объяснения и определяется ими как беспричинное. Под соматической тревогой обычно подразумевают вегетативное сопровождение тревожного состояния.

В клинике пограничных психических расстройств выделяют 2 основных разновидности тревоги: пароксизмальная (паническая) и генерализованная, состав­ляющие основу соответственно панического (ПР) и генерализованного тревожного расстройств (ГТР). Следует отметить, что названные расстройства были выделены в психиатрической систематике относительно недавно, с 1980 года. Ранее как генерализованная, так и паническая тревога рассматривались в рамках «невроза тревоги». Одним из важных аргументов для дифференциации названных разновидностей тревоги послужили данные о различной чувствительности этих состояний к фармакотерапии трициклическими антидепрессантами и бензодиазепиновыми транквилизаторами.

Согласно МКБ-10, ГТР характеризуется стойкой тревогой, которая не ограничивается какими-либо определенными средовыми обстоятельствами. В отличие от ПР, проявляющегося внезапными пароксизмами сильного страха (как правило, физической катастрофы), при ГТР тревога менее интенсивна, но персистирует длительное время (месяцы, годы), лишь на короткие промежутки (часы, дни) ослабевая до субъективно приемлемого уровня. Симптомы тревоги обычно включают:

• опасения (беспокойство о будущих неудачах, ощущение волнения, трудности сосредоточения и др.);
• моторное напряжение (суетливость, головные боли напряжения, дрожь, невозможность расслабиться);
• вегетативную гиперактивность (потливость, тахикардия или тахипное, эпигастральный дискомфорт, головокружение, сухость во рту и пр.).

Течение ГТР чаще волнообразное с тенденцией к хронификации. В соответствии с требованиями МКБ-10 при ГТР допускаются лишь транзиторные (на несколько дней) сопутствующие симптомы (например, депрессия); при наличии набора признаков любого другого тревожно фобического или аффективного расстройства диагноз ГТР исключается.

Сходные критерии диагностики ГТР приняты в американской систематике DSM-IV-TR. Основные отличия заключаются в том, что установлена минимальная для диагностики ГТР продолжительность расстройства в 6 месяцев. В то же время, в отличие от более ранней МКБ-10, последняя версия американской классификации учитывает данные многочисленных исследований, свидетельствующие о высокой коморбидности при ГТР. Соответственно, сопутствующие аффективные и тревожные расстройства при ГТР допускаются.

На практике ГТР необходимо дифференцировать с некоторыми состояниями, также протекающими при явлениях генерализованной тревоги: тревожное расстройство, вызванное соматической болезнью (например, феохромоцитомой, тиреотоксикозом), тревожное расстройство в связи с употреблением психоактивных веществ.

В последние годы наблюдается возрастание интереса исследователей к изучению расстройств тревожного спектра. В связи с выделением достаточно четких диагностических критериев ГТР, ПР, а также других расстройств из круга ТФР стали возможными валидные эпидемиологические исследования.

Оказалось, что распространенность ТФР достаточно высока. Так, для ГТР она составляет 5,9-9,0% [Rudolf Hoen-Saric, 1994]. Больные ГТР составляют примерно четверть от всех пациентов с расстройствами тревожно-фобического спектра. Несмотря на «пограничный» (невротический) уровень расстройств, это заболевание сопровождается нарушением социального функционирования у значительной части больных (27-59%), а среднее число пропущенных вследствие этого рабочих дней составляет 4,6-8,0/месяц [Weiller et al., 1998].

Важно отметить, что ГТР представляет интерес не только для психиатров, но и для врачей других специализаций, поскольку является одним из наиболее часто встречающихся в общесоматической сети расстройств. Дело в том, что вегетативная гиперактивность у больных ГТР часто обусловливает жалобы на физическое недомогание. Понятно, что большинство больных ГТР, впервые принимая решение обратиться за помощью, выбирают прежде всего врачей соматической медицины (терапевтов, невропатологов, кардиологов). Не случайно, что среди пациентов поликлиники больные ГТР встречаются в 2 раза чаще, чем в общей популяции [Schweizer E., Rickels K. 1997]. По данным зарубежных авторов, большая часть случаев ГТР выявляется именно в общесоматической практике, [Hidalgo and Davidson, 2001]; там же производится более 50% экономических затрат [Greenberg et al., 1999]. В частности выявлено, что ГТР страдают 40% пациентов из всех, кому проводится ЭКГ-исследование, 33% - эхокардиография и 23% пациентов, вызывающих бригаду скорой помощи по поводу атипичной боли в области груди [Wulsin L.R., Arnold M.L., Hillard J.R., 1991]. Поскольку многие больные ГТР жалуются в первую очередь на различные «соматические» симптомы, такие как чувство нехватки воздуха, сердцебиение, спазмы, то именно эти проявления прежде всего и привлекают внимание у неискушенных клиницистов. Постоянная тревога, беспокойство, тягостные предчувствия подчас необоснованно рассматриваются как естественная реакция на соматическое страдание. Возможная психиатрическая природа и подобных соматических жалоб, и собственно тревожных проявлений часто не учитывается.

Истинная распространенность ГТР, по оценкам специалистов, по-видимому, выше приведенных цифр. Недовыявление значительной части случаев ГТР можно объяснить «маскированием» ГТР разнообразной сопутствующей симптоматикой.

В практике лечения ГТР наиболее широко применяются антидепрессанты, а также транквилизаторы - производные бензодиазепина (БДЗ). В многочисленных исследованиях было показано, что БДЗ эффективны в отношении как вегетативных (соматических), так и идеаторных симптомов генерализованной тревоги при краткосрочной терапии ГТР. Проблема, однако, заключается в том, что ГТР склонно к длительному, хроническому течению. Длительная же терапия бензодиазепиновыми транквилизаторами чревата развитием толерантности и формированием лекарственной зависимости (в Российской Федерации применение бензодиазепиновых транквилизаторов при лечении ГТР ограничено короткими курсами, не превышающими 2 месяцев).

Препаратами выбора при фармакотерапии ГТР в настоящее время являются антидепрессанты (АД) [Ballenger J.C., Davidson J.R. et al., 2001]. Предпочтительны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН). Доказано, что АД эффективны как в отношении идеаторной, так и при воздействии на соматическую тревогу. Выявлено, что в сравнении с транквилизаторами АД оказывают более сильное влияние на идеаторную тревогу. В ряде исследований показано, что уже к концу 2-го месяца при терапии с применением АД удается достигнуть уровня ремиссии у 40-50% больных.

При ГТР в настоящее время используются практически все из известных СИОЗС. Однако препарат пароксетин выделяется из ряда серотонинергических препаратов благодаря особому профилю рецепторного взаимодействия. Дело в том, что наряду с мощным ингибированием обратного захвата серотонина у пароксетина есть также холинолитическое действие, что в совокупности способно приводить к выраженному противотревожному действию.

Эффективность пароксетина при ГТР доказана в ряде плацебо-контролируемых исследований [Rickels K., 2002; Stocchi, 2000; Pollac M. et al., 2001]. Rocca P. (1997) показал превосходство пароксетина над бензодиазепиновым транквилизатором в отношении редукции симптомов идеаторной тревоги.

В то же время ряд важных аспектов использования пароксетина при ГТР остается малоизученным. Как следует из ряда публикаций, ГТР представляет собой достаточно неоднородную группу состояний, объединенных по симптоматическому принципу: наличие признаков идеаторной и соматической тревоги на протяжении 6 месяцев и более. Неоднородность ГТР подтверждается тем, что не более половины случаев исчерпывается явлениями генерализованной тревоги на протяжении всего заболевания. Часто ГТР на том или ином этапе коморбидно с другими психопатологическими расстройствами, прежде всего аффективного и тревожного спектров. При этом остается неясным, как коморбидные состояния влияют на результативность фармакотерапии ГТР.

Пароксетин хорошо известен отечественным клиницистам. Уже около 5 лет в России успешно применяется пароксетин производства компании «Гедеон Рихтер» под торговым названием «Рексетин». Рексетин биоэквивалентен оригинальному пароксетину и выпускается в виде таблеток по 20 мг активного вещества.

Цель исследования: изучение эффективности Рексетина при ГТР с учетом коморбидных состояний.

Работа проводилась в отделе пограничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. Сербского на базе клинического отделения ПКБ-12 г. Москвы.

В исследование включали госпитализированных и амбулаторных пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с основным диагнозом «Генерализованное тревожное расстройство» (по DSM-IV-TR) и рейтингом баллов по шкале тревоги Гамильтона не менее 20, которые дали информированное согласие на участие в исследовании.

Исключали больных шизофренией, органическими заболеваниями ЦНС, наркоманиями, алкоголизмом, а также с клинически значимой соматической патологией, беременностью или лактацией.

Поскольку в задачи настоящей работы не входила оценка тимоаналептического действия Рексетина, больные с депрессией средней и тяжелой степени выраженности не включались в исследование. Для этого на этапе скрининга применяли Шкалу депрессии Гамильтона с целью исключения лиц с рейтингом баллов более 15.

Длительность исследования составляла 42 дня. Рексетин применялся в виде монотерапии в дозе 20 мг/сут. При выраженной тревоге, а также бессоннице в первые дни лечения допускалось использование небольших доз бензодиазепиновых транквилизаторов.

Оценка клинического эффекта производилась с помощью Шкалы тревоги Гамильтона в дни 0, 7,14, 28, 35, 42 от момента начала терапии. Редукция симптоматики до 9 и менее баллов оценивалась как уровень ремиссии. 50%-ная и более редукция суммы баллов оценивалась как выраженное улучшение (респондеры); редукция на 25-49% - как незначительное улучшение (парциальные респондеры); редукция симптоматики менее 25% - как отсутствие эффекта (нон-респондеры). Для уточнения особенностей терапевтической динамики также использовалась Шкала общего клинического впечатления, Шкала самооценки тревоги Шихана, Визуально-аналоговая шкала общего улучшения состояния Шихана, шкала «Беспокойство, тревога, напряжение» (WAT).

Выборка была сформирована из 39 больных (11 муж., 28 жен., возраст от 21 до 53 лет). Исходя из цели настоящего исследования, больные были разделены на 3 группы. Первую группу составили пациенты с изолированным ГТР (БК), во вторую группу вошли больные с ГТР, сопровождавшимся стертыми коморбидными нарушениями субсиндромального уровня (ССК). В третью исследовательскую группу были включены лица с развернутыми, клинически выраженными коморбидными расстройствами (КК) (табл. 1).

Гендерные и возрастные характеристики больных каждой группы, а также данные оценочных шкал на момент начала исследования (табл. 3) свидетельствовали о сопоставимости клинического материала между группами.

Статистический анализ проводился при помощи критерия Стьюдента с поправкой Бонферони.

Результаты исследования

Все пациенты прошли полный курс терапии Рексетином и были включены в анализ полученных результатов.

Статистический анализ проводился с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Исследование подтвердило в целом высокую эффективность Рексетина при ГТР. У 35,9% больных всей выборки к окончанию курса терапии был достигнут уровень ремиссии (РМ), 17,9% отнесены к респондерам (Р), еще 28,3% - к парциальным респондерам (ПР) и лишь 17,9% - к нон-респондерам (НР).

Динамика общего рейтинга баллов по Шкале тревоги Гамильтона отчетливо проявлялась уже на 7-й день терапии и далее на протяжении всего курса терапии. Причем достоверные отличия от исходного уровня регистрировались во всех 3-х исследовательских группах. Значимое снижение симптоматики отмечалось в эти же сроки и по оценке каждой из субшкал Шкалы WAT («Беспокойство, тревога, напряжение»).

Обратимся к анализу эффективности терапии ГТР Рексетином в зависимости от наличия коморбидных расстройств.

Как можно видеть, количество РМ убывало в ряду БК (7 набл.), ССК (5 набл.), КК (2 набл.). Суммарное количество РМ и Р было одинаковым в группах БК и ССК (9 набл.), в 3 раза превосходя соответствующее значение в группе КК (3 набл.). В последней группе наблюдалось больше всего НР (4 набл.) и чаще по сравнению с другими группами регистрировался незначительный терапевтический ответ (ПР - 7 набл.).

По данным динамики суммарного балла HAM-A, темп снижения симптоматики, примерно одинаковый во всех группах в течение первых 2 недель терапии, далее замедлялся в группе КК, тогда как в группах БК и ССК терапевтический эффект неуклонно нарастал, достигая максимального уровня к концу исследования. К моменту завершения курса терапии редукция тревожной симптоматики в группах БК и ССК была достоверно больше, чем в группе КК.

Динамика коморбидных расстройств в процессе терапии ГТР Рексетином в настоящем исследовании отдельно не оценивалась. Применение специальных шкал (например, для оценки социальной фобии) было нецелесообразно, т.к. во многих случаях сопутствующая симптоматика была выражена незначительно и вряд ли могла быть надежно подсчитана. Тем не менее некоторые из применявшихся в настоящем исследовании инструментов позволяли косвенно судить и о динамике коморбидных нарушений (рис. 3).

Например, ШОКВ (подшкалы «Тяжесть расстройства», «Улучшение») обобщенно указывает на динамику всех имеющихся расстройств, включая коморбидные симптомы. С 21-го дня терапии отмечались достоверные различия между группами БК, ССК в сравнении с группой КК как по подшкале «Тяжесть расстройства», так и по подшкале «Улучшение».

По Визуально-аналоговой Шкале, которая хотя и является субъективной, тоже отражает общее (включая коморбидную симптоматику) улучшение состояния, достоверные различия зарегистрированы, начиная с 14-го дня и до конца курса терапии, причем так же между группами БК, ССК, с одной стороны, и группой КК, с другой. При этом наименьшую положительную динамику отмечали больные группы КК. В группе БК по сравнению с группой ССК к концу исследования отмечалось несколько большее общее улучшение, однако оно не достигало статистически значимого уровня.

Таким образом, можно утверждать, что хотя коморбидные расстройства в процессе лечения ГТР Рексетином и подвергались редукции, их наличие затрудняло терапевтическую динамику.

Данные шкалы дезадаптации Шихана показали следующее. По подшкале «Работа» (рис. 5) достоверное улучшение по сравнению с исходным уровнем отмечалось в группах БК (4,69±0,48 vs 5,31±1,25, p<0,05) и ССК (4,6±0,52 vs 5,4±1,07, p<0,05), начиная с 7-го дня терапии и до конца исследования (1,3±0,48, p<0,01 и 1,4±0,52, p<0,01 соответственно). В группе КК достоверное улучшение наблюдалось лишь с 21-го дня терапии (4,29±0,47 vs 5,29±0,91, p<0,01). К концу терапии были выявлены и значимые межгрупповые различия: показатели в группах БК и ССК были лучше, чем в КК (1,3±0,48; 1,4±0,52; 3,71±1,2 соответственно, p<0,01).

По подшкале «Общественная жизнь» (рис. 6) были получены сходные закономерности: улучшение в группах БК (4,08±0,86 vs 5,46±1,33, p<0,01) и ССК (4,8±0,42 vs 5,8±1,23, p<0,05), выявляясь с 14-го дня, шло примерно одинаковыми темпами, достигая максимальных значений в конце терапии. В группе КК значимое уменьшение баллов отмечалось позже, начиная с 21-го дня (4,0±0,55 vs 5,42±1,09; p<0,01). К концу терапии уровень улучшения в группе КК был достоверно меньше, чем в группах БК и ССК (3,0±1,11; 1,62±0,51; 1,8±0,33 соответственно, p<0,01).

Несколько иные данные получены по подшкале «Семейная жизнь». Достоверное улучшение с 7-го дня выявлялось в группах БК (4,62±0,96 vs 5,54±1,33, p<0,01) и КК (4,43±0,51 vs 5,57±1,09, p<0,01). В группе же ССК, в которой изначальный уровень дезадаптации был ниже, чем в двух других, улучшение было отмечено с 21-го дня (3,8±0,42 vs 4,8±0,42, p<0,05). Однако к концу терапии именно в этой группе улучшение было наиболее выраженным (1±0,52), тогда как в группе БК улучшение было менее значительным (2,0±0,23), но конечный результат в группе КК оказался, как и по другим показателям, наименее отчетливым (2,86±0,36, межгрупповые различия - p<0,05).

Таким образом, дезадаптация у больных ГТР, протекающего с клинически выраженными коморбидными расстройствами, оказалась в процессе терапии Рексети­ном наиболее устойчивой.

Заключение

Проведенное исследование подтверждает сведения о высокой эффективности Рексетина при фармакотерапии ГТР. Выраженное противотревожное действие препарата начинает проявляться уже с первых дней терапии и плавно нарастает, достигая максимума через месяц лечения. Доза 20 мг представляется адекватной в большинстве случаев, в то же время при ГТР, осложненном коморбидными расстройствами, доза Рексетина, по-видимому, должна быть повышена.

Выявлено, что при диагностике и лечении ГТР важное значение имеет оценка коморбидной симптоматики с учетом степени ее выраженности. Субклиническая коморбидная симптоматика не оказывает существенного влияния на эффективность терапии, тогда как сопутствующие ГТР коморбидные ПР, агорафобия, ОКР, депрессия затрудняют фармакотерапию и социальную реадаптацию больных. Таким образом, оценка коморбидности при ГТР может быть важным фактором предикции эффективности фармакотерапии.