Возможности комплексной терапии при реабилитации инсульта

Ларикова Т.И., Луканин А.Н., Ужегова И.В., Яковец Ю.Е.

Последствия инсульта ложатся тяжелым бременем на общество вследствие причинения интенсивных психических, эмоциональных и физических страданий, которые существенно снижают уровень семейной, социальной и трудовой адаптации пациентов. Поэтому стремительный рост заболеваемости острыми нарушениями мозгового кровообращения, их «омоложение» формируют одну из актуальнейших проблем современной медицины - проблему реабилитации. Степень, характер и длительность восстановления утраченных вследствие инсульта функций весьма вариабельны, причем свой негативный вклад в реабилитационный процесс могут внести депрессивные расстройства (ДР) [8], дезорганизующие приспособительное поведение. ДР в различной степени выраженности коморбидны с тревожными, фобическими, обсессивными, соматоформными расстройствами и дистимией, что соответствует концепции «депрессивного спектра» в англо-американской психиатрии.

Между ДР и инсультом существуют определенные взаимосвязи:

• Коморбидность ДР и инсульта превышает частоту их встречаемости в общей популяции [8].
• В патогенезе ДР инсульт выступает в роли источника органических изменений мозга и стрессогенного события [30].
• Общность патогенеза инсульта и ДР проявляется дефицитом нейропротективной системы с наличием при обоих заболеваниях нейроморфологических изменений нервной ткани с повреждением и гибелью мозговых клеток [7].
• ДР повышают риск развития инсульта [28].
• ДР - закономерное последствие инсульта, наблюдаемое в острой стадии и затем в течение 2-3 лет [24].
• Распространенность ДР после инсульта достигает 60% [26].
• Связь ДР с локализацией инсульта в многочисленных исследованиях окончательно не установлена [24].
• Факторы риска ДР: хроническая ишемия головного мозга, повторный инсульт, наличие депрессии до инсульта или в семейном анамнезе [23], высокая личностная тревога [20].
• Коррекция основных факторов риска инсульта без адекватной терапии ДР не приводит к улучшению самочувствия пациентов и уменьшению жалоб [18].
• ДР после инсульта - неблагоприятный прогностический фактор, который в 2,6 раза повышает летальность [25], поскольку усложняет диагностику, усиливает тяжесть заболевания, затрудняет восстановление моторных функций [8].
• ДР после инсульта недостаточно лечат: лишь треть пациентов получает антидепрессанты [29].
• Теория нейрональной пластичности утверждает обратимость деструктивных процессов, вызванных как ДР, так и инсультом [7], что вполне реально при использовании препаратов нейротрофного действия и класса современных антидепрессантов.

Итак, ДР после инсульта должны представлять собой терапевтическую мишень для лечебных мероприятий. Основным фармакологическим средством, воздействующим на нейрохимическую основу данных расстройств, являются антидепрессанты. Поскольку клинические проявления ДР после инсульта имеют преимущественно соматизированный характер с преобладанием тревожных нарушений [18], необходимо принимать во внимание высокую чувствительность пациентов даже к незначительному усугублению телесного дискомфорта. Это вынуждает при выборе препарата учитывать прежде всего не интенсивность тимолептического действия (как при тяжелых депрессиях) и не его избирательность по отношению к отдельным структурам патологического аффекта, а минимальную выраженность поведенческой токсичности и побочных проявлений [16]. В связи с этим назначение у таких больных традиционной фармакотерапии с использованием трициклических антидепрессантов, обладающих существенными побочными действиями (психомоторные и когнитивные нарушения) и неблагоприятными последствиями их взаимодействия с соматотропными препаратами, зачастую не приводит к терапевтическому эффекту [17]. Это особенно касается пациентов, находящихся на амбулаторном лечении и сохраняющих свою повседневную и трудовую активность. В этих условиях предпочтение следует отдавать антидепрессантам группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), сочетающим мягкий тимолептический эффект с лучшей переносимостью и способствующим восстановлению двигательных функций. Исходя из соблюдения общих принципов психофармакотерапии при выборе конкретного антидепрессанта целесообразно ограничиваться монотерапией с использованием удобных в употреблении лекарственных препаратов (простота схемы лечения и титрования доз). С учетом характера основных типов ДР у неврологических больных и представленностью стертых форм имеются рекомендации по назначению СИОЗС сразу в стандартной фиксированной на весь курс дозе. Что касается видов и периодов течения сосудистой патологии, то эффективность антидепрессантной терапии доказана у больных с инсультом в остром [10], в раннем восстановительном [4,5], в позднем восстановительном [20,9], резидуальном [6] периодах, при хронической ишемии мозга [12,19], при сосудисто-органическом поражении головного мозга [11,13]. В данном контексте представляется своевременным анализ препарата флувоксамин (Феварин) из группы СИОЗС, обладающего влиянием на все составляющие депрессивного синдрома [22], что является актуальным для пациентов после инсульта.

Позитивное действие другого препарата - церебролизина связано с тем, что он повышает эффективность энергетического метаболизма мозга, защищает нейроны от повреждения в результате ишемии, воздействия свободных радикалов и нейротоксинов. Поэтому естественно традиционное назначение церебролизина при сосудистой патологии головного мозга: отработаны схемы его назначения при артериальной гипертензии и церебральном атеросклерозе [2], дисциркуляторной энцефалопатии [21], в остром [15] и раннем восстановительном [3] периоде ишемического инсульта. Однако знания о церебролизине с позиций его влияния на аффективную сферу и качество жизни у пациентов амбулаторной практики не систематизированы, не проводился анализ его эффективности в комплексной терапии с антидепрессантами из группы СИОЗС в целом и с Феварином, в частности.

Цель исследования: сравнить эффективность и безопасность комплексной терапии (Феварин и препарат нейротрофного ряда церебролизин) с монотерапией Феварином у пациентов с депрессивными расстройствами после инсульта при их реабилитации в условиях амбулаторной практики. Многоцентровое клиническое исследование проведено в поликлинике МУЗ «ГКБ № 4», Центре «Мотовилиха» г. Перми и в поликлинике МУЗ «ГБ №1» г. Березники.

Критерии включения в исследование были следующими:

• пациенты амбулаторной практики;
• перенесшие ишемический инсульт полушарной локализации;
• срок от перенесенного инсульта 6-24 месяца;
• возраст до 65 лет;
• нейровизуализация инсульта (КТ, МРТ);
• наличие клинических проявлений депрессии и/или тревоги;
• отсутствие афазических расстройств;
• отсутствие деменции (27 и более баллов по краткой шкале психического статуса ММSЕ);
• согласие на участие в эксперименте.

Критерии исключения:

• соматические заболевания в стадии декомпенсации, злокачественные заболевания;
• алкоголизм или лекарственная зависимость;
• прием ноотропов или транквилизаторов во время и за 2 недели до исследования.

Критерии оценки больных базировались на концептах клиники и международной классификации болезней (10-й пересмотр). При обработке данных использовали непараметрические методы статистики.

В ходе исследования решались следующие задачи:

• оценка клинических проявлений болезни у пациентов до и после лечения;
• изучение влияния терапии на психическую сферу;
• анализ влияния терапии на когнитивные функции;
• оценка влияния терапии на качество жизни.

В исходную выборку вошли 40 пациентов в возрасте 30-65 лет (средний возраст 52,3 года), из них мужчин - 21 (61,8%). Основную группу составили 23 пациента, принимавших Феварин (50 мг в сутки - 8 недель) и церебролизин (внутривенно по 10,0 мл по схеме 5 дней приема - 2 дня перерыв в течение 4 недель). В контрольную группу вошли 17 пациентов, получавших монотерапию Феварином. В течение всего периода наблюдения больные продолжали получать назначенные ранее антигипертензивные и антиагрегантные препараты (базисная терапия). Группы были сопоставимы по возрасту, полу, локализации и тяжести инсульта, тяжести депрессии, срокам инсульта. В процессе наблюдения 6 больных (3 из основной и 3 из контрольной группы) были исключены из исследования. Причинами послужили изменение места жительства и невозможность дальнейшего наблюдения (2 больных основной группы), повторный инсульт (1 больной основной группы), побочные эффекты терапии (3 больных контрольной группы). Таким образом, в анализ результатов терапии вошли 34 пациента. Больные обследованы дважды: на 1 и 31-й день терапии. Проводилось клинико-неврологическое и психопатологическое обследование. Анализу подверглись уровень депрессии (по шкале Монтгомери-Асберг и Бека), тревоги (шкала Гамильтона и тест Спилбергера), астении (cубъективная шкала оценки астении MFI-20). Проводилось комплексное нейропсихологическое обследование: анализ концентрации внимания (таблицы Шульте), объема механической памяти в отсутствие интерференции (тест на запоминание 10 слов по Лурия), исследование эффективности методик, организующих процесс запоминания (тест на заучивание и воспроизведение 12 слов с процедурой семантического кодирования), анализ эффективности разных видов восприятия (активное и узнавание) вербального материала (тест на заучивание списка слов), зрительно-пространственной памяти (тест на узнавание предметов в виде абстрактных фигур), патологического влияния гомогенной и гетерогенной интерференции, а также состояния долговременной памяти (биографической). Анализу подвергся тест качества жизни пациентов.

Результаты клинико-неврологического исследования пациентов показали, что ишемический очаг у 15 (44%) человек локализовался в правом полушарии, у 19 (56%) человек - в левом. При нейровизуализационном исследовании он верифицирован у 22 человек (65%), что свидетельствовало об относительно обширном поражении. Неврологический дефект был незначительным, не ограничивал активности больных, что позволяло им обращаться за амбулаторной помощью.

При клинико-психопатологическом обследовании у наблюдавшихся больных были выявлены астено-депрессивные, тревожно-депрессивные и апато-депрес­сивные расстройства. Большинство пациентов предъявляли жалобы на сниженный фон настроения, пессимистические мысли - по 25 (73,5%), раздражительность 24 (70,6%), чувство постоянной усталости 28 (82,4%), нарушения ночного сна 26 (76,5%). Снижение аппетита и массы тела, связанное с настоящим заболеванием, отмечали 13 (18,6%) человек. Озабоченность состоянием своего здоровья высказала половина (17) больных.

Психологическое исследование дало следующие результаты: депрессивные расстройства по шкале Бека - 17,85 баллов, что соответствует легкой степени депрессии. При этом максимальные нарушения отмечены по следующим субшкалам (в баллах): сон (1,2), половая сфера (1,15), астения (1,12), самоконтроль (1,08), пессимизм и несостоятельность (по 1,025). Обращает на себя внимание лидерство соматических проявлений (инсомния, дисфункция в половой сфере), что не противоречит представлениям о наличии в структуре ДР после инсульта нозогенного (реактивного) радикала.

По шкале Монтгомери-Асберга: общий показатель депрессии - 14,18 баллов, анализ субшкал продемонстрировал следуюшие результаты в баллах по убывающей: пессимистические высказывания (2,33), нарушения сна (2,05), расстройства концентрации внимания (1,95), внутреннее напряжение (1,7), нарушения интенции в деятельности (1,65), объективный показатель депрессии (1,45), субъективный показатель (1,3), утрата способности чувствовать (1,25), потеря аппетита (0,55), суицидальные мысли (0,27). Три ведущих показателя свидетельствуют о представленности психологической (пессимистические высказывания) и соматической (нарушения сна) составляющих депрессии, а также о значимости расстройств когнитивных функций (концентрация внимания).

Депрессия сопровождалась тревожными нарушениями, наличие которых определялось как клинически, так и с помощью теста Спилбергера (средний уровень реактивной тревоги - 51,8 и личностной - 51,1), что соответствует выраженной степени расстройств (норма - до 27 и 31 балла соответственно). Такие показатели личностной тревожности указывают на развитие аффективных нарушений у высоко тревожных личностей. При индивидуальном анализе теста выявлено, что у всех пациентов имелась та и или иная степень тревожности: низкая (личностная тревога) только у 1 (3,4%), средняя (реактивная и личностная) у 6 (17,6%) и 8 (23,5%) человек соответственно. Чаще всего встречалась высокая степень тревожности: реактивная - у 28 (23,5%) и личностная - у 25 (73,5%) пациентов. Относительное преобладание показателя реактивной тревожности над личностной косвенно подтверждает наличие в структуре аффективных расстройств нозогенного радикала. По шкале Гамильтона также зафиксирована тревога (средний балл 19,6); основу которой составляют интеллектуальные нарушения (2,0) и вегетативные расстройства (1,51). Анализ соотношений психологического и соматического радикалов в структуре тревоги продемонстрировал их примерное равенство (1,43 и 1,36 соответственно), из чего следует необходимость купирования обоих.

Вегетативная анкета свидетельствовала о наличии негрубых вегетативных нарушений (28,7 балла), при этом только у 6 (17,6%) пациентов вегетативные показатели не доходили до клинически значимых величин (25 баллов). Исследование астении показало, что имелось увеличение (норма до 12 баллов) по шкалам: физическая астения (15,75 балла), пониженная активность (14,7), общая астения (14,6), психическая активность (13,0). Эти проявления могли нарушать профессиональные и бытовые возможно;сти пациентов.

В целом обращает на себя внимание доминирование признаков негативной аффективности: астения, нарушения концентрации, ипохондрическая озабоченность своим состоянием, множество соматических и вегетативных проявлений, высокий уровень тревоги.

В когнитивной сфере преобладали расстройства нейродинамического ряда, проявляющиеся повышенной чувствительностью к интерферирующим воздействиям в виде уменьшения объема отсроченного воспроизведения (до 2,26 слов при гетерогенной и 2,04 слов при гомогенной интерференции при исходном уровне 2,86 слов), увеличением колебания внимания и времени выполнения задания по таблицам Шульте (до 93,12 с при первом, 97,69 с при втором и 118,55 с при третьем воспроизведении), а также снижением производительности при повторном воспроизведении в пробе, тестирующей зрительно-пространственную память (5,98 фигур, при исходном результате 7,03 фигур), что может быть обусловлено нарушением произвольных форм внимания и увеличением реакции на все стимулы, т.е. свидетельствует о повышении отвлекаемости. Обращает на себя внимание, что семантический тест (при немедленном воспроизведении 6,6 слов), имеющий в своей основе методику, организующую запоминание, выполнялся пациентами несколько лучше, чем тест на механическую память (при немедленном воспроизведении 6,3 слова). Достоверных изменений со стороны долговременной памяти не выявлено. При оценке КЖ выявлено его нарушение у всех пациентов (средний балл - 10,6). Индивидуальный анализ анкет позволил выявить низкий уровень КЖ у 8 (33%) и очень низкий - у 26 пациентов (77%).

После лечения в основной группе зафиксировано уменьшение (р<0,05) депрессивных расстройств по шкале Бека в целом (с 17,1 до 14,8) и по улучшению настроения (с 1,0 до 0,5), в контрольной группе - по уменьшению несостоятельности (с 1,1 до 0,5). Депрессивные расстройства по шкале Монтгомери-Асберга редуцировались в обеих группах в целом (с 14 до 7 баллов в основной, р<0,05 и с 15 до 10 баллов, р<0,02 в контрольной), а также по количеству пессимистических мыслей (с 1,4 до 0,8 в основной и с 2,1 до 1,1 в контрольной группе, р<0,05). При этом только в основной группе достигнуто улучшение по субшкалам объективного (с 1,4 до 0,6 баллов, р<0,016) и субъективного (с 1,2 до 0,4 баллов, р<0,02) показателей депрессии, инсомнии (с 2,1 до 0,8 баллов, р<0,02), внимания (с 2,2 до 1,3 баллов, р<0,05), апатии (с 1,6 до 1,2 баллов, р<0,05) и снижение интереса (с 1,4 до 0,7 баллов, р<0,05). Стоит обратить внимание на снижение выраженности симптомов по ряду показателей депрессии на 50% и более, что свидетельствует о высокой степени эффективности комплексной терапии.

Известно, что тревога, наряду с депрессией, является одним из основных коморбидных нарушений, воздействие на которые определяют прогноз заболевания. Тревожные расстройства по шкале Гамильтона редуцировалась в обеих группах (в основной с 19 до 15 баллов, р<0,02, в контрольной с 20 до 18 баллов, р<0,01), однако только при комплексной терапии выявлен положительный эффект по субшкалам вегетативных (с 1,4 до1,0 балла, р<0,05) и мочеполовых (с 1,2 до 0,6 балла, р<0,02) расстройств. По шкале Спилбергера при комплексной терапии отмечена тенденция к снижению реактивной тревожности, достигшая степени достоверности (р<0,02) при монотерапии Феварином (с 54,3 до 48,8 реактивная и с 52,8 до 47,4 личностная тревожность).

Общие астенические проявления нормализовались только в результате комплексной терапии с церебролизином (с 14,5 до 12 баллов, р<0,01), преимущественно за счет устранения физической астении, которая лидировала в жалобах (с 13 до 10,7 баллов, р<0,02). Монотерапия Феварином активно минимизировала психическую астению (с 12,8 до 10,5, р<0,02), а также восстановила активность (с 14, 9 до 11,8). Отчетливое оптимизирующее влияние лечения на функцию вегетативного регулирования зарегистрировано в обеих группах. Это проявилось в снижении (р<0.02) средних показателей в основной (с 28,9 до 18,7 баллов) и контрольной (с 28,5 до 18,4) группах, что свидетельствует о вегетостабилизирующем эффекте обоих видов терапии.

При исследовании когнитивных функций выявлена позитивная динамика в обеих группах: улучшилось внимание (уменьшение времени выполнения проб Шульте с 87,60 с до 71,50 с в основной; p<0,02 и с 98,64 с до 72,77 с в контрольной группе; p<0,05) и производительность при тестировании зрительно-пространственной памяти (с 7,30 до 8,0 в основной; p<0,05 и 6,79 до 7,23 в контрольной группе; p<0,02), что свидетельствует об оптимизации протекания нейродинамических процессов. Однако только при комплексной терапии достигнуто уменьшение патологического влияния интерференции (с 2,15 до 2,60 слов; p<0,02), истощаемости внимания (с 97,80 до 73,30 с; p<0,02), улучшение заучивания слов (с 6,85 до 7,75; p<0,01), механической (с 6,35 до 7,10 слов; p<0,01) и слухоречевой (с 2,80 до 2,90 слов; p<0,01) памяти, что может находиться в прямой связи с активацией интегративной деятельности глубинных структур мозга.

Комплексная терапия сопровождалась улучшением качества жизни пациентов (с 9,8 до 3,4 баллов; p<0,02), при этом количество пациентов, оценивавших качество жизни как очень низкое, уменьшилось в этой группе с 15 до 7, а двое стали оценивать его как нормальное.

Итак, у пациентов амбулаторной практики после инсульта выявлены преимущественно легкие нарушения депрессивного спектра с достаточно выраженной соматической представленностью. Это соотносится с известными фактами, что относительно негрубый моторный дефицит после инсульта, встречающийся у пациентов амбулаторной практики, коррелирует с субсиндромальными состояниями формы депрессии и тревоги [17], которые представляют особую важность для диагностики в связи с их клинической неочевидностью и риском развития большой депрессии [27], а также тенденцией к хронификациии [24]. Данное обстоятельство соответствует аргументации о целесообразности антидепрессантной терапии всем больным, перенесшим инсульт, с целью профилактики депрессии [14] и для улучшения выживаемости [31]. Поэтому в данном исследовании собственно депрессия не являлась единственным показанием к назначению Феварина. Конкурентным показанием в соответствии с современными рекомендациями [6] были тревожные и вегетативные расстройства. В результате лечения Феварином уменьшились проявления депрессии, тревоги, умственной несостоятельности, повысилась активность, то есть выявлено позитивное воздействие терапии на психологическую составляющую депрессии. Полученный результат можно трактовать с позиций биологической адаптации («пластичность» или «нейропластичность»), описанной для представителей класса СИОЗС, к которым относится Феварин. При этом в результате действия ряда механизмов, в том числе нейротрофического, происходят изменения на клеточном морфологическом уровне с развитием как антидепрессивного эффекта, так и формирования процессов памяти [1]. В связи с однонаправленностью эффекта представляется аргументированной выдвигаемая в последнее время идея необходимости комплексной терапии аффективных расстройств, включающей наряду с антидепрессантами препараты собственно нейропротективного (нейротрофы) действия [6]. Принципиально важным результатом исследования представляется редукция, полученная в результате комплексной терапии, ярко выраженных соматовегетативных проявлений, которые, не относясь непосредственно к психопатологическим феноменам, являются осевыми и практически облигатны. И потому именно эти перемены могут лежать в основе повышения качества жизни пациентов. Важным аспектом исследования оказалась возможность лечения пациентов, в том числе работающих, в амбулаторных условиях, не снижая, а повышая качество их жизни.

Следовательно, при реабилитации пациентов амбулаторной практики после инсульта монотерапия Феварином эффективно купирует расстройства депрессив­ного спектра, а также когнитивные нарушения, связанные с произвольными формами внимания. Использование лечебной стратегии в виде комбинации препаратов (Феварин и церебролизин) не только существенно повышает эффективность терапии, но и качественно изменяет ее уровень, повышая качество жизни пациентов.

Литература

1. Аведисова А.С Нейропластичность и патогенез депрессии: новые данные Психиатр. и психофармакотер. 2004;6:6:312-314.

2. Верещагин Н.В., Суслина З.А., Тимербаева С.Л., и др. Эффективность больших доз церебролизина в лечении и предупреждении прогрессирования когнитивных расстройств у больных с артериальной гипертонией и церебральным атеросклерозом. IY межд симпозиум «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике»: Тезисы докладов. М 2002;22-27.

3. Гехт А.Б. Лечение ишемического инсульта в восстановительном периоде. Применение церебролизина. 12th International Mondsee medical meeting: Procedings. Salzburg 2005; 104-128.

4. Гехт А. Б., Сорокина И. Б., Боголепова А. Н., Гудкова А. А. Опыт применения иксела (милнаципрана гидрохлорида) у больных с постинсультной депрессией. Тер арх 2003;10:34-38.

5. Гехт А.Б., Боголепова А.Н., Сорокина И.Б. Депрессия после инсульта: опыт применения ципрамила. Журн неврол и психиат 2002;102:5:36-39.

6. Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность и терапия аффективных расстройств. Психиатр и психофармакотер 2003; 5 (5): 187-90.

7. Изнак А.Ф Нейрональная пластичность как один из аспектов патогенеза и терапии аффективных расстройств. Психиатр и психофармакотер 2005;7:1:24-27.

8. Концевой В.А. Комментарий к статье «Постинсультная депрессия (динамическое наблюдение в течение 18 месяцев)». Stroke 2004;1:24-25.

9. Повереннова И.Е., Золотовская И.А. Применение паксила в реабилитации перенесших мозговой инсульт больных. Журн неврол и психиат 2005;105:1:46-8.

10. Путилина М.В., Федин. А.И. Постинсультная депрессия, возможности терапии у больных в остром периоде инсульта. Атмосфера (нервные болезни) 2005;1:6-9.

11. Ретюнский К.Ю., Хмельнова И.В., Малькова Е.Б.Терапевтическая эффективность рексетина при сосудистой депрессии. Психиатр и психофармакотер 2005; 07:6:346-349.

12. Румянцева С.А. Депрессии при хронической ишемии у женщин. Лечащий врач 2004;10:36-38.

13. Румянцева Г.М., Артюхова М.Г. Применение коаксила для лечения аффективных нарушений при сосудистых заболеваниях головного мозга. Журн неврол и психиат 2005;105: 6: 62-3.

14. Савина М.А. Постинсультная депрессия. Журн неврол и психиат 2005;105:7:67-74.

15. Скворцова В. И., Шамалов Н.А. Изучение эффективности церебролизина в дозе 10 мл у больных с ишемическим инсультом в остром периоде (результаты многоцентрового исследования). 12th International Mondsee medical meeting: Procedings. Salzburg 2005:75-103.

16. Смулевич А.Б., Морозова М.А. Эффекты тимолептиков в аспекте новой клинической систематики депрессивного синдрома. Журн неврол и психиат 1997;97:7:22-26.

17. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. Медицинское информационное агентство М 2001.

18. Старчина Ю.А., Парфенов В.А., Чазова И.Е., Синицын В.Е. и др Когнитивные функции и эмоциональное состояние больных, перенесших инсульт, на фоне антигипертензивной терапии. Журн неврол и психиат 2005;15 (Приложение «Инсульт»):39-44.

19. Федин А.И., Подобедова Н.С. Профлузак в лечении депрессии при хронической ишемии мозга. Лечение нервных болезней 2001;3:20-22.

20. Е.Г. Филатова, Л.Е. Добровольская, С. И. Посохов, Р. Б. Шаряпова Коаксил в лечении постинсультнои депрессии. Лечение нервных болезней 2003;2:16-19.