Отдаленные перспективы длительного лечения рисперидоном детей, больных шизофренией

Козловская Г.В., Калинина М.А.

Терапия рано начавшейся шизофрении и тяжелых форм аутизма в настоящее время остается актуальной проблемой детской психиатрии. Попытки использовать классические нейролептики для лечения этих расстройств часто оказываются несостоятельными. Определенное объяснение этому факту дает нейрохимическая теория развития шизофрении, в соответствии с которой основным механизмом развития болезни является нарушение обмена дофамина: повышение активности дофамина в мезолимбических (эмоциональных) цепях и снижение его активности в мезокортикальных (мыслительных) дофаминергических цепях. При шизофрении также могут наблюдаться нарушения систем серотонина, глутамата, норадреналина, ацетилхолина, g-аминомасляной кислоты, опиатов и других медиаторов [16]. Атипичные нейролептики, или нейролептики второго поколения, являются Д2-5НТ2А антагонистами, т.е. действуют как на дофаминергическую, так и на серотонинерическую системы. В то же время они слабее, чем обычные нейролептики, связываются и быстрее диссоциируют из связи с Д2-рецепторами и потому не вызывают экстрапирамидных эффектов [14,15]. Некоторые исследователи считают, что именно Д2-антагонизм в сочетании с 5НТ2А-антагонизмом отвечает за атипичность нейролептиков. Другие утверждают, что быстрая диссоциация лигандов Д2-рецепторов ускоряет передачу сигналов в ЦНС собственным, физиологически секретируемым дофамином. Связывание с 5НТ2А-рецепторами также обусловливает антидепрессивную и анксиолитическую активность препаратов.

Рисперидон, введенный в практику около 10 лет назад, обладает уникальной активностью, воздействуя как на Д2-дофаминовые, так и 5НТ2А-серотониновые рецепторы. По отношению к a1-адренергическим, Н2-гистаминовым и М1-мускариновым рецепторам он обладает меньшим сродством, чем традиционные нейролептики, однако и при его применении возможно появление ряда побочных эффектов, таких как тошнота, повышение аппетита, избыток веса, галакторея и т.д. В настоящее время рисперидон с успехом применяется в лечении острых и хронических форм шизофрении у взрослых больных. Особенно настойчиво подчеркивается эффективность рисперидона в лечении негативных симптомов шизофрении и форм, резистентных традиционной терапии [3,4,7-11].

Анализ современных публикаций показывает, что рисперидон до настоящего времени еще мало используется в отечественной детской психиатрии. Вместе с тем зарубежные психиатры используют этот препарат у детей с целью лечения гиперактивности, импульсивности, агрессии, стереотипного поведения, обсессивно-компульсивных расстройств. Ряд зарубежных психиатров предполагает, что атипичные нейролептики, в частности, рисперидон, могут сыграть важную роль в лечении тяжелых аутистических расстройств [11,17-20]. Относительная безопасность рисперидона (отсутствие токсического и мутагенного воздействия в эксперименте, отсутствие осложнений при приеме средних суточных доз лицами среднего возраста), а также отмеченные факты преодоления терапевтической резистентности в лечении тяжелых форм эндогенных заболеваний у взрослых [4,19] делают рисперидон привлекательным для его применения в детской практике.

С целью изучения клинической эффективности рисперидона в лечении малокурабельных рано начавшихся форм детской шизофрении проводилась терапия рисперидоном детей в возрасте 3-12 лет (средний возраст 6,4±2,3 г.), находившихся в 1999-2006 гг. под наблюдением в отделе раннего детского возраста НЦ психического здоровья РАМН. Настоящее сообщение посвящено катамнезу этих результатов. Критериями включения в группу наблюдения были выраженные негативные и позитивные психические расстройства, длительность заболевания более года, резистентность к ранее проводимой терапии. Случаи с психоорганическим синдромом, умственной отсталостью, судорожными приступами, тяжелыми соматическими заболеваниями в исследование не включались. До начала лечения все дети были обследованы психиатром, невропатологом, педиатром, а также психологом. Были проведены ЭЭГ, ЭКГ, клинические анализы крови, мочи и др. Кроме того, в динамике регулярно назначались контрольные обследования соматического состояния больных, контроль биохимических показателей и ЭКГ.

На применение рисперидона у детей было получено информированное согласие родителей с условием регулярного посещения врача, а также фиксацией родителями по определенной схеме психического и физического состояния ребенка. Кроме того, на применение рисперидона у детей было получено разрешение этического комитета НЦ психического здоровья РАМН.

Для оценки эффективности рисперидона использовались адаптированные к детскому возрасту стандартизованные шкалы: позитивных и негативных симптомов (PANSS), общего клинического впечатления (CGI). В них отмечались тяжесть клинических проявлений, их динамика, а также степень улучшения или ухудшения состояния по семибалльной системе [5]. Возможные осложнения и побочные эффекты терапии фиксировались по шкале UKU [5,6]. Действие препарата считалось эффективным при уменьшении суммарного показателя психического состояния по шкале PANSS на 20% и выше.

Во избежание возможных побочных реакций рисперидона при использовании его у детей нами был рассчитан безопасный интервал дозировок препарата, основывающийся на теоретических разработках так называемого терапевтического "эффекта малых доз", известного в медицине. Вызываемый "малыми дозами" феномен специфических каскадных ответных реакций в организме позволяет добиться такого же результата в лечении, что и при приеме стандартной макродозы, и одновременно помогает избежать ненужных осложнений [7]. Детям в возрасте 3-4 лет назначали 1/20 средней дозы для взрослых, детям 4-5 лет - 1/10 дозы. Учитывая скорость выведения рисперидона из организма (36 и более часов), в ряде случаев применялась методика дробного (через день) приема препарата. В отдельных случаях максимальная доза рисперидона не превышала 0,5-0,6 мг/сут., что соответствовало рекомендациям ведущих зарубежных детских психиатров [1,11,20,21].

Лечение больных не ограничивалось монотерапией рисперидоном, а сочеталось в ряде случаев с приемом других нейролептиков - этаперазина, неулептила и галоперидола в малых дозах (1/5-1/4 средней лечебной дозы в сутки). Указанные препараты применялись в период обострения психотической симптоматики на короткий промежуток времени (1-1,5 недели).

В нескольких случаях на ЭЭГ была выявлена медленно-волновая пикоподобная пароксизмальная активность, которая клинически выражалась дисфорическими вспышками, повышенной импульсивностью и агрессивностью. Для смягчения данных нарушений к основной терапии рисперидоном эпизодически добавлялся в малых дозах вальпроат натрия (50-150 мг в сутки). Кроме того, базисное лечение рисперидоном сочеталось с приемом биотиков - церебролизина, церебрамина, кортексина, биолана, дельтарана и др.

Первое клиническое наблюдение эффективности рисперидона было проведено с 1999 по 2002 г. Второй этап изучения эффективности рисперидона проводился с 2002 по 2006 гг. у 49 детей в возрасте 4-12 лет (38 мальчиков и 11 девочек), также с рано начавшейся шизофренией. Диагноз заболевания и в той, и в другой группе квалифицировался по МКБ -10 и DSM-4, как недифференцированная форма шизофрении, детский тип. Средний возраст детей в обеих группах был 5,5±1,2 лет, средняя продолжительность заболевания 4,5±1,7 года. При отборе больных на лечение рисперидоном их состояние определялось выраженными психическими нарушениями в рамках злокачественной детской шизофрении, или соответственно по МКБ 10 - F20.8xx3.

Клиническая характеристика случаев, вошедших в когорту наблюдения, определялась кататоно-регрессивными приступами, сопровождавшимися приостановкой психического развития, выраженными аутистическими проявлениями, ундулирующей психотической симптоматикой, мутизмом с последующим формированием специфического олигофреноподобного дефекта. На этом фоне отмечались повторные экзацербации заболевания в форме усиления аффективных, кататонических нарушений, рудиментов бреда и галлюцинаций. По шкале PANSS уровень нарушений определялся в диапазоне 102-165 баллов (в среднем - 132 балла). По шкале CGI тяжесть заболевания оценивалась в 6-7 баллов.

С первых двух месяцев лечения у всех наблюдаемых детей отмечался отчетливый положительный эффект со значительной редукцией продуктивной и негативной симптоматики. Из продуктивных симптомов ушло импульсивное кататоническое возбуждение, уменьшилась острота бредовых и галлюцинаторных симптомов. К концу первого года особенно заметным было сглаживание негативных проявлений болезни. В то же время позитивная симптоматика в ряде случаев сохранялась, но была слабо выраженной и носила транзиторный характер. На этом фоне наблюдались сезонные экзацербации заболевания, которые, однако, не достигали по тяжести проявлений первичных эпизодов.

У больных заметно редуцировалась аутистическая симптоматика. Значительно улучшилось их взаимодействие с окружающими детьми и взрослыми. При общении появлялся зрительный контакт, уменьшились негативизм, проявления псевдоглухоты и псевдослепоты. Социальное поведение также становилось более адекватным. Особенно позитивным был эмоциональный контакт с близкими и знакомыми людьми. В поведении детей появились элементы сопереживания, чувства такта, юмора, т.е. эмоционального резонанса адекватно настроению окружающих. Наметилось продвижение в когнитивном развитии - прежде всего увеличение словарного запаса в импрессивной речи, а также в ряде случаев экспрессивной в виде отдельных слов и словосочетаний, которые дети использовали в коммуникативных целях для выражения своих чувств и обмена впечатлениями с близкими. У нескольких детей расширились познавательные интересы (игровые, бытовые). Во всех случаях выявилось улучшение настроения и соматовегетативного статуса - нормализовались тургор и цвет кожи, появлялись блеск глаз, волос.

Однако дальнейшая динамика заболевания в когорте больных оказалась различной, и по эффективности терапии рисперидоном когорта разделилась на две группы.

У 17 (35%) больных, отнесенных в группу злокачественной шизофрении, психическое состояние в катамнезе оставалось относительно тяжелым, в связи с чем они вовремя не поступили в общеобразовательные учреждения и не обучались систематически на дому. Но в то же время дети были адаптированы в микросоциальных условиях семьи, овладели основными гигиеническими навыками самообслуживания, несложной элементарной фразовой речью. Некоторые из них смогли обучаться чтению и письму на компьютере, делали попытки сочинять простые рассказы бытового содержания, вели дневник, выполняли некоторые обучающие программы, хотя в целом познавательная деятельность оставалась диссоциированной, сохранялись специфические нарушения мышления (разноплановость, соскальзывания, обрывы ), а уровень отставания в интеллектуальном развитии достигал выраженной умственной отсталости.

У других 32 больных (65%), также перенесших кататоно-регрессивные приступы в раннем детстве, динамика в процессе длительной терапии рисперидоном оказалась иной. У детей заметно изменилась прогредиентность заболевания и стала меньшей. На фоне проводимой терапии рисперидоном у детей сформировалась достаточно развитая речь. В 7-8-летнем возрасте эти дети смогли поступить в коррекционные школы, где обучались по массовой программе, но в щадящих условиях; 6 пациентов, находясь на лечении, поступили в вузы. В психическом состоянии этих больных до настоящего времени сохраняются легкие аутистические, аффективные и кататонические проявления в речи, моторике, поведении, а также отдельные шизотипальные стигмы на уровне эмоций, вегетативной нервной системы, отдельных моторных нарушений. Состояние 9 детей и подростков в настоящее время определяют неврозоподобная и психопатоподобная симптоматика, эпизодические, нередко сезонные, аффективные колебания, на фоне которых отмечается фрагментарная продуктивная симптоматика. В то же время на лечении рисперидоном у всех этих детей отмечаются достаточно высокая работоспособность, концентрация внимания, мышления и критика по отношению к своему состоянию. У некоторых из этих детей появились новые интересы, хобби (у одного к музыке, у другого - к организации бизнеса и заработку денег), появилась тенденция к развитию и обогащению личности, расширению круга возрастных интересов.

По шкале PANSS спустя год от начала терапии отмечалось снижение среднего по группе суммарного балла с 132 до 84 баллов (в интервале от 90 до 42 баллов), спустя 6 лет - до 64 балов в подгруппе с неблагоприятным и до 48 баллов в подгруппе с благоприятным течением. На рисунке 1 представлена динамика снижения среднего суммарного балла шкалы PANSS, отражающего уменьшение тяжести психического состояния больных за время лечения (p<0,005). Средний процент улучшения по группе за время наблюдения с 1999 по 2006 г. составил 52%. Тяжесть состояния по шкале CGI снизилась до 4 баллов. По шкале UKU тяжесть осложнений не превышала 1-2 баллов.

За время лечения рисперидоном некоторые из больных по инициативе родителей сделали длительный (до 3-6 месяцев) перерыв в приеме препарата. С периода перерыва в 4-5 месяцев у них наблюдался возврат прежней психотической симптоматики в меньшей степени, чем до лечения, однако больные утратили прежнюю работоспособность и активность, прервали учебный процесс в школе и институте. Возобновление лечения рисперидоном вновь улучшило их психическое состояние. Эти факты заставили сделать вывод о нецелесообразности прерывания лечения рисперидоном.

Но в связи с необходимостью длительного приема препарата были предприняты и определенные меры профилактики терапевтического привыкания непосредственно к рисперидону. С этой целью в лечении делались перерывы на 1-2 летних месяца или назначался прерывистый курс лечения в виде 0,1-0,2 мг 2-3 раза в неделю, что фармакокинетически было оправдано, т.к. в крови больного в течение 2-3 дней сохранялась циркуляция до 75% препарата и его дериватов.

В заключение следует добавить, что за время проведенной длительной терапии рисперидоном не было зафиксировано серьезных побочных, четко связанных с приемом препарата эффектов. По шкале UKU отмечены только незначительные, преимущественно в начале терапии вегетативные отклонения (субфебрилитет, нарушения сна, головные боли, неприятные ощущения в области эпигастрия); в единичных случаях отмечены аллергические проявления в виде кожной сыпи, небольшая прибавка в весе, которые ликвидировались самостоятельно и не повлекли отмены препарата.

Таким образом, подводя итоги многолетней терапии рисперидоном, можно сделать вывод о том, что лечение малыми дозами препарата эффективно и безопасно в детском возрасте. Именно после годового срока лечения становились заметными улучшения когнитивных функций, внимания, работоспособности, мышления, речи, социального поведения.

Лечение рисперидоном, по-видимому, не только облегчало текущее состояние больных, но и в целом оказывало влияние на патогенез заболевания. Эта гипотеза подтверждается тем, что к настоящему времени у подавляющего числа больных заболевание приобрело регредиентное течение, независимо от их исходного состояния. Поскольку редукция психопатологических проявлений достигалась в процессе комплексного лечения, целесообразно рекомендовать сочетание рисперидона с малыми дозами других нейролептиков и курсами биотиков. Наблюдение показывает, что щадящий режим терапии и индивидуальный подход к выбору лечебных дозировок, отказ от форсирования максимальных суточных дозировок позволяет применять рисперидон длительно без риска осложнений для физического здоровья детей.

Литература

1. Арена Д., Розенбаум Д. Фармакотерапия психических расстройств. Пер. с англ. - М.: БИНОМ, 2004. - С. 61-63.

2. Безнос С.А., Шапошников Н.Н., Рязанова Е.А. Опыт применения препарата "рисполепт" по материалам детского отделения МУЗ "Психиатрическая больница г. Краснодара " / Материалы Второй научно -практической конференции психиатров и наркологов Южного Федерального округа 21-23 июня 2006 года, Ростов -на -Дону. - С. 29-32.

3. Вовин Р.Я., Мазо Г.Э., Иванов М.В., Костерин Д. Н. Применение рисполепта для купирования обострений шизофрении // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2000. - Прил. № 2. - С. 6-8.

4. Калинин В.В. // Социальная и клиническая психиатрия. - 1999, № 1. - С. 97-105.

5. Козловская Г.В., Калинина М.А., Горюнова А.В., Проселкова М.Е. Опыт применения рисполепта при лечении раннего детского аутизма и шизофрении у детей // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2000. - Прил. № 2.- С. 10-12.

6. Козловская Г.В., Калинина М.А. Эффективность рисполепта у детей в пролонгированном (в течение 2 лет ) лечении шизофрении и раннего детского аутизма // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2003. - Прил. № 1. - С. 10-13.

7. Козловская Г.В. Калинина М.А. Горюнова и др. Психофармакология в микропсихиатрии // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2006, № 5, т. 7. - С. 256-259.

8. Колюцкая Е.В., Дороженок И.Ю., Ильина Н.А. // Социальная и клиническая психиатрия. - 1998, № 4. - С. 88-91.

9. Д.Н. Костерин, Г.Э. Мазо, М.В. Иванов // Социальная и клиническая психиатрия. - 2000, № 1. - С. 46-47.

10. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В. и др. Сравнительное рандомизированное исследование эффективности и толерантности рисперидона и галоперидола при купировании острых состояний у больных шизофренией и шизоаффективным психозом // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2000. - Прил. № 2. - С. 3-6.

11. Шинаев Н.Н., Акжигинов Р.Г., Волкова Н.П. Применение атипичного нейролептика рисполепт в клинике пограничных психических расстройств // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2000. - Прил. № 2. - С. 8-10.

12. Руководство по клинической детской и подростковой психиатрии: Пер. с англ. / Под ред. К.С. Робсона. - М.: Медицина, 1999. - С. 227-255.

13. Armenteros J. L., Whitaker A. H., Welikson M., et al., Risperidon in ado-lescents with schizophrenia: an open pilot study // J Am Acad Child Adolesc Psy-chiatry 36: 5, 694-700, May, 1997.

14. Carlsson A., Waters N., Carlsson M. L., Neurotransmitter interactions in schizophrenia- therapeutic implications // Biol. Psychiatry. - 1999; 46: 1388-1395.

15. Crismon M. L, Dorson P. G. Schizophrenia in: Dipiro JT, Talbert RL, and Yee GC eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. New York, NY: McGraw-Hil/Appleton and Lange; 1999.

16. Falkai P., Wopock T., е t al. Guidelines for biological treatment of schizophrenia. Part 1 // World J Biological Psychiatry 6(3), 132-144, 2005. 17. Findling R. L., Maxwell K., Wiznizer M. An open clinical trial of risperi-don monotherapy in young children with autistic disorders // Psychopharmacol Bull 33: 1, 155-9, 1997.

18. Kapur S., Zipursky R. B., Remington G. Clinical and theoretical implica-tions

of 5-HT2 and D2receptor occupancy of clozapine, risperidon and olanzapine in schizophrenia // Am J Psychiatry 158:286-293, 1999.

19. Kerwin R. W. Role of atypical antipsychotic in schizophrenia // Scizophr Bull: 25; 281-282, 2001.

20. Posey DJ, Walsh KH, Wilson GA, et al. Risperidon in the treatment of two very young children with autism // J Child Adolesc Psychopharmacol, 1999, 9, 273-276.

21. Stahl S. M. Psychopharmacology of Antipsychotics, 1999, М Dunits, London Reprinted, 2000, USA. - 77, 109-119.

22. Tasman A., Kay J., Lieberman J. A. Psychiatry, Second Ed, v. 1, Jwilly a Sons, LTD, 2004: 770-773.

23. Статья напечатана в журнале "Вопросы психического здоровья детей и подростков". - 2006 (6), № 2, с 56-62.