Применение атипичных антипсихотиков при тревоге в клинике пограничной психиатрии

Чахава В.О., Лесс Ю.Э., Аведисова А.С.

Тревога, страх, беспокойство - едва ли не самые распространенные симптомы из круга так называемых пограничных психических расстройств (ППР), входя в структуру не только собственно тревожных, но и во многом дополняя картину депрессий и соматоформных расстройств. Несмотря на относительно неглубокий уровень поражения психики эти расстройства зачастую оказываются склонными к длительному течению. Так, по данным некоторых авторов [10], на протяжении 12-летнего срока наблюдения выздоровело 50% больных паническим расстройством (ПР), 60% - с генерализованным тревожным расстройством (ГТР), 72% - с большим депрессивным расстройством (БДР) и лишь 40% с социальной фобией (СФ). Отмечается также высокая склонность этих расстройств к рецидивированию: за тот же период у 75% больных с БДР, 60% больных с АФ, 55% - с ПР, 45% с ГТР регистрировались рецидивы.

Недостаточная изученность механизмов тревожно-фобических расстройств (ТФР) предопределяет в основном эмпирический подход к выбору того или иного препарата для лечения этих состояний. Неудивительно, что используются лекарственные средства с совершенно различными механизмами действия: чаще всего транквилизаторы и антидепрессанты.

Традиционно чаще всего применяются транквилизаторы, в первую очередь производные бензодиазепина (БДЗ). Достаточно высокая эффективность, обычно хорошая переносимость, простота в применении хорошо известны клиницистам. Препараты бензодиазепинового ряда эффективны как в отношении идеаторного компонента тревоги, так и в случае преобладания соматических проявлений [18]. Многие исследователи считают БДЗ наиболее эффективными медикаментами при генерализованной тревоге [2,4,18]. Nutt D. [19] даже говорит о БДЗ как о «золотом стандарте» при лечении ГТР. В то же время при ПР доказанно эффективны лишь альпрозолам и клоназепам, а при ОКР препараты этой группы неэффективны.

Вместе с тем применение БДЗ сопряжено с явлениями так называемой поведенческой токсичности, связанной прежде всего с мнестико-седативными нежелательными явлениями. Ухудшение психофизиологических показателей, часто не отмечаемое субъективно, повышает риск ДТП, производственных и бытовых травм. Наряду с этими типичными для приема БДЗ нежелательными явлениями у некоторых больных наблюдаются и парадоксальные эффекты: психомоторное возбуждение, гневливый аффект, агрессивность, поведенческое дезингибирование.

Наиболее значимым фактором, ограничивающем возможности применения БДЗ в клинической практике, является их аддиктивный потенциал [20]. В связи с опасностью формирования лекарственной зависимости транквилизаторы, как правило, рекомендуют применять короткими курсами. Однако такая точка зрения не разделяется некоторыми авторитетными исследователями, которые считают долгосрочную терапию БДЗ приемлемой, а риск возникновения лекарственной зависимости относительно невысоким [1,2,4,5,7,18].

Все же в большинстве современных руководств по психиатрии рекомендуется назначать БДЗ в основном при острых стрессовых реакциях, нарушениях сна психогенной природы. Хотя показаниями к назначению являются также ГТР, СФ, на практике возникает противоречие между необходимостью в длительной терапии и ограничениями по срокам приема БДЗ.

Недостатки БДЗ обусловили поиск альтернативных транквилизирующих средств, а создание новых препаратов этой группы практически прекратилось (за 20 лет в нашей стране не было зарегистрировано ни одного нового представителя этой группы лекарственных средств). Исследования Eison (1989) [13], Feighner и соавт. (1989) [15] показали, что так называемые селективные серотониновые анксиолитики (избирательные агонисты 5-НТ1А-рецепторов - буспирон, гепирон и ипсапирон) также могут вызывать положительный эффект при лечении тревожных состояний. С этой целью наиболее подробно изучен препарат буспирон. Хотя в контролируемых исследованиях установлена примерно равная эффективность буспирона и БДЗ при ГТР, опыт клинического применения буспирона не вполне оправдал возлагавшиеся на этот препарат надежды в связи с неэффективностью у значительной части больных [11,12]. Кроме того, по сравнению с БДЗ эффект у буспирона оказался чрезмерно отсроченным, развиваясь лишь спустя месяц терапии и дольше. В то же время установлено, что по сравнению с БДЗ побочные эффекты при терапии буспироном выражены значительно меньше.

Из транквилизаторов другой химической структуры в специальной литературе обсуждаются также антигистаминные препараты с анксиолитическим действием (Н1-блокаторы). Так, при лечении гидроксизином терапевтический эффект наблюдается у 60-85% больных ГТР [9]. К особенностям гидроксизина относят быстрое начало действия, сопоставимое с таковым у бензодиазепинов, увеличение длительности сна и REM-фазы, уменьшение уровня стресса и связанной с ним тревоги [19]. Ограничения применения гидроксизина связаны главным образом с его относительно невысоким анксиолитическим потенциалом.

В последнее время все большее распространение получают антидепрессанты (АД). Многообразие их клинических эффектов, включающих тимоаналептическое, анксиолитическое, антифобическое, седативное, психостимулирующее, вегетостабилизирующее и холинолитическое действие [3] определяют широкий спектр применения этих средств при психических расстройствах. Доказано, что новые препараты из групп СИОЗС, СИОЗН, СИОЗСН* оказываются высокоэффективными не только при различных депрессиях, но и при ПР, агорафобии (АФ), ГТР, СФ, обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР). В отличие от БДЗ у специалистов не вызывает сомнения, что АД (особенно серотонинергические) в случае их эффективности можно использовать для проведения длительной поддерживающей терапии [Gorham J.M., 1987].

Большинство исследователей сходятся во мнении, что при тревоге АД оказывают влияние преимущественно на идеаторные проявления, тогда как БДЗ своим действием охватывают как идеаторную, так и соматическую тревогу. Одним из существенных недостатков терапии АД является отсроченность эффекта, в результате чего начала терапевтического действия приходится ждать 2-3 недели.

Хотя показания к назначению АД включают широкий круг непсихотических расстройств, их эффективность при различных состояниях может варьировать. Так, по мнению некоторых исследователей [4], при типичном ГТР применение АД не может играть ведущей роли и возможности их применения ограничены. Напротив, при смешанных тревожно-депрессивных состояниях, для которых в МКБ-10 отведена специальная рубрика, их терапевтическое значение существенно возрастает. По мнению автора, чем теснее спаяны тревожный и меланхолический аффекты, чем больше удельный вес циркадно-витального радикала, тем лучшего эффекта можно ожидать от применения имипрамина и других трициклических АД [4].

Возможность применения нейролептиков (антипсихотиков) при ППР дискутируется в специальной литературе. С одной стороны, можно констатировать, что на практике нейролептики достаточно часто назначаются при расстройствах невротического уровня, например, при ТФР. Об этом свидетельствуют данные фармакоэкономического исследования, проведенного Bandelow B. et al. (1995) [8], которое показало, что больным ПР и агорафобией нейролептики назначаются в 23% случаев. В качестве примера можно отметить, что в Великобритании для лечения ГТР используется флупентиксол, а в большинстве европейских стран широко применяется сульпирид. С другой стороны, получило распространение мнение о нецелесообразности применения нейролептиков при ТФР в связи с их высокой поведенческой токсичностью [22]. В ряде современных руководств препараты этой группы не упоминаются среди средств лечения ППР.

Исследования по использованию нейролептиков (флюпентиксол, хлорпротиксен, сульпирид, левомепромазин, трифлуоперазин) при ППР малочисленны. Есть отдельные данные по применению малых доз препаратов этой группы при резистентном к другим препаратам ГТР; при этом подчеркивается риск развития экстрапирамидных и эндокринных расстройств, сопутствующий их длительному применению [14,23].

Некоторые авторы считают целесообразным применение высокопотенциальных дофаминоблокаторов: галоперидола, рисперидона при ОКР, устойчивом к терапии СИОЗС [16,21]. В то же время отдельные авторы говорят о том, что такие антипсихотики, как клозапин и оланзапин ухудшают течение ОКР [17]. Однако Weiss et al. (1999) [23] в открытом исследовании установили, что оланзапин эффективен при ОКР, устойчивом к терапии СИОЗС, в качестве адьюнктивной терапии.

Кветиапин занимает особое место в ряду антипсихотиков 2-го поколения благодаря своеобразному механизму рецепторного взаимодействия: высокому сродству с H1 и с 5-HT2-рецепторами и умеренному с D2-рецепторами. В литературе обсуждается определенное сходство кветиапина с АД - ингибиторами обратного захвата серотонина, что уже нашло свое применение при лечении тревоги и депрессии в рамках биполярного расстройства. Есть основания предполагать, что кветиапин может быть перспективным препаратом для лечения состояний круга «малой» психиатрии, охватывающей неглубокие аффективные, тревожно-фобические и соматизированные расстройства. Этому благоприятствуют, с одной стороны, имеющиеся в спектре терапевтической активности кветиапина транквилизирующие свойства, а с другой - благоприятный профиль побочных явлений с минимальным нежелательным соматотропным действием. Последнее обстоятельство представляется не менее важным, т.к. больные с непсихотическими расстройствами в большинстве случаев гиперчувствительны к нежелательным явлениям психотропных средств.

Вид исследования: открытое натуралистическое.

Цель исследования: оптимизация терапии непсихотических расстройств с помощью препарата кветиапин.

Работа проводилась в Отделе пограничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. Сербского на базе клинического отделения ПКБ-12 г. Москвы.

Критерии включения:

• Диагноз из рубрики «невротические расстройства» или «аффективные расстройства» МКБ-10.
• Включались больные, прошедшие, как минимум, 1 курс адекватной фармакотерапии и являющиеся нонреспондерами в отношении данной терапии.
• Рейтинг баллов по шкале тревоги Гамильтона - не менее 20 на момент включения в исследование.
• Мужчины и женщины в возрасте 18-60 лет.
• Информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения:

• Шизофрения, органическое заболевание ЦНС, наркомания, алкоголизм.
• Беременность или лактация.
• Клинически выраженные соматические заболевания или отклонения лабораторных показателей.

Состояние больных оценивалось еженедельно по шкале общего клинического впечатления (ШОКВ), включающей 2 подшкалы (тяжесть состояния и общее улучшение).

В изученной выборке в целом несколько преобладали женщины, средний возраст больных на момент исследования составил 37,6 лет. Выборку составили госпитализированные и амбулаторные больные, состояние которые на момент включения в исследование соответствовало следующим диагнозам (по МКБ-10): АФ (9 набл.), ГТР (15 набл.), Депр. (9 набл.), СР (11 набл.), ОКР (11 набл.).

Необходимо отметить, что состояние больных не исчерпывалось характеристиками одного расстройства, диагноз, по сути дела, отражал лишь ведущий симптотмокомплекс. Наряду с последним выявлялась коморбидная психопатологическая симптоматика. Выраженность коморбидных нарушений не позволяла рассматривать их в качестве завершенных психопатологических образований (синдромов), однако в известной степени усложняло клиническую картину, что давало основания учитывать их при характеристике материала.

Как видно из таблицы 2, наиболее часто в качестве коморбидной симптоматики выступала тревога, наблюдавшаяся при АФ и СР у 100%, при депрессии - у 77,8%, при ОКР - у 81,8% больных. При этом речь идет не о тревоге ожидания, связанной с избеганием фобической ситуации, например, при АФ, которая является неотъемлемой составляющей этого расстройства. В качестве коморбидной рассматривались такие проявления тревоги, как неопределенное беспокойство, невозможность расслабиться, ощущение постоянного напряжения - феноменологически сходные с генерализованной тревогой. Соматизированные коморбидные симптомы включали нестойкие сенесталгии, конверсионные симптомы, вегетативную дисфункцию. Депрессивные симптомы регистрировались при наличии, наряду со снижением настроения и побуждений, эпизодически проявлявшейся ангедонии. Коморбидная обсессивная симптоматика проявлялась отдельными нестойкими контрастными фобиями, навязчивыми воспоминаниями и сомнениями.

Из транквилизаторов применялись альпрозолам (0,75-3 мг) - 4 набл., диазепам (10-20 мг) - 5 набл., клоназепам (1-3 мг) - 3 набл., феназепам (1-3 мг) - 10 набл. Из АД использовались венлафаксин (75-225 мг) - 7 набл., дулоксетин (60 мг) - 3 набл., миртазапин (30 мг) - 8 набл., пароксетин (20-60 мг) - 8 набл., циталопрам (10-20 мг) - 11 набл., эсциталопрам (10-20 мг) - 12 набл. Типичные нейролептики были представлены следующими препаратами: галоперидол (1-10 мг) - 3 набл., тиоридазин (20-40 мг) - 2 набл., трифлуоперазин (5-10 мг) - 2 набл., сульпирид (100-400 мг) - 4 набл. Из атипичных нейролептиков применялись амисульприд (50-300 мг) - 2 набл., клозапин (25-100 мг) - 3 набл., оланзапин (5-10 мг) - 2 набл., рисперидон (1 мг) - 1 набл.

После отбора больных и включения их в исследование к текущей фармакотерапии добавляли кветиапин в дозе: 25-300 мг в течение 1,5 месяцев. В случаях, когда в предшествующей схеме лечения использовался нейролептик, его заменяли на кветиапин. Доза устанавливалась индивидуально в зависимости от состояния больного и с учетом переносимости препарата.

Первоначально было включено 55 больных. В ходе исследования 2 пациента (с АФ и ОКР) отказались от дальнейшего приема препарата без объяснения причин, 3 пациента (2 с СР, 1- с ДР) были исключены в связи с допущенной ими эскалацией доз бензодиазепиновых транквилизаторов. Полный курс терапии прошли 50 больных, которые и были включены в анализ полученных результатов.

Результаты

После присоединения кветиапина в большинстве случаев состояние больных постепенно улучшалось. Если на момент назначения кветиапина состояние 11 больных (22%) оценивалось по степени тяжести согласно ШОКВ как среднее, 39 больных (78%) - как тяжелое, то к моменту окончания терапии тяжелое состояние регистрировалось лишь у 3 (6%), а средней тяжести - у 18 больных (36%) всей группы. У большинства же - 31 пациент (62%) - состояние было оценено в диапазоне от легкого до нормы.

По мере наращивания дозы препарата в зависимости от тяжести состояния, но с учетом индивидуальной переносимости уже через неделю у большинства будущих респондеров отмечалось уменьшение эмоциональной напряженности, интенсивности тревоги, страха, выраженности патологических телесных ощущений. Особенно заметные позитивные изменения в состоянии больных чаще наступали после 3-й недели терапии кветиапином. Средняя доза кветиапина к моменту окончания терапии составляла 136,1 мг/сут. При этом оказалось, что дозы достаточно существенно различались у больных с различными расстройствами. Наибольшие дозы принимали больные с ОКР (286,4 мг/сут.), наименьшие - больные соматизированным расстройством (38,9 мг/сут.) и ГТР (64,3 мг/сут.). Больные с агорафобией и депрессией занимали в этом отношении промежуточное положение.

Из таблицы 6 видно, что более чем у половины (29 больных - 58%) терапия с добавлением кветиапина привела к положительным результатам (очень большое улучшение, или ремиссия, и выраженное улучшение), и лишь у 11 больных (22%) позитивные изменения не регистрировались, а у 10 (20%) они были клинически незначительны. С учетом устойчивости к предшествующей терапии значительным представляется факт достижения ремиссии у 9 (18%) больных. При сравнении результатов по группам оказалось, что терапевтический ответ распределялся неравномерно. В целом наилучшие результаты были получены у больных с ГТР (80% респондеров), тогда как наиболее устойчивыми к терапии оказались больные ОКР (36,6% респондеров). В оставшихся группах результаты были примерно одинаковыми (55,5% респондеров).

Задавая вопрос о причинах успеха комбинированной терапии с добавлением кветиапина при, казалось бы, столь разнородных психопатологических образованиях, хотелось бы отметить следующее. Изученные случаи характеризовались высокой «перекрестной» коморбидностью, когда то или иное состояние включало в себя отдельные признаки и других расстройств, представленного в данной выборке спектра. Тем самым наличие коморбидности в известном смысле сближало клиническую картину у больных изученной выборки. Если же перейти от формально-статистической оценки, которую представляет собой диагностика по МКБ-10, к сущностно-психопатологической, то закономерно предположение о наличии в состоянии больных признаков, которые были бы общими для всех изученных случаев и которые предположительно могли явиться мишенью для терапии кветиапином. Анализ клинического материала позволил установить, что таким общим признаком являлась патологическая тревога, беспокойство, наблюдавшиеся у всех изученных больных. Варьируя от преимущественно идеаторной при ОКР до сомато-вегетативной при СР, тревога оказалась наиболее чувствительной к терапии с помощью кветиапина. В случаях, где добавление кветиапина приводило к формированию ремиссии, успех достигался именно благодаря противотревожному действию препарата. Для самоотчетов больных также был характерен акцент на успокоении, уменьшении беспричинного беспокойства, охваченности тягостными предчувствиями.

Таким образом, кветиапин позволяет оптимизировать терапию устойчивых к традиционному лечению психопатологических симптомокомплексов из круга непсихотических расстройств, включающих выраженную тревогу, и может быть использован в комбинированной фармакотерапии.

Литература

1. Аведисова А. С. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам. Психиатрия и психофармакотер. 1999; 1

2. Краснов В.Н., Гурович И.Я. и др. Клиническое руководство: модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств. M., 2000; 104-5.

3. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М., 1996.

4. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995; 565 с.

5. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М.: Медиа Сфера, 2005.

6. D. S. Baldwin, I. M. Anderson, D. J. Nutt, B. Bandelow, A. Bond, J. R. T. Davidson, J. A. den Boer, N. A. Fineberg, M. Knapp, J. Scott, and H. -U. Wittchen Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders: recommendations from the pitish Association for Psychopharmacology J Psychopharmacol, November 1, 2005; 19(6): 567 - 596.

7. Ballenger JC (2001), Overview of different pharmacotherapies for attaining remission in generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 62(suppl 19):11-19.

8. Bandelow B, Hajak G, Holzrichter S, Kunert HJ, Ruther E.Assessing the efficacy of treatments for panic disorder and agoraphobia. I. Methodological problems. Int Clin Psychopharmacol. 1995 Jun;10(2):83-93

9. Barranco SF, Thrash ML, Hackett E, Frey J, Ward J, Norris E. Early onset of response to doxepin treatment. J Clin Psychiatry. 1979 Jun;40(6):265-9.

10. puce S.E.,Ruce, Yonkers, Otto,et. al. Influence of Psychiatric Comorbidity on Recovery and Recurrence in Generalized Anxiety Disorder,Social Phobia, and Panic Disorder: A 12-Year Prospective Study J Psychiatry 162:6, June 2005. 1181

11. Deakin JFW. The Role of Serotonin in Depression and Anxiety. Eur Psychiat 1998; 13.

12. DeMartinis NA, Rynn M, Rickels KR, Mandos LR. Prior Benzodiazepine Use and Buspirone Response in the Triatment of Generalized Anxiety Disorder. J Clin Psychiatry 2000; 61: 91-4.

13. Eison (1989), The new generation of serotonergic anxiolytics: possible clinical roles. Psychopathology. 1989;22 Suppl 1:13-20. Review.

14. El-Khayat R., Baldwin D., 1998, Antipsychotic drugs for non-psychotic patients: assessment of the benefit/risk ratio in generalized anxiety disorder Journal of Psychopharmacology, Vol. 12, No. 4, 323-329 (1998)

15. Feighner JP, Cohn JB. Analysis of individual symptoms in generalized anxiety--a pooled, multistudy, double-blind evaluation of buspirone. Neuropsychobiology. 1989;21(3):124-30

16. McDougle CJ, Goodman WK, Leckman JF et al. (1994), Haloperidol addition in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder. A double-blind, placebo-controlled study in patients with and without tics. Arch. Gen. Psychiatry 51(4):302-308.

17. Mottard JP, de la Sablonniere JF (1999), Olanzapine-induced obsessive-compulsive disorder. Am. J Psychiatry 156(5):799-800 [letter].

18. Nagy A: Long-term treatment with benzodiazepines: theoretical, ideological, and practical aspects. Acta Psychiatr Scand Suppl 1987; 335:47-5

19. Nutt D., Argyropoulos S., Forshall S. Generalized Anxiety Disorder: Diagnosis, Treatment and Relationship to Other Anxiety Disorders. - Martin Dunitz, London, 1998, 97 p.

20. Nutt D, Rickels K, Stein D. Generalized Anxiety Disorder. Martin Dunitz Ltd., 2002.

21. Stein DJ, Bouwer C, Hawkridge S, Emsley RA (1997), Risperidone augmentation of serotonin reuptake inhibitors in obsessive-compulsive and related disorders. J Clin Psychiatry 58(3):119-122 [see comment p134].

22. Tiller JW. The new and newer antianxiety agents. Med J Aust. 1989 Dec 4-18;151(11-12):697-701.

23. Weiss EL, Potenza MN, McDougle CJ, et al. Olanzapine addition in obsessive-compulsive disorder refractory to selective serotonin reuptake inhibitors: an open-label case series. J Clin Psychiatry. 1999; 60: 524-527.

24. Wurthmann, C., Klieser, E. a Lehman, E.: Side effects of low dose neuroleptics and their impact on clinical in generalized anxiety disorder. Prog. Neuropsychpharm. Biol. Psychiatry 1997: 21: 601 - 609.