Место Паксила (пароксетина) среди других антидепрессантов и клинико-социальные аспекты его применения

Гурович И.Я., Шмуклер А.Б.

Депрессии - одна из наиболее распространенных форм психической патологии, при которой в большинстве случаев помощь оказывается без госпитализации. В связи с этим к современным психотропным средствам, в частности, к антидепрессантам, все более приоритетными становятся требования не только высокой клинической эффективности и благоприятного профиля побочных эффектов, но и возможности влияния на социальную адаптацию и качество жизни больных при стоимостной эффективности терапии. Этим требованиям в значительной степени удовлетворяют антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Пароксетин (Паксил) является типичным представителем препаратов этой группы. По химическому строению Паксил - производное пиперидина, сложной бициклической структуры. Препарат является мощным ингибитором обратного захвата серотонина. В то же время отмечается его незначительное влияние на другие рецепторные системы. Так, выявлено крайне слабое сродство с a1-, a2- и b-адренорецепторами, допаминовыми (D2), 5НТ1, 5НТ2 и гистаминовыми рецепторами [1]. Некоторое влияние на мускариновые рецепторы (по крайней мере, в 15 раз слабее, чем у амитриптилина) приводит к незначительному холинолитическому действию препарата, в частности, ответственного за появление мидриаза у ряда больных.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет около 64%. При этом прием пищи или жидкости практически не влияет на абсорбцию пароксетина, что исключает необходимость соблюдения специальной диеты.

Связывание препарата с протеинами плазмы составляет около 95%. При однократном приеме 20-50 мг пароксетина максимальная концентрация в плазме достигается через 5 часов; устойчивая концентрация при ежедневном применении - через 1-2 недели.

Препарат метаболизируется в печени; активные метаболиты при этом отсутствуют. Период полувыведения пароксетина составляет около 24 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки; в то же время следует иметь в виду, что существуют индивидуальные различия: при дозе 30 мг у молодых здоровых лиц период полувыведения может составлять от 7 до 65 часов. Большинство метаболитов выделяется с мочой (64%) или фекалиями и лишь 1-2% препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

У лиц пожилого возраста, а также при тяжелом поражении почек наблюдается более высокая концентрация препарата в плазме и более медленная элиминация, что следует учитывать при назначении препарата этой категории больных. Вместе с тем умеренное поражение печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику пароксетина. Эти данные находятся в некотором противоречии с результатами, полученными в исследовании K. Dalhoff и соавт. [2]. Авторы изучали фармакокинетику пароксетина у больных алкогольным циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Все больные циррозом получали 20 мг пароксетина в сутки, здоровые - 30 мг в сутки в течение двух недель. У больных был выявлен более высокий уровень концентрации препарата в плазме и более медленная элиминация. Хотя лабораторные тесты не выявили каких-либо отклонений печеночной функции, авторы делают вывод, что при поражении печени доза препарата должна быть несколько снижена.

В многочисленных исследованиях показана эффективность пароксетина, сопоставимая с эффективностью традиционных антидепрессантов, а также СИОЗС. Так, H.-J. Moller и соавт. [3] изучали эффективность пароксетина по сравнению с амитриптилином у тяжелых стационарных больных. В исследование, проводившееся в клиниках Германии и Венгрии, вошли 160 больных, из которых 84 получали пароксетин в дозе 30 мг в сутки, а 76 - амитриптилин в дозе 150 мг в сутки. Проведенный анализ не выявил существенных различий в эффективности изучаемых препаратов. Подобные результаты были получены и в некоторых других работах. Более того, в ряде случаев в процессе терапии отмечалась несколько более выраженная эффективность терапии при применении пароксетина по сравнению с амитриптилином на начальных этапах (в частности, на 3-й неделе лечения). В целом положительные результаты достигались у 65-76% больных, получавших пароксетин.

Аналогично описанному выше эффективность пароксетина оказалось сходной с эффективностью имипрамина. Подобные результаты отмечались и при применении имипрамина в относительно высоких дозах - до 200 мг в сутки. При этом в ряде работ [4,5] при назначении пароксетина отмечалось более раннее наступление эффекта (иногда уже ко 2-й неделе терапии).

Значительный интерес представляет сопоставление эффективности пароксетина и кломипрамина, поскольку последний наряду с выраженным влиянием на норадренергическую систему является достаточно мощным ингибитором обратного захвата серотонина, (хотя и в меньшей степени, чем пароксетин). В большинстве исследований была показана сопоставимая эффективность обоих препаратов. Так, Y. Pelicier и P. Schaeffer [6] выявили, что, начиная с пятой недели терапии, уровень улучшения у пожилых больных, страдающих реактивной депрессией, был примерно одинаковым при применении пароксетина и кломипрамина. Согласно данным, полученным в исследовании E. Guillibert и соавт. [7], число больных, отмечающих улучшение состояния при применении пароксетина, составляло 65%, кломипрамина - 72%, то есть различия не являлись статистически значимыми. В исследовании, выполненном в ряде университетских центров Дании [8], отмечалась более выраженная терапевтическая эффективность кломипрамина по сравнению с пароксетином, хотя переносимость последнего была значительно лучше.

Ряд исследований посвящен сопоставлению пароксетина с другими антидепрессантами. Так, C. Mertens и H. Pintens [9] проводили сравнение пароксетина и миансерина. Пароксетин назначался в дозе 30 мг в сутки, миансерин - 60 мг в сутки. В обоих случаях отмечалось статистически значимое улучшение состояния больных. При этом различия между группами в конце терапии не достигали статистически значимого уровня, хотя показатели при применении пароксеина были несколько лучше.

Сопоставление пароксетина и мапротилина выявляло либо их аналогичную эффективность, либо показывало преимущество пароксетина. В исследовании D.L. Dunner и соавт. [10] показана сходная эффективность пароксетина и доксепина у больных старше 60 лет. Мультицентровое двойное слепое исследование эффективности пароксетина по сравнению с дотиепином также не выявило существенных различий в результатах лечения.

Значительное число исследований посвящено сопоставлению пароксетина с другими препаратами-селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, большинство из которых касается сравнения пароксетина и флуоксетина. Во всех исследованиях выявлена сходная эффективность этих двух препаратов; число респондеров в обеих группах достигало 78% [11]. В то же время в ряде работ [12-14] отмечается более быстрое наступление эффекта при назначении пароксетина: в частности, различия, достигающие статистически значимого уровня, наблюдались на 3-й неделе терапии, но затем нивелировались к концу лечения. Сопоставление эффективности пароксетина и флувоксамина выявило сходную эффективность обоих препаратов, но переносимость пароксетина была лучше и, следовательно, было меньше отказов больных от продолжения терапии.

Таким образом, в многочисленных исследованиях установлена эффективность пароксетина в отношении депрессивной симптоматики, не уступающая, а в ряде случаев превышающая эффективность как "старых"эталонных антидепрессантов, так и препаратов нового поколения. При этом показано, что препарат обладает действием не только на собственно сниженное настроение, но и на ряд других составляющих депрессивного синдрома. Так, I. Hindmarch [15] отмечал, что при применении пароксетина наблюдается нормализация сна без ухудшении активности в течение дня. Последнее является чрезвычайно важным, поскольку позволяет сохранять пациентам привычный уровень социального функционирования. Практически ни в одном из исследований, изучавших влияние пароксетина на психомоторные и когнитивные функции обследуемых, при применении препарата не выявлено существенных нарушений в этих сферах, что выгодно отличает препарат от "старых" антидепрессантов. Эти результаты получены как при однократном применении пароксетина, так и при длительном его использовании. Более того, комбинация с алкоголем и рядом других психотропных средств (галоперидол, оксазепам) не потенцировала седативное влияние последних. Указывалось также на возможность вождения автотранспорта при приеме пароксетина.

Несмотря на отсутствие выраженной седации, отмечается отчетливое анксиолитическое действие препарата. Указывается на положительное воздействие пароксетина на тревожные расстройства, что выгодно отличает его от ряда других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, при применении которых возможно обострение тревоги. Эти данные находят подтверждение, в частности, в исследовании D. Sheehan и соавт. [16], которые на большом материале (2963 больных, получавших пароксетин, 554 - плацебо и 1151 - другие антидепрессанты) показали эффективность пароксетина при купировании тревожной симптоматики. При этом отмечается раннее наступление эффекта - уже на 2-3-й неделе терапии.

Значительным преимуществом препарата является его влияние на суицидальные мысли и тенденции. Так, согласно данным S.A. Montgomery и соавт. [17] пароксетин оказывается более эффективным в отношении купирования суицидальных мыслей как по сравнению с плацебо, так и с рядом других антидепрессантов (активный контроль), что позволяет авторам рекомендовать его назначение суицидоопасным пациентам. При этом препарат крайне малотоксичен при передозировке (в частности, при приеме больших количеств с суицидальной целью): средняя летальная доза оказывается в несколько сот раз выше терапевтической.

В целом пароксетин обнаруживает эффективность как при заторможенных, так и при тревожных депрессиях. При этом отсутствует гиперстимуляция, свойственная ряду других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, а риск развития маниакальных состояний у больных с биполярной депрессией значительно ниже, чем, в частности, при использовании трициклических антидепрессантов. Препарат достаточно эффективен как при легких, так и при глубоких депрессивных расстройствах, как классических эндогенных, так и реактивных депрессиях. Сообщается об эффективности пароксетина в резистентных случаях, при отсутствии положительного эффекта других антидепрессантов. При этом положительный результат был тем более выражен, чем раньше был назначен пароксетин.

Хорошие результаты были получены при применении пароксетина для поддерживающей терапии. При этом препарат оказался эффективным как для поддержания терапевтической ремиссии, так и для профилактики депрессивных фаз. Так, имеются сообщения об опыте успешного применения препарата у 110 больных в течение 4 лет [18].

В литературе отражен опыт использования пароксетина у пациентов различных возрастных групп. Указывается на его высокую эффективность при лечении депрессивных состояний у подростков. Большое количество исследований посвящено его применению у пациентов старших возрастных групп. Отмечается, что препарат при его высокой эффективности и наличии ряда других преимуществ (невыраженная седация, с одной стороны, и влияние на тревожную симптоматику - с другой, хорошая переносимость, отсутствие кардиотоксичности) может рассматриваться как средство выбора для лечения пожилых больных [19]. При этом одни авторы [20] указывают на то, что уменьшения дозы препарата не требуется, другие [19] - подчеркивают, что максимальная доза для пожилых больных составляет 40 мг в день.

Особенно следует остановиться на оценке динамики социального функционирования и качества жизни при терапии Паксилом больных, страдающих депрессией - результаты, полученные в нашей клинике. Сопоставляемые с динамикой обратного развития аффективных расстройств, они выявляют дополнительные особенности спектра психотропной активности препаратов.

Обследовалось 30 больных (17 женщин и 13 мужчин) в возрасте 19-65 лет (средний возраст 40,2±4,3 лет), проходящих лечение во внебольничных условиях. У 19 пациентов была диагностирована постшизофреническая депрессия, у 11 - рекуррентная депрессия. В 16 случаях состояние определялось как тоскливая депрессия, в 8 - тревожная и в 6 - апатическая. Тяжесть депрессивных расстройств по шкале Гамильтона (17 пунктов) составляла 17-21 балл (в среднем 18,8±0,5 балла); количество перенесенных ранее депрессивных эпизодов - в среднем 4,0±0,7; длительность расстройств до начала приема Паксила - 1-9 недель (в среднем 3,7±0,8 недель). Доза препарата составляла 20-40 мг в сутки однократно. Хороший терапевтический эффект (снижение оценки по шкале Гамильтона ниже 12 баллов) отмечался у 23 больных (77%).

Динамика купирования депрессивной симптоматики при применении Паксила имела ряд особенностей. Заметное улучшение отмечалось уже в течение первых двух недель терапии (р<0,001). Особеность клинического эффекта препарата заключалась в том, что собственно тимоаналептическое действие проявлялось, во-первых, быстро, иногда с первых дней терапии и, во-вторых, почти в гармоническом единстве с мягким стимулирующем и анксиолитическим компонентами. Быстрое уменьшение глубины депрессии сопровождалось, однако, некоторой длительно сохраняющейся лабильностью остающегося депрессивного аффекта, вплоть до его полной редукции.

Отсутствовала гиперстимуляция, свойственная ряду препаратов с выраженным стимулирующим компонентом действия. Лишь в 3 наблюдениях, наряду с тем, что больные быстро становились активнее, подвижнее, отмечали прилив сил, у них уменьшались двигательная и интеллектуальная заторможенность, обнаруживалась тенденция к восстановлению прежних побуждений и интересов, одновременно возникало чувство внутренней напряженности, дискомфорта, раздражительности, что потребовало присоединения транквилизаторов, после чего дальнейшая динамика была обычной.

Анксиолитический компонент действия имел невыраженный нюанс сомнолентности. Купировались тревожные расстройства, больные становились спокойнее, переживания теряли эмоциональную насыщенность. Уже в начальный период терапии заметно улучшался ночной сон при отсутствии или слабой выраженности дневной сонливости. В последнем случае пациенты прибегали к непродолжительному сну в дневные часы, что оказывалось достаточным для восстановления бодрости; ощущение вялости, разбитости, снижения активности в течение дня отсутствовало.

Собственно гипотимическая симптоматика купировалась, как правило, на 3-4 неделе терапии. Лишь в части случаев (5 наблюдений) к этому времени выявлялось неожиданное на фоне достигнутого улучшения ослабление действия препарата: в значительной степени редуцированный депрессивный аффект вновь углублялся. Как оказалось, это требовало увеличения дозы Паксила до 40 мг в сутки, что приводило к полному купированию депрессии. Однако в большинстве случаев адекватной оказывалась доза 20 мг в сутки, когда уже к концу первого месяца лечения исчезали клинически значимые признаки патологически измененного аффекта, исчезало ощущение подавленности, тоски, пессимистическая оценка происходящего; восстанавливалось ощущение полноты бытия, возможность испытывать положительные эмоции, радоваться жизни.

У одного больного на фоне лечения Паксилом развилось гипоманиакальное состояние, довольно быстро купированное при проведении соответствующей терапии.

Побочные явления наблюдались лишь у двух больных и проявлялись нерезко выраженной тошнотой в первые дни лечения, что не потребовало отмены препарата.

Показатели социального функционирования (физическая работоспособность, интеллектуальная продуктивность, контакты) и качества жизни больных оценивались с помощью оригинального опросника [21]. В целом динамика социального функционирования (СФ) пациентов в процессе терапии Паксилом была аналогична динамике редукции депрессии. Отмечалось довольно быстрое наступление эффекта: уже в течение первых двух недель различия достигали статистически значимого уровня (p<0,001). Прежде всего улучшение касалось физической работоспособности и контактов с окружающими. Больные становились активнее, подвижнее, отмечали прилив сил; при этом они были собраннее, легче концентрировались на выполняемой работе. Пассивность в общении сменялась все в большей степени инициативностью; расширялся круг общения. У больных появлялась уверенность в достижении терапевтического эффекта, что способствовало улучшению комплайнса.

Улучшение интеллектуальной продуктивности несколько отставало, однако уже к концу второй недели лечения оно становилось статистически значимым (р<0,001). К концу 4-5 недели терапии показатели СФ практически восстанавливались. Это способствовало более быстрому возвращению больных к трудовой деятельности.

Показатели удовлетворенностью жизнью в связи с психическим состоянием в процессе терапии Паксилом обнаруживали сходную динамику. Если до начала лечения все больные были неудовлетворены своим состоянием, то уже к концу первой недели терапии число больных, высказывающих неудовлетворительные оценки, статистически значимо отличалось от первоначального. В последующем их количество продолжало неуклонно снижаться, и к 5 неделе лечения этот показатель практически стабилизировался.

Полученные результаты указывают, что Паксил является эффективным антидепрессантом с быстрым и гармоничным собственно антидепрессивным, мягким стимулирующим и анксиолитическим действием; анксиолитический компонент имеет нюанс легкой и не всегда проявляющейся сомнолентности. Препарат оказывает положительное влияние не только на обратное развитие депрессивной симптоматики, но и одновременно способствует улучшению социального функционирования и качества жизни больных, отмечаемому параллельно редукции депрессии, что подтверждает данные о мягком и сбалансированном его действии.

Пароксетин хорошо переносился и отличается небольшим количеством и невыраженностью побочных эффектов. Особенно благоприятным является практически полное отсутствие холинолитических побочных эффектов, свойственных трициклическим антидепрессантам, что выгодно отличает его от последних и приводит к уменьшению числа отказов больных от лечения [3]. Вместе с тем при применении пароксетина в ряде случаев можно отметить некоторые нежелательные явления. Среди них чаще других наблюдаются тошнота, редко рвота, запоры, потливость, головная боль. В отдельных случаях возможно появление эмоциональной возбудимости, нарушения сна [3,4]. Серьезным преимуществом пароксетина является его незначительное влияние на сердечно-сосудистую систему, что выгодно отличает его от трициклических антидепрессантов и позволяет использовать у больных, страдающих кардиоваскулярными заболеваниями. Кроме того, при применении пароксетина не было выявлено отрицательного воздействия на печень. Изучение влияния пароксетина на вес пациентов не выявило клинически значимых изменений при применении препарата в терапевтических дозах. При этом некоторое снижение веса отмечалось у тучных больных, получающих препарат в дозе более 30 мг в сутки, и отсутствовало у пациентов с нормальным весом. Это свойство пароксетина является еще одним отличием от других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и, в частности, флуоксетина, при применении которого наблюдается заметное снижение веса.

Таким образом, данные многочисленных исследований указывают на то, что Паксил (пароксетин) является достаточно высоко эффективным антидепрессантом, обладающим широким спектром антидепрессивной активности и хорошей переносимостью с незначительным числом и нерезкой выраженностью побочных эффектов. Отмечается удобство его использования (1 раз в сутки) без необходимости длительного подбора дозы. Все это свидетельствует о возможности его широкого применения в клинической практике.

Литература

1. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. - Спб, 1995. - 568 с.

2. Dalhoff K., Almdal T.P., Bjerrum K. et al. Pharmacokinetics of paroxetine in patients with cirrhosis // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1991. - Vol.41. - P.351-354.

3. Moller H-J., Berzewski H., Eckmann F. et al. Double-blind multicenter study of paroxetine and amitriptyline in depressed inpatients. // Pharmacopsychiatry. - 1993. - Vol.26. - P.75-78.

4. Dunbar G.C., Cohn J.B., Fape L.F. et al. A comparison of paroxetine, imipramine and placebo in depressed out-patients. // pit. J. Psychiat. - 1991. - Vol. 159. - P. 394-398.

5. Nielsen O.A., Morsing I., Peterson J.S. et al. Paroxetine and imipramine treatment of depressive patients in a controlled multicentre study with plasma amino acid measurements. // Acta Psychiatr. Scand. - 1991. - Vol. 84. - P. 233-241.

6. Pelicier Y., Schaeffer P. Multicenter double-blind study comparing the efficacy and tolerance of paroxetine and clomipramine in reactive depression in the elderly patient. // L’Encephale. - 1993. - XIX. - P.257-261.

7. Guillibert E., Pelicier Y., Archambault J.P. et al. A double-blind, multicentre study of paroxetine versus clomipramine in depressed elderly patients. // Acta Psychiatr. Scand. - 1989. - Vol.80, Suppl. 350. - P. 132-134.

8. Danish University Antidepressant Group. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. // J. Affect. Dis. - 1990. - Vol. 18. - P.289-299.

9. Mertens C., Pintens H. Paroxetine in the treatment of depression. A double-blind multicenter study versus mianserin. // Acta Psychiatr. Scand. - 1988. - Vol.77. - P.683 - 688.

10. Dunner D.L., Cohn J.B., Walshe Th. et al. Two combined, multicenter double-blind studies of paroxetine and doxepin in geriatric patients with major depression. // J. Clin. Psychiatr. - 1992. - Vol. 53, N 2 (Suppl.). - P.57-60.

11. Tignol J. A double-blind, randomized, fluoxetine-controlled, multicenter study of paroxetine in the treatment of depression. // J. Clin. Psychopharmacol. - 1993. - Vol.13, N 6. -. 18S-22S.

12. De Wilde J., Spiers R., Mertens C. et al. A double-blind, comparative, multicentre study comparing paroxetine with fluoxetine in depressed patients. // Acta Psychiat. Scand. - 1993. - Vol. 87. -P.141-145.

13. Geretsegger C., Bohmer F., Ludwig M. Paroxetine in the elderly depressed patient: randomized comparison with fluoxetine of efficacy, cognitive and behavioural effects. // Int. Clin. Psychopharmacol. - 1994. -Vol. 9. - P. 25-29.

14. Schone W., Ludwig M. A double-blind study of paroxetine compared with fluoxetine in geriatric patients with major depression. // J. Clin. Psychopharm. - 1993. - Vol. 13, N 6, Suppl. 2. - P. 34S-39S.

15. Hindmarch I. A review of the psychomotor effects of paroxetine. // Int. Clin. Psychopharm. - 1992. - Vol. 6, Suppl. 4. - P. 65-67.

16. Sheehan D., Dunbar G.C., Fuell D. The effect of paroxetine on anxiety and agitation associated with depression. // Psychopharmacol. Bull. - 1992. - Vol. 28, N 2. - P. 139-143.

17. Montgomery S.A., Dunner D.L., Dunbar G.C. Reduction of suicidal thoughts with paroxetine in comparison with reference antidepressants and placebo. // Eur. Neuropsychopharmacol. - 1995. - Vol. 5. - P. 5-13.

18. Duboff E.A. Long-term treatment of major depressive disorder with paroxetine. // J. Clin. Psychopharmacol. - 1993. - Vol. 13, N 6, Suppl. 2. - P. 28S-33S.

19. Dunbar G.C. Paroxetine in the elderly: a comparative meta-analysis against standard antidepressant pharmacotherapy. // Pharmacology. - 1995. - Vol. 51. - P. 137-144.

20. Lundmark J., Thompson S., Fjord-Larsen T. et al. Paroxetine: pharmacokinetic and antidepressant effect in the elderly. // Acta Psychiatr. Scand. - 1989. - Vol. 80, Suppl. 350. - P. 76-80.

21. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б. Опросник для оценки социального функционирования и качества жизни психически больных. - М., 2000. - 22 с.