Эффективность и переносимость терапии Афобазолом (результаты открытой мультицентровой натуралистической программы)

Аведисова А.С., Ахапкин Р.В.

Тревожные расстройства являются одними из самых распространенных психических заболеваний. В течение жизни какое-либо тревожное расстройство возникает у 10,4-28,8% населения [5,6,8,10], а показатель заболеваемости за год составляет в среднем около 18% среди лиц старше 18 лет [9]. Большинство таких пациентов обращается за медицинской помощью, как к психиатрам, так и к врачам-интернистам. При этом сложность терапии тревожных расстройств во многом определяется их склонностью к рецидивирующему и хроническому течению. В такой ситуации лечение часто должно быть регулярным и продолжительным, а в арсенале врача должны быть лекарственные средства высокоэффективные и безопасные не только при краткосрочном, но и длительном применении [7].

Для терапии тревожных расстройств в настоящее время широко используются транквилизаторы бензодиазепиновой структуры. Одним из отличительных свойств этого класса препаратов является быстрота развития и выраженность анксиолитического эффекта. Однако оборотной стороной этого явления оказываются такие побочные эффекты, как седативный и миорелаксантный, а также высокий риск злоупотреблений. В связи с этим наиболее распространенные бензодиазепины ограничены в сроках применения 2-4 неделями, что, несомненно, недостаточно для проведения эффективной терапии тревожных расстройств.

Принципиально новым подходом к разработке анксиолитического средства явилось создание отечественного препарата "Афобазол". Афобазол был разработан НИИ фармакологии РАМН на основе фармакогенетической концепции анксиолитического эффекта, направленной на поиск селективных анксиолитиков, лишенных побочных эффектов, характерных для бензодиазепинов.

Афобазол не является агонистом бензодиазепиновых рецепторов. Его действие препятствует развитию мембранозависимых изменений в ГАМК-рецепторе, в связи с чем снижается его доступность для соответствующего лиганда. Препарат проявляет анксиолитическое действие у экспериментальных животных с "пассивным" фенотипом эмоционально-стрессовой реакции и в отличие от бензодиазепинов не вызывает седативного эффекта у животных с активным поведением в эмоционально-стрессовых условиях. По данным экспериментальных исследований, Афобазол обладает анксиолитическим действием, не сопровождающимся в широком диапазоне доз гипноседативными эффектами, миорелаксантными свойствами и негативным влиянием на показатели памяти.

Результаты рандомизированных сравнительных клинических исследований эффективности и переносимости Афобазола в качестве анксиолитического средства у больных как с тяжелыми невротическими расстройствами (генерализованное тревожное расстройство), так и сравнительно легкими состояниями рассматриваемого психопатологического круга (расстройства адаптации), проведенных в НЦПЗ РАМН, Московском институте психиатрии МЗ РФ, СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, НИИ фармакологии им. В.В. Закусова и в ГНЦ ССП им. В.П. Сербского, показали, что Афобазол является эффективным анксиолитиком и по результативности действия не уступает диазепаму и оксазепаму [1-4]. Вместе с тем Афобазол, в отличие от бензодиазепинов, характеризуется хорошей переносимостью и отсутствием "синдрома отмены" при прекращении его приема [1].

С целью установления, насколько эффективным и безопасным может быть применение Афобазола в широкой психиатрической практике, а также насколько полно и адекватно психиатры используют достоинства указанного препарата при лечении невротических и обусловленных стрессом расстройств, была проведена настоящая открытая мультицентровая натуралистическая (естественная) программа. В соответствии с поставленной целью в 6 центрах, расположенных в Екатеринбурге, Ростове-на-Дону, Ставрополе (2 центра), Краснодаре и Красноярске, в исследование были включены 186 пациентов с невротическими и обусловленными стрессом расстройствами (согласно критериям МКБ-10) в возрасте от 18 до 65 лет. В программу не включались пациенты с эпилепсией и судорожными состояниями, алкоголизмом и злоупотреблением психоактивными препаратами, шизофренией, аффективными расстройствами (кроме невротических депрессий и дистимий), с тревожными расстройствами, протекающими с частыми паническими атаками и/или агорафобией, обсессиями по типу контрастных навязчивостей, ипохондрическими расстройствами, протекающими с выявлением сенестопатий или симптомами бредовой ипохондрии, соматическими, инфекционными и неврологическими заболеваниями в острейших и острых стадиях (острый инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность, пневмония и т.д.), а также имеющие противопоказания для назначения Афобазола и принимающие другие психотропные препараты (за исключением золпидема и зопиклона в случае выраженной инсомнии), которые нельзя было отменить.

Средний возраст пациентов составил 41,1±13,8 год. Среди них было 125 (67,2%) женщин, и 61 (32,8%) мужчина. Большинство пациентов состояли в браке (60,8%), в то время как 21,5% больных были одиноки, 13,4% - разведены, а 4,3% - овдовели. Дети имелись у 71,5% пациентов. Уровень образования в наблюдаемой выборке был достаточно высоким: высшее образование имели 54,3%, незаконченное высшее - 7,5%, среднее специальное - 27,4%, среднее - 8,6% и неполное среднее - только 2,2% больных. Большая часть пациентов была социально занята. Служащие составили 37,6% всей выборки, рабочие - 11,8%, руководящие работники - 9,1%, предприниматели - 7,5%, творческие деятели - 4,3% и учащиеся - 6,5%. Доли безработных и пенсионеров были 8,6% и 11,3% соответственно. Инвалидность имели 16 человек (8,6%), из них 18,7% - вследствие психического заболевания, а 81,3% - соматического.

22,3% пациентов не имели сопутствующей соматической патологии. У остальных с наибольшей частотой встречались следующие диагнозы: остеохондроз позвоночника (40,3%); нейроциркуляторная дистония (31,7%); артериальная гипертония (18,8%).

Средний вес пациентов составил 70,5±13,9 кг. Систолическое артериальное давление в среднем имело величину 123,8±17,1 мм рт.ст., диастолическое - 80,4±10, 2 мм рт. ст. Средний пульс был равен 77,8±8,4 ударам в минуту.

Структура психических расстройств в выборке пациентов, которым был назначен Афобазол, представлена в таблице 1. Диагноз большинства из них (79,0%) соответствовал рубрике "невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства (F40-F48)". Среди этих пациентов преобладали лица с расстройством адаптации (30,6%) и ГТР (14,5%). Диагнозы остальных пациентов с тревогой распределились по рубрикам МКБ-10 следующим образом: органические психические расстройства (F01-F06) - 10,8%; расстройства личности (F60-F69) - 8,1%; аффективные расстройства (F34) - 0,5%; поведенческие синдромы (F50-F52) - 1,1%; смешанные расстройства поведения и эмоций (F92) - 0,5% больных.

Наличие психотравмирующего события в анамнезе выявлялось у 92,5% пациентов. Из наиболее распространенных событий следует отметить: конфликтную ситуацию, на которую указывали 44,1% больных, собственное заболевание - у 40,9%, проблемы на работе - у 33,3% и материальные проблемы - у 30,6% пациентов.

61,8% больных имели предшествующий опыт медикаментозного лечения тревоги . В этих случаях монотерапия проводилась только у 19,4% пациентов. Наиболее часто в качестве противотревожных средств больным назначались бензодиазепины (29,2% назначений, 37,6% пациентов), из которых чаще других использовались феназепам и диазепам (по 23,8% пациентов). Такие транквилизаторы, как тофизопам (грандаксин) (9,5% пациентов) и алпразолам (6,7% пациентов), назначались значительно реже, а на долю других бензодиазепинов приходились единичные назначения. Антидепрессанты применялись почти с такой же частотой (20,4% назначений, 26,3% пациентов), что и барбитураты, входящие в состав таких препаратов, как валокордин, корвалол, валосердин (21,3% назначений, 27,4% пациентов). Наиболее часто назначаемыми антидепрессантами являлись амитриптилин (11,4% пациентов) и тианептин (8,6% пациентов). Несмотря на то, что психиатры иногда применяли тимоаналептики последнего поколения (например, милнаципран у 2 больных), частота назначения рекомендуемых при тревожных расстройствах СИОЗС (пароксетин, сертралин, циталопрам) не превышала 4-7%. Всевозможные растительные препараты на основе валерианы, пустырника и зверобоя, а также персен и ново-пассит составили 16,3% всех назначений, а число больных их получавших - 27,4% пациентов. Нейролептики, в особенности эглонил и сонапакс (по 7,6% пациентов), достаточно активно (10% назначений) применялись у 12,9% пациентов с тревогой.

На момент включения в программу фармакотерапия проводилась 95,2% больных.

Афобазол (таблетки 5 или 10 мг) назначался после отмены предшествующей терапии 3 раза в сутки - утром, днем и вечером, после еды. Начальная суточная доза выбиралась лечащим врачом в зависимости от тяжести психических расстройств и составляла 15 или 30 мг. В дальнейшем эти дозы могли быть увеличены вплоть до 60 мг/сут. Продолжительность терапии составляла 6 недель. Состояние больных оценивалось до начала терапии, на 7, 14, 28 и 42-й дни лечения.

В случае выраженной инсомнии возможно было назначение гипнотиков короткого действия - золпидема и зопиклона.

Объективная оценка эффективности терапии проводилась при помощи структурированной Шкалы тревоги Гамильтона (HARS), валидизированной методики, позволяющей провести количественную оценку степени выраженности тревоги, и Шкалы общего клинического впечатления (CGI). Также проводилась субъективная оценка эффективности лечения с помощью Визуальной аналоговой шкалы самочувствия и Субъективной оценки изменения общего состояния.

Переносимость терапии Афобазолом объективно оценивалась с помощью соответствующего раздела CGI и путем регистрации нежелательных явлений. На каждом визите осуществлялся контроль таких жизненно-важных показателей, как артериальное давление и пульс. Также проводилась субъективная оценка переносимости Афобазола.

Результаты

Из 186 пациентов, включенных в наблюдательную программу, 177 (95,2%) завершили в ней участие согласно протоколу, а 9 (4,8%) пациентов выбыли досрочно, преимущественно вследствие недостаточной эффективности терапии.

Основным критерием эффективности терапии Афобазолом в данной программе являлась степень редукции общего балла шкалы HARS. При этом пациенты с редукцией суммарного балла HARS относительно исходного уровня на 50% и более расценивались как респондеры, с редукцией на 25-50% - частичные респондеры, а менее 25% - нон-респондеры. Таким образом, по окончании применения Афобазола число респондеров составило 76,8%, частичных респондеров - 12,4%, а нон-респонднров - 10,7%. Доля больных с ремиссией, оцениваемой как уровень общего балла HARS<7, в результате терапии оказалась равной 54,3%.

Анализ динамики показателей HARS показал, что все они подверглись значительной редукции в процессе лечения Афобазолом. Общий балл HARS за 6 недель терапии сократился на 68,1%, балл психической тревоги - на 67,5%, а соматической - на 68,9%. Таким образом, Афобазол в равной степени действовал как на психические, так и соматические компоненты тревоги, при этом его положительное действие достоверно (p<0,05) проявлялось уже с 7-го дня терапии по всем показателям HARS.

В ходе оценки динамики показателей эффективности терапии шкалы CGI было установлено, что отмечавшееся исходно небольшое число пациентов с "очень тяжелой" (2,2%) и "тяжелой" (7,0%) степенью выраженности заболевания полностью сократилось к 28-му дню применения Афобазола. "Серьезная" степень выраженности заболевания, первоначально выявляемая у 13,4% больных, перестала регистрироваться на 42-й день лечения, а распространенность "средней" степени тяжести уменьшилось в процессе терапии с 45,2% до 9,0%. Таким образом, при завершении программы в наблюдаемой выборке явно преобладали пациенты с "пограничным" состоянием (41,8%) и отсутствием заболевания (31,6%) . Изменения показателя тяжести состояния по сравнению с фоном были статистически значимыми (p<0,05) с 7-го дня терапии Афобазолом.

Что же касается динамики общей эффективности терапии, оцениваемой по CGI, то уже на 7-й день приема Афобазола у 63,4% пациентов отмечалась небольшая, а у 11,3% - большая степень улучшения состояния. В итоге число больных с "очень значительным" улучшением возросло до 53,1% к 42-му дню применения препарата. Отсутствие изменений после курса терапии регистрировалось лишь у 1,1% пациентов, и у 3,5% больных отмечалось небольшое ухудшение . Различия между показателями общей эффективности терапии по CGI, определяемыми на каждом визите, начиная с 7-го дня, были статистически значимыми (p<0,05) с 14-го дня лечения.

Анализ субъективной оценки тяжести общего состояния наблюдаемых больных показал, что балл визуальной аналоговой шкалы самочувствия улучшился в среднем на 63,6% в результате применения Афобазола, что соотносится с данными объективной оценки по шкале HARS. Достоверность изменений показателя по сравнению с первоначальным значением также была значимой уже после 1-й недели терапии .

Мнение пациентов в отношении динамики их состояния в процессе терапии Афобазолом выяснялось при помощи субъективной оценки изменения общего состояния. Аналогично соответствующему показателю CGI, в результате лечения большинство пациентов отметили "выраженное" (51,4%), "существенное" (29,4%) или "незначительное" (15,3%) улучшение состояния. Только 0,6% больных не отметили никаких изменений в своем состоянии, а 3,5% пациентов почувствовали различной степени ухудшение .

Для сравнительной оценки эффективности терапии Афобазолом у больных с тревогой при различных психических расстройствах изучаемая выборка пациентов была распределена на семь групп в зависимости от диагноза. В первую группу вошли 20 больных с органическими психическими расстройствами, большинство из которых было с органическим тревожным расстройством. Пациенты с социальной фобией, специфическими фобиями, паническим расстройством и другими тревожно-фобическими расстройствами составили вторую группу из 17 человек. Количество больных с ГТР было достаточным (27 человек) для выделения в отдельную третью группу. В четвертую группу (26 человек) вошли пациенты с тревожно-депрессивными расстройствами, включая одного больного с дистимией. Наиболее многочисленная пятая группа (71 человек) была представлена преимущественно больными с расстройством адаптации: в нее же вошли пациенты с острой реакцией на стресс и посттравматическим стрессовым расстройством. 7 пациентов с соматоформным расстройством анализировались отдельно как шестая группа. Больные с поведенческими синдромами и расстройствами личности были объедены в седьмую группу, включавшую 18 человек.

Исходный уровень тревоги был сопоставим во всех изучаемых группах пациентов (средний общий балл HARS 24,9±8,7-29,5±7,7), кроме больных с соматоформным расстройством, где он был в 1,5 раза выше (средний общий балл HARS 41,1±12,7).

Сравнительный анализ эффективности терапии Афобазолом по шкале HARS показал, что наибольший процент респондеров (96,3%) и пациентов с ремиссией (88,9%) был у больных с ГТР. Второй по результативности группой были пациенты с поведенческими синдромами и расстройствами личности, где количество респондеров составило 88,9%, а ремиссий - 72,2%. В обеих вышеуказанных группах нон-респондеры отсутствовали. В остальных группах, за исключением пациентов с соматоформным расстройством, отмечалась средняя эффективность терапии, при которой число ремиссий было в 1,5-1,75 раза меньше по сравнению с количеством респондеров. Также в большинстве этих групп встречались нон-респондеры. Так, среди пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами их количество составило 19,2%, со стресс-обусловленными расстройствами - 18,3% и тревожно-фобическими расстройствами - 5,9%. Особенность больных с соматоформным расстройством заключалась в том, что несмотря на более чем 50-процентную редукцию общего балла HARS у всех пациентов этой группы, завершивших исследование, число ремиссий среди них составило лишь 29,0% .

Динамика показателей шкалы HARS у больных в разных группах проявлялась в том, что в результате терапии Афобазолом тревожная симптоматика существенно редуцировалась во всех группах больных на 60% и более. При этом наибольшая степень редукции отмечалась у пациентов с ГТР (83,6%). У больных с расстройствами личности и трефожно-фобическими расстройствами показатели HARS также подверглись более значительной редукции (в среднем на 76,9%) по сравнению с другими группами пациентов. Наименьшая редукция отмечалась у больных с тревожно-депрессивными (61,6%), стресс-обусловленными (60,9%) расстройствами .

Показатели редукции баллов HARS в разных группах пациентов соотносились с данными субъективной оценки эффективности терапии. Так, процент редукции среднего балла визуальной аналоговой шкалы самочувствия после лечения Афобазолом был наибольшим у пациентов с ГТР (75,0%) и расстройствами личности (74,6%), а наименьшим - у больных с тревожно-депрессивными расстройствами (52,8%) .

Таким образом, сравнительный анализ как объективных, так и субъективных показателей эффективности терапии Афобазолом выделил две группы больных, у которых результативность применения изучаемого препарата была наибольшей. К ним были отнесены пациенты с ГТР и расстройствами личности. У пациентов с соматоформным расстройством эффект от лечения по совокупности показателей был наименьший по сравнению с другими группами больных.

Для выявления зависимости терапевтического эффекта Афобазола от дозы был предпринят анализ назначаемых доз препарата. Установлено, что наиболее часто Афобазол назначался в начальной суточной дозе 30 мг (89,2% пациентов). В процессе терапии врачи обычно повышали дозу препарата, и эта тенденция, как показал статистический анализ, была достоверной . Максимальная суточная доза Афобазола за все время проведения программы не превышала рекомендуемых 60 мг.

Сравнительный анализ средних суточных доз Афобазола, применяемых в разных группах больных, показал, что применение более высоких доз в среднем было характерно для пациентов со стресс-обусловленными расстройствами (38,0±13,8), расстройствами личности (38,0±13,8) и особенно - соматоформными расстройствами (42,0±15,0) .

Статистический анализ не выявил достоверной зависимости терапевтического эффекта Афобазола от его дозы. Тем не менее, как видно из рисунка 10, отчетливо прослеживается тенденция к некоторому увеличению эффективности терапии при повышении дозы препарата.

Анализ переносимости терапии Афобазолом выявил, что нежелательные явления регистрировались у 46 пациентов (24,7%). Большинство из них возникали на первой неделе применения препарата, выраженность их была в среднем незначительной, они не требовали специальной коррекции и обычно самостоятельно редуцировались в процессе лечения. Спектр нежелательных явлений был представлен преимущественно симптомами психической и вегетативной сферы. Наиболее часто встречающимися нежелательными симптомами являлись нарушения сна (9,7%), усиление тревоги (8,6%), сонливость (7,5%), головные боли (5,4%) и раздражительность (3,2%) .

Оценка динамики жизненно-важных показателей в процессе терапии выявила достоверную способность Афобазола к стабилизации систолического и диастолического артериального давления и частоты сердечных сокращений.

В результате проведенного курса лечения Афобазолом 70,6% больных изъявили желание продолжить терапию этим препаратом, а среди тех, кто не высказал такого желания (29,4%), около половины (46,2%) просто не нуждались в дальнейшем лечении.

Таким образом, в результате изучения применения нового небензодиазепинового анксиолитика Афобазола у пациентов с тревожными расстройствами в рамках открытой наблюдательной программы можно сделать выводы о том, что препарат является высокоэффективным противотревожным средством, уменьшающим выраженность тревожной симптоматики в среднем более чем на 60% по данным как объективных, так и субъективных методов оценки, и вызывающим ремиссию в среднем у 54,3% больных. Для действия Афобазола характерно положительное влияние в равной степени на психические и соматические компоненты тревоги.

В зависимости от величины терапевтического эффекта Афобозола были выделены три диагностические группы пациентов. Наиболее высокие результаты анксиолитик продемонстрировал у пациентов с ГТР и расстройствами личности, у которых показатели эффективности терапии были в среднем на 20% лучше по сравнению с другими больными. У пациентов с соматоформными расстройствами по совокупности показателей эффективность лечения Афобазолом была наименьшей по сравнению с остальными. Третью группу составили пациенты с органическими, трефожно-фобическими, тревожно-депрессивными и стресс-обусловленными расстройствами, у которых эффективность терапии Афобазолом можно было рассматривать как среднюю.

Анализ применяемых доз Афобазола показал, что психиатры адекватно используют его для лечения тревожных расстройств исключительно в диапазоне рекомендуемых доз. При этом была выявлена тенденция к наращиванию дозы в процессе терапии, что обусловливало, хотя и не достоверно, более высокую эффективность препарата.

Афобазол характеризовался хорошей переносимостью как в плане риска возникновения нежелательных явлений, так и благоприятного влияния на такие жизненноважные показатели, как артериальное давление и частота сердечных сокращений.

В целом положительное отношение пациентов к применению Афобазола способствовало желанию большинства из них продолжить лечение этим препаратом.

Литература

1. Аведисова А.С., Чахава В.О., Лесс Ю.Э., Малыгин Я.В. Новый анксиолитик "Афобазол" при терапии генерализованного тревожного расстройства (результаты сравнительного исследования с диазепамом) // Психиатрия и психофармакотерапия. - М., 2006. - Т. 8, № 3.

2. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Результаты клинического изучения селек тивного анксиолитика афобазола // Экспериментальная клиническая фармакология. - М., 2001. - Т. 64, №2. - С. 15-19.

3. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Маметова Л.Э. Новый селективный анксиолитик афобазол // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - М., 2005. - Т. 105, №4. - С. 48-54.

4. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Романов Д.В. Психофармакотерапия тревожных расстройств пограничного уровня (сравнительное исследование анксиолитического эффекта афобазола и оксазепама у больных с расстройствами адаптации и генерализованным тревожным расстройством) // Русский медицинский журнал. - М., 2006. - Т. 14, №9. - С. 725-729.

5. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. // American Psychiatric Association. - Washington (DC), 2000.

6. Antony M.M., Swinson R.P. Anxiety disorders and their treatment: a critical review of the evidence-based literature // Health Canada - Ottawa (ON), 1996.

7. Doyle A., Pollack M. Establishment of remission criteria for anxiety disorders // J Clin Psychiatry. - 2003. - Vol. 64, Suppl. 15. - P. 40-45.

8. Kessler R.C., Berglund P., Demler O., and others. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication // Arch Gen Psychiatry. - 2005. - №62. - P. 593-602.

9. Kessler R.C., Chiu W.T., Demler O., Walters E.E. Prevalence, severity, and comorbidity of twelve-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R) // Archives of General Psychiatry. - 2005. - Vol. 62, №6. - P. 617-627.

10. Offord D., Boyle M., Campbell D., and others. Ontario Health Survey, Mental Health Supplement // Ontario Ministry of Health. - Toronto: Queen’s Printer for Ontario, 1994.