Терапия депрессий непсихотического уровня: опыт применения пиразидола - эффективность и безопасность

Дубницкая Э.Б., Волель Б.А. Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Введение

Клинический опыт, подтвердивший выраженность и потенциальную опасность побочных эффектов традиционных ингибиторов моноаминооксидазы (гепатотоксичность, потенцирование прессорных эффектов тирамина), связанных с длительным, усиливающимся по мере приема или необратимым угнетением ферментативной активности, потребовал отказа от широкого применения средств этого ряда. Вместе с тем при проведении дальнейших фармакологических исследований не мог не учитываться тот факт, что ингибирование МАО - специфического фермента, катализирующего окислительное дезаминирование моноаминов, участвующих в регуляции функций ЦНС, является одним из важных путей воздействия на нейромедиаторные процессы, детерминирующие базисные механизмы депрессий. Данные о множественности моноаминооксидазы с выделением двух типов: МАО-А и МАО-Б позволили направить научный поиск в области психофармакологии антидепрессантов на синтез соединений, подобно ингибиторам МАО блокирующих фермент и вызывающих кумуляцию моноаминовых нейромедиаторов, но лишенных нежелательных эффектов традиционных ИМАО. Развитие научных исследований в этом направлении привело к синтезу ИМАО избирательного действия (ОИМАО-А), угнетающих фермент на короткое время и соответственно - заведомо обладающих минимальными побочными эффектами, присущими ИМАО.

Клинический опыт, подтвердивший выраженность и потенциальную опасность побочных эффектов традиционных ингибиторов моноаминооксидазы (гепатотоксичность, потенцирование прессорных эффектов тирамина), связанных с длительным, усиливающимся по мере приема или необратимым угнетением ферментативной активности, потребовал отказа от широкого применения средств этого ряда. Вместе с тем при проведении дальнейших фармакологических исследований не мог не учитываться тот факт, что ингибирование МАО - специфического фермента, катализирующего окислительное дезаминирование моноаминов, участвующих в регуляции функций ЦНС, является одним из важных путей воздействия на нейромедиаторные процессы, детерминирующие базисные механизмы депрессий. Данные о множественности моноаминооксидазы с выделением двух типов: МАО-А и МАО-Б позволили направить научный поиск в области психофармакологии антидепрессантов на синтез соединений, подобно ингибиторам МАО блокирующих фермент и вызывающих кумуляцию моноаминовых нейромедиаторов, но лишенных нежелательных эффектов традиционных ИМАО. Развитие научных исследований в этом направлении привело к синтезу ИМАО избирательного действия (ОИМАО-А), угнетающих фермент на короткое время и соответственно - заведомо обладающих минимальными побочными эффектами, присущими ИМАО.

К числу антидепрессантов с такими свойствами относится пирлиндол (Пиразидол) - один из первых представителей ОИМАО-А. Будучи атипичным антидепрессантом четырехциклической структуры, синтезированным отечественными нейрофармакологами еще в 1975 г, и наиболее активным среди соединений этого ряда, Пиразидол обнаружил оригинальный механизм действия: ингибирующее влияние не только на активность МАО, но также на нейрональный захват моноаминов. Наряду с избирательным ингибированием МАО типа А, Пиразидол избирательно дезаминирует серотонин и норадреналин.

Активное фармакологическое и клиническое изучение ОИМАО-А и в частности, пирлиндола, проводившееся с конца 70-х годов, подтвердило его сопоставимую с действием ТЦА антидепрессивную активность и преимущество над ТЦА в плане отсутствия кардиотоксических и антихолинергических побочных эффектов [1,2,5,6,21].

Цель настоящего открытого исследования, проведенного в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель - академик РАМН профессор А.Б. Смулевич) НЦПЗ РАМН - оценка эффективности и безопасности Пиразидола (Выпуск препарата возобновлен отечественной промышленностью в 2002 г. Необходимое для проведения исследования количество Пиразидола любезно предоставлено ЗАО "Мастерлек".) при депрессивных состояниях.

Материалы и методы исследования

Отбор больных в исследование проводился с учетом общего прогноза эффективности антидепрессивной терапии, согласно которому при купировании аффективных расстройств значительной выраженности (тяжелые депрессии) предпочтительны интенсивные методики лечения с применением антидепрессантов три- и гетероциклической структуры [11,14,20]. Соответственно изученная выборка сформирована из числа пациентов зрелого возраста (18-60 лет), страдающих депрессиями непсихотического уровня (легкой и средней степени тяжести).

Критерии включения:

• соответствие клинической картины наблюдаемого расстройства диагностическим критериям МКБ-10 для депрессивного эпизода (F32) или рекуррентного депрессивного расстройства (F33);
• выраженность депрессии в формализованной оценке не менее 16 баллов по шкале Гамильтона (HDRS-21);
• информированное согласие на участие в исследовании;
• адекватные методы контрацепции для женщин детородного возраста.

Исключались пациенты с признаками органического поражения ЦНС, тяжелых соматических заболеваний, отклонений в лабораторных тестах, высокого риска суицида, злоупотребления психоактивными веществами.

Преобладающим расстройством в изученной выборке (30 пациентов - 24 женщины и 5 мужчин; средний возраст 39±4,1 лет) оказались рекуррентные депрессии умеренной степени тяжести (21 наблюдение - 70 % от числа больных, составивших выборку). Длительность текущего расстройства на момент обследования варьировала от 1 до 8 мес.

Терапия Пиразидолом проводилась по гибкой методике, предполагающей назначение схемы лечения и терапевтических доз препарата в соответствии с психопатологической структурой, тяжестью проявлений и особенностями динамики наблюдаемого аффективного расстройства. Начальная доза препарата составила 50-75 мг/сут, средняя суточная - 200-350 мг и распределялась на 2 приема (в вечерние часы в связи с риском инсомнии Пиразидол не назначался). Курс лечения Пиразидолом составил для всех пациентов 28 дней - 4 нед активной терапии. В случаях инсомнии допускалось применение анксиолитиков бензодиазепинового ряда (феназепам до 3 мг/сут, клоназепам - до 2 мг/сут, альпразолам - до 1 мг/сут).

Для оценки эффективности и безопасности терапии использовались следующие инструменты: Шкала общего клинического впечатления (CGI), Шкала Гамильтона для оценки депрессии (HDRS-21), Шкала оценки побочных эффектов (UKU).

Терапевтический эффект оценивался как положительный при регистрации выраженного или существенного улучшения по шкале CGI, а также при снижении суммы баллов по шкале Гамильтона более чем на 50% в сравнении с исходными значениями. Статистический анализ осуществлялся с помощью методов непараметрической статистики.

Результаты

Полностью завершили исследование 29 из 30 пациентов, что составляет 96,6% больных изученной выборки (Причиной отмены терапии являлось в этом случае допущенное больной нарушение схемы лечения.) .

Положительный эффект терапии (выраженное и существенное улучшение по шкале CGI) зарегистрирован у большинства больных: суммарная эффективность составила 73%. Следует отметить, что доля респондеров в изученной выборке сопоставима с расчетами, приводимыми как отечественными, так и зарубежными авторами [3,7,16,18].

Данные о хорошей переносимости и безопасности Пиразидола, приводимые в литературе [10,13,17,19], также согласуется с результатами, полученными в настоящем исследовании. Сопровождавшие терапию побочные явления, как это показано на рисунке 1, выявлялись примерно у четверти больных (у 8 из 29 пациентов - 27,6%). При этом все нежелательные явления: сухость во рту (3 наблюдения), тахикардия (2 наблюдения), потливость (2 наблюдения), головокружение (1 наблюдение) - относились к числу легких, не требующих не только отмены терапии, но даже снижения дозы в связи с их полной обратимостью в течение нескольких дней. Антихолинергический характер побочных эффектов позволяет связать их с воздействием Пиразидола не столько на систему ингибирования МАО, сколько на обратный захват моноаминов, присущим этому антидепрессанту [6,8].

Положительная динамика с редукцией депрессивных расстройств в процессе терапии (понедельное снижение средних суммарных показателей по шкале Гамильтона) графически представлена на рисунке 2. Можно видеть, что в ходе лечения наблюдается гармоничная редукция проявлений депрессии. Тенденция к снижению суммы баллов по этой шкале отчетливо выявляется уже ко второй неделе терапии и к 4-й неделе более чем 50% снижение значений соответствующих показателей становится статистически значимым (р"0.01).

Если рассматривать психофармакологическую активность Пиразидола с учетом дифференциации клинико-фармакологических эффектов антидепрессантов в зависимости от принадлежности проявлений депрессии к позитивной или негативной аффективности [11,12], то Пиразидол может быть отнесен к числу антидепрессантов, достоверно эффективных при депрессиях с преобладанием позитивной аффективности. Об этом свидетельствуют следующие факты.

В числе нон-респондеров к терапии Пиразидолом в изученной выборке оказались больные с преобладанием в картине депрессий проявлений негативной аффективности - апато-адинамических и деперсонализационных. Этот результат, хотя и расходится с данными некоторых исследователей [2], указывающих на эффективность Пиразидола при депрессиях с подобной симптоматикой, но не противоречит концепции тимоаналептической активности антидепрессантов [12].

Эта концепция в отличие от традиционных представлений о спектре клинических эффектов антидепрессантов, в соответствии с которыми стимулирующие тимоаналептики противопоставляются седативным, позволяет соотнести свойства психотропных средств этого класса не с отдельно взятыми симптомами (психомоторное торможение - тревога), а с целостной психопатологической характеристикой депрессивного расстройства. В качестве такой характеристики рассматривается доминирование в клинической картине явлений позитивной или негативной аффективности.

С этой точки зрения могут быть представлены и клинические данные настоящего исследования, свидетельствующие о равной эффективности Пиразидола при депрессиях с преобладанием с преобладанием витальных, тревожных, ипохондрических (с преобладанием сенсоипохондрии) проявлений. Как это показано на рисунке 3, и при формализованной оценке между такими параметрами HDRS-21 как "депрессия", с одной стороны и "тревога" - с другой (Параметр "соматизация" с клинической точки зрения включает как соматические симптомы гипотимии, так и анксиозные расстройства (соматическая тревога) , в традиционной интерпретации представляющих собой симптомы-мишени, "ответственных" за полярные свойства антидепрессантов: стимулирующее либо седативное, существенных различий не обнаружено. В процессе терапии Пиразидолом наблюдалась редукция всех перечисленных составляющих депрессивного синдрома, причем обратное развитие тревоги (вопреки мнению о минимальной эффективности препарата в подобных случаях [4, 9]) даже опережает положительную динамику собственно депрессивных проявлений. Эта особенность психотропной активности пиразидола - способность препарата купировать как психомоторное торможение, так и тревогу, может быть интерпретирована в свете изложенной выше концепции тимоаналептического действия антидепрессантов.

Обсуждение

Установлено, что Пиразидол является эффективным антидепрессантом, обладающим благоприятным профилем переносимости и безопасности, что согласуется с данными литературы. Хорошая переносимость, отсутствие выраженных побочных эффектов является несомненным преимуществом препарата. Быстрое развитие тимоаналептического эффекта, гармоничное влияние как на тоскливый, так и на тревожный аффект, позволяет рекомендовать Пиразидол в качестве средства лечения депрессий с преобладанием витальных, тревожных проявлений.

Установлено, что Пиразидол является эффективным антидепрессантом, обладающим благоприятным профилем переносимости и безопасности, что согласуется с данными литературы. Хорошая переносимость, отсутствие выраженных побочных эффектов является несомненным преимуществом препарата. Быстрое развитие тимоаналептического эффекта, гармоничное влияние как на тоскливый, так и на тревожный аффект, позволяет рекомендовать Пиразидол в качестве средства лечения депрессий с преобладанием витальных, тревожных проявлений.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что эффективность Пиразидола при воздействии на депрессивную симптоматику сопряжена с аффинитетом последней к позитивной аффективности. Возможно, именно с этим обстоятельством связано отсутствие клинического эффекта при лечении апато-адинамических и деперсонализационных депрессий. Полученные данные подтверждают точку зрения современных исследователей о нецелесообразности подразделения клинико-фармакологического действия антидепрессантов по признаку полярности на стимулирующие и седативные.

Литература:

1. Авруцкий Г.Я., Вовин Р.Я., Личко А.Е., Смулевич А.Б. Биологическая терапия психических заболеваний М; 1975: 311 с.

2. Бабаян Э.А., Руденко Г.М., Ульянова Г.А. и др. Клинические исследования пиразидола (анализ данных Фармакологического комитета). Новые психотропные средства. Материалы симпозиума Львов; 1978: 25-36

3. Барнштейн Е.И., Нуллер Ю.А., Точилов В.А. Опыт применения пиразидола в амбулаторной и стационарной практике. Новые психотропные средства. Материалы симпозиума Львов; 1978: 62-65

4. Даниленко Е.Т., Веселовский В.В., Нуменко Л.В. Особенности влияния пиразидола на депрессивное состояние. Новые психотропные средства. Материалы симпозиума Львов; 1978: 50-54

5. Машковский М.Д., Андреева Н.И. Фармакологические основы антидепрессивной активности нового психотропного препарата пиразидола. Журн неврол и психиатр, 1975; 3: 430-435

6. Машковский М.Д., Андреева Н.И. Фармакологические свойства антидепрессантов М 1983: 240;

7. Мосолов С.Н., Шаров А.И., Коган А.Д., Ривкин П.В. Сравнительная эффективность миансерина и пиразидола при эндогенной депрессии. Журн неврол и психиатр 1990; 4: 108 - 114

8. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Актуальные вопросы фармакотерапии депрессий. Новые достижения в терапии психических заболеваний М 2002: 211-231

9. Пантелеева Г.П., Концевой В.А. Лечение депрессивных состояний пиразиодом. Новые психотропные средства. Материалы симпозиума Львов; 1978: 59-65

10. Саарма Ю.М., Саарма М.М. Клинический анализ антидепрессивного эффекта пиразидола. Новые психотропные средства. Материалы симпозиума Львов; 1978; 32-36

11. Смулевич А.Б., Депресси в общей медицине М 2001: 253

12. Смулевич А.Б., Депресси при психических и соматических заболеваниях М 2003: 430

13. Урсова Л.Г., Митихина И.А., Новицкая А.К. Лечение пиразидолом больных с депрессивными состояниями. Новые психотропные средства. Материалы симпозиума Львов; 1978: 55-58

14. Anderson I.M. Selctive serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability J. Affect. Disord. 2000; 58: 19-36

15. Bazire S. Psychotropic drug directory Bath 2002: 340 p

16. puhwyler J., Liegeois J.F., Geczy J. Pirlindole: a selective reversible inhibitor of monoamine oxidase A. A review of its preclinical properties. Pharmacol Res 1997; 36(1): p.23-33

17. De Wilde J.E., Geerts S., Van Dorfe J. A double-blind randomized placebo-cоntrolled study of the efficacy and safety of pirlindole, a reversible monoamine oxidase A inhibitor, in the treatment of depression. Acta Psychiatr Scand.; 1996; 94: p. 404-410

18. Ehlers T, Ritter M. Effects of the tetracyclic antidepressant pirlindole on sensorimotor performance and subjective condition in comparison to imipramine and during interaction of ethanol. Neuropsychobiol. 1984; 12 (1): p. 48 - 54

19. Fiedler V.B., Buchheim S., Nitz R.E., Scholtholt J. Hemodynamic effects of pirlindole, new tetracyclic antidepressant agent. Arzneim. Frsch. 1983; 33: p. 244-250

20. Kasper S. The pharmacological rationale for the clinical use of antidepressants J. Clin. Psychiat; 1997, 11:501-504

21. Tanghe A., Geerts S.,Van Dorpe J. Double-blind randomized controlled study of the efficacy and tolerability of two reversible monoamine oxidase A inhibitors, pirlindole and moclobemide, in the treatment of depression. Acta Psychiatr Scand. 1997; 96: p. 134-141