Современный этап развития психофармакотерапии

Мосолов С.Н.

НИИ психиатрии МЗ РФ, Москва

Вторую половину XX века в истории развития психиатрии без особого преувеличения можно считать психофармакологической эрой. Открытие, интенсивное изучение и широчайшее применение в практике психотропных средств имело поистине революционное значение для клинической и биологической психиатрии. Несмотря на выявившиеся с течением времени определенные границы ее эффективности, побочные эффекты и некоторые этические сомнения в отношении применения, а также отсутствие синтеза новых существенно более эффективных средств, психофармакотерапия в настоящее время является наиболее распространенным в мире способом лечения душевных заболеваний. В отличие от других методов лечения психически больных, включая психотерапию и нелекарственные методы, она носит действительно массовый и повседневный характер. По данным ВОЗ, около 1/3 взрослого населения развитых стран принимают психофармакологические препараты. Это связанно не только с достаточно высокой их эффективностью при умеренной частоте побочных явлений, но и с простотой и гибкостью применения.

Именно благодаря успехам психофармакотерапии лечение психических заболеваний, включая тяжелые и хронические формы, оказалось возможным во внебольничных условиях, а содержание больных в психиатрических лечебницах стало приближаться к общемедицинским нормам. Перенос центра тяжести терапевтического процесса в амбулаторную практику позволил более успешно сочетать фармакотерапию с социореабилитационными и психотерапевтическими методами воздействия, обеспечивая тем самым единство биологического и психосоциального подходов в лечении и не нарушая привычных для больного межперсональных связей.

В дальнейшем психотропные средства уверенно перешагнули порог психиатрических клиник и амбулаторий и стали активно применяться врачами общесоматической сети. Специальные исследования обнаружили, что в их применении нуждается около трети больных районных поликлиник (Смулевич А.Б. с соавт., 1985 и др.).

Еще одним итогом многолетнего применения психотропных средств явилось изменение клинической картины и самого течения психических заболеваний (лекарственный патоморфоз). Большинство нозологических форм стало протекать на рецудированном уровне и с преобладанием относительно благоприятного течения, значительно чаще стали встречаться облегченные, а также атипичные, скрытые или маскированные варианты.

Можно выделить несколько основных особенностей современного этапа развития психофармакотерапии.

Во-первых, это появление нового поколения психотропных средств, обладающих качественно более высокой переносимостью. Причем наиболее значимые сдвиги произошли в области антипсихотических препаратов, так называемых атипичных нейролептиков, которые в клинически эффективных дозах практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов, и в отношении антидепрессантов, селективно блокирующих обратный захват серотонина или норадреналина и не обладающих холинолитическими, адренолитическими и другими побочными эффектами препаратов трициклической структуры. Новые препараты, как правило, отличаются лучшей переносимостью и большей избирательностью действия. Однако оптимизация их применения и сравнительная эффективность при различных диагностических категориях нуждаются в дополнительной оценке и изучении. Кроме того, их стоимость, как правило, в несколько раз выше традиционных средств, что делает их недоступными для большинства больных и требует специального проведения корректных отечественных исследований по сравнительному анализу их фармакоэкономической эффективности.

Во-вторых, значительный прогресс наблюдается в области изучения биологических механизмов действия психотропных средств. В частности, благодаря появлению техники связывания радиоизотопных лигандов в экспериментальных условиях, определяется сравнительная сила воздействия отдельных препаратов на те или иные виды нейрорецепторов, что позволяет понять некоторые клинические эффекты и синтезировать средства с заданными свойствами и, в первую очередь, значительно повысить их биологическую переносимость и избежать нежелательных лекарственных взаимодействий. Выяснение профиля нейромедиаторного и рецепторного действия отдельных препаратов позволило разработать более современную и клинически ориентированную нейрохимическую классификацию антипсихотических и тимоаналептических средств (С.Н. Мосолов, 1995, 1998).

Современные методы прижизненного сканирования мозга (компьютерная, позитронно-эмиссионная, ядерно-магнито-резонансная, единичная протонно-эмиссионная и спиновая томография, а также магнито-резонансная спектроскопия и др.) могли в значительной мере визуализировать механизм связывания психотропных средств с нейромедиаторными рецепторами в различных структурах мозга и понять некоторые клинические феномены. В частности, выяснилось, что при блокаде нейролептиками более 70% Д2-дофаминовых рецепторов в нигростриальной области развивается экстрапирамидный синдром. Это позволило оптимизировать клинически эффективную дозу традиционных нейролептиков и частично объяснить действие атипичных антипсихотиков.

Более детально были изучены также пути метаболизма психотропных препаратов в организме, и, в частности, через систему цитохромов P450 (CYP). Выяснилось, что ряд психотропных средств метаболизируется одним изоферментом, и некоторые из них являются либо его ингибиторами, либо индукторами, что предопределяет развитие определенных лекарственных взаимодействий. Кроме того, у некоторых больных вследствие генетического полиморфизма активность фермента может быть значительно снижена, что ведет к развитию интолерантности.

В-третьих, существенно видоизменилась клиника и течение психических заболеваний. Заметно увеличилось число атипичных, стертых и скрытых форм с подострым затяжным или часто рецидивирующим течением, которые бывает нелегко распознать, чтобы назначить адекватную терапию. Так, широкое применение нейролептиков привело к развитию явлений положительного и отрицательного лекарственного патоморфоза с изменением феноменологии и течения шизофрении (Авруцкий Г.Я.,1968,1976; Смулевич А.Б. с соавт.,1971 и др.), а также широкому распространению в популяции больных шизофренией хронических экстрапирамидных расстройств. Диагноз шизофрении окончательно перестал быть симптомом фатального исхода в слабоумие, и граница между прогредиентным и фазным типом течения сместилась в сторону фаз. Значительно реже стали наблюдаться такие основополагающие проявления шизофрении, как аутизм, конечное дефектное состояние, вторичная кататония, и многие симптомы, которые ранее расценивались, как необратимые, оказались подверженными терапевтическому воздействию. Вместе с тем участились случаи непрерывного вялого течения с преобладанием стертых неразвернутых психотических форм, негативной симптоматики и когнитивных нарушений, резистентных к нейролептической терапии, а также явления интолерантности. Любопытно, что естественный экономический эксперимент с резким ухудшением лекарственного обеспечения психиатрических больниц в период «перестройки» в целом подтвердил гипотезу Г.Я. Авруцкого о преобладании в патоморфозе психозов лекарственного генеза над общебиологическим. В процессе перерыва нейролептической терапии, особенно в периферических больницах, вновь участились случаи злокачественного течения с появлением шизофазии, тяжелых кататонических и гебефренных состояний, вплоть до возобновления почти забытого врачами зондового кормления. Последующее улучшение снабжения быстро вернуло ситуацию в прежнее положение, а более широкое внедрение нового поколения антипсихотиков позволило существенно гуманизировать терапевтический процесс и достигнуть у некоторых больных шизофренией невиданного ранее уровня ресоциализации и воздействия на негативную симптоматику.

В-четвертых, в связи с изменением классической картины и течения психических заболеваний с преобладанием более легких форм большая часть таких больных встречается в амбулаторной и соматической практике, куда в настоящее время переносится основная тяжесть лечебного процесса. Поэтому важнейшим условием его успеха стало рациональное сочетание фармакотерапии с социореабилитационными и психотерапевтическими мероприятиями, включая психообразовательную работу с активным вовлечением больного и его родственников в лечебный процесс. Известны исследования, в которых проводимые раз в 3 месяца семинары с разъяснением больному и его родственникам целей терапии, возможных побочных эффектов, механизмов действия, перспектив лечения и т.д. повышали эффективность длительной фармакотерапии, главным образом за счет увеличения комплаентности. Огромное значение в этой связи приобретают разработка методов вторичной фармакопрофилактики психических расстройств и специальная подготовка врачей общей практики. Последнее особенно актуально при лечении депрессий, различных тревожных и психосоматических расстройств, которые выявляются преимущественно в общетерапевтической сети.

В-пятых, положение осложняется тем, что существенные изменения произошли в систематике психических заболеваний. Принятый во всем мире новый пересмотр международной классификации болезней (МКБ-10) опирается в диагностике на непривычные для наших психиатров операциональные критерии. Выделены новые, неизвестные у нас ранее диагностические категории (например, паническое расстройство, дистимия, шизотипическое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социальная фобия и др.), требующие применения особых фармакотерапевтических подходов.

В-шестых, научный прогресс и новые экономические условия привели к появлению большого количества новых, малоизвестных нашим врачам препаратов-дженериков, рекламные проспекты которых сообщают об очень высокой или почти универсальной их эффективности. За торговым названием чаще всего скрывается хорошо известный препарат, воспроизведенный или расфасованный какой-либо небольшой фармацевтической компанией. Качество и биодоступность таких препаратов нередко уступают продукции фирмы-производителя, что отражается на их клинической эффективности. Недостаток необходимой объективной сравнительной информации вызвал определенную растерянность у врачей перед обилием предлагаемых на рынке психотропных средств и многообразием показаний к их применению. Здоровый консерватизм и высокая стоимость часто заставляют врачей избегать применения малознакомых препаратов.

Седьмая особенность заключается в том, что у ряда старых препаратов были обнаружены новые показания. Например, антиконвульсанты (карбамазепин, соли вальпроевой кислоты) стали средством профилактики рецидивов аффективных психозов, почти забытые врачами ингибиторы МАО оказались более эффективны, чем трициклические антидепрессанты при атипичных депрессиях и социальной фобии, а некоторые трициклические антидепрессанты (кломипрамин) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина стали с успехом применяться при панических атаках, обессивно-компульсивном, посттравматическом стрессовом и других тревожных расстройствах.

В качестве восьмой особенности современного этапа развития психофармакотерапии следует упомянуть увеличение числа больных, когда ранее эффективная фармакотерапия уже оказывается недостаточно действенной, что требует введения в систему лечения новых препаратов, использования полипрагмазии с применением специальных противорезистентных мероприятий. Несмотря на многообразие имеющихся на рынке психотропных средств и декларируемую их высокую эффективность по различным показаниям, почти каждый третий больной, что называется, «не идет» на терапии. И виноваты в этом не только развивающаяся адаптация к препарату или явления терапевтической резистентности, но главным образом неумелое его использование. Специально проведенные в нашей клинике исследования показывают, что около 50% случаев неэффективности терапии связано с ее неадекватным применением. Наиболее распространенными ошибками, помимо несвоевременного начала лечения, а также несоблюдения клинических показаний и противопоказаний к препарату, являются проведение шаблонной (без учета индивидуальных особенностей) терапии низкими дозами или, наоборот, частая смена, «жонглирование» препаратами без соблюдения экспозиции нужной длительности или преждевременная отмена терапии. Как известно, во многих случаях клинический эффект развивается постепенно и подавление актуальной психопатологической симптоматики еще не означает достижения стабильной ремиссии.

Еще одной реальностью и девятой особенностью современного этапа психофармакотерапии является массовая полипрагмазия, т.е. широкое применение различных комбинаций психотропных средств. По нашим данным, до 80-90% больных как в стационаре, так и амбулаторно получают два или более психотропных препарата. К сожалению, комбинированная терапия нередко назначается без достаточных оснований и возможность лекарственных взаимодействий недоучитывается. Так, примерно пятая часть больных шизофренией амбулаторно, наряду с пролонгированными нейролептиками, дополнительно получает традиционные нейролептики или в последнее время атипичные антипсихотики внутрь, что может полностью нивелировать положительные особенности их клинического действия. Кроме того, вероятность развития побочных эффектов возрастает прямо пропорционально количеству назначенных препаратов. В настоящее время доказано, что большинство психотропных средств метаболизируется системой цитохрома Р450 печени. Cильными ингибиторами фермента являются, в частности, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Вследствие снижения уровня метаболизма препарата период их полувыведения может увеличиться в 4 и более раз, что приводит к развитию токсических эффектов. Поэтому совместного назначения средств, метаболизируемых одним семейством изоэнзимов цитохрома Р450, следует избегать.

Вопросы терапевтической резистентности тесно связаны с проблемой прогноза эффективности терапии. К сожалению, индивидуальный клинический прогноз курсовой эффективности психофармакотерапии по-прежнему остается достаточно неопределенным и это, по-видимому, может быть выдвинуто в качестве десятой особенности. Для иллюстрации можно привести результаты проведенного нами специального исследования по предикции терапевтического эффекта с использованием многофакторного дисперсионного анализа.

Видно, что все клинические факторы (нозологическая принадлежность, особенности манифестирования и течения заболевания, закономерности синдромообразования, психопатологические оттенки симптоматики, преморбидные характеристики, включая наследственно-генетические факторы и патологическии измененную почву) способны давать удовлетворительный прогноз эффективности психофармакотерапии только в 40-50% случаев. Различные эндогенные (физиологические, эндокринные, биохимические, фармакокинетические и др.) и внешние (социальные, стрессовые, экономические и др.) факторы позволяют повысить точность прогноза до 70-80%. Тем не менее от 20 до 30% всего разнообразия оценок эффективности терапии приходится на неизвестные или неучтенные факторы. Эти данные свидетельствуют о том, что почти у трети больных, несмотря на адекватный подбор терапии в соответствии с точной клинической квалификацией и учетом других факторов, первый курс психофармакотерапии может оказаться неэффективным.

Другой частой причиной, вызывающей рецидивы и способствующей формированию терапевтической резистентности, является низкая комплаентность или несоблюдение больным рекомендованного режима лечения. Изучению этого феномена в последние годы в мировой практике уделяется очень много внимания, и это можно считать одиннадцатой особенностью. По данным различных авторов, от 25 до 40% амбулаторных больных нарушают режим терапии настолько, что это значительно отражается на эффективности лечения. По-видимому, в реальности эти цифры еще выше, так как надежных и дешевых методов контроля приема терапии не существует (наиболее эффективным является мониторинг содержания препарата в плазме крови). Помимо снижения эффективности лечения, сокрытие больным от врача нарушений в приеме лекарств ведет к ошибкам при выборе последующих методов лечения. Среди наиболее частых причин, ведущих к снижению комплаентности, следует назвать нежелание принимать помощь, боязнь побочных эффектов и лекарственной зависимости, отказ от лечения по личностным или бредовым мотивам, отсутствие критического отношения к заболеванию, побочные явления, недостаточную эффективность, отсутствие доверия, взаимопонимания и должного контакта с лечащим врачом.

Важнейшем условием, определяющем соблюдение режима терапии и качество жизни больных, является переносимость, то есть отсутствие каких-либо неприятных субъективных переживаний (дополнительного дистресса), связанных с приемом лекарственного препарата. Наиболее частыми побочными эффектами психофармакотерапии, вызывающими дистресс, являются избыточная седация, экстрапирамидные расстройства (особенно акатизия), увеличение массы тела, менструальные и сексуальные нарушения. Поэтому особое внимание врач должен уделять выявлению этих побочных эффектов, разъяснению больному необходимости приема лекарств. В этой связи крайне важна разработка и создание препаратов с лучшей переносимостью и возможностью более редкого ритма приема.

И, наконец, в качестве двенадцатой особенности следует указать на усиление роли этико-деонтологического аспекта психофармакотерапии с необходимостью получения информированного согласия больного и строгого соблюдения юридических и этических норм. В соответствии с законом Российской Федерации «О психиатрической помощи и гарантии прав граждан при ее оказании» врач обязан предоставить лицу, страдающему психическим расстройством (в доступной для него форме и с учетом психического состояния) информацию о характере психического расстройства, целях, методах, включая альтернативные, и продолжительности терапии, а также о болевых ощущениях, возможном риске, побочных эффектах и ожидаемых результатах. Врач не может ни в какой форме оказывать давление на больного и должен получить его полностью добровольное согласие на рекомендуемое лечение. При этом больной подписывает соответствующую форму, подтверждающую это согласие, которая прилагается к истории болезни. Для лечения лиц, страдающих психическим расстройством, используются медицинские (включая психотропные) средства и методы, разрешенные для применения Министерством здравоохранения РФ, в соответствии с прилагаемой инструкцией.

Основная структура современной классификации психотропных средств практически не изменилась со времен J. Delay, P. Deniker (1961).

Вместе с тем необходимо заметить, что эта классификация носит достаточно условный характер. Между отдельными классами психотропных средств существуют многочисленные переходные препараты, которые одновременно обладают отчетливыми свойствами обоих классов. К ним, например, относятся «тимонейролептики» (карпипрамин, сульпирид), «тимотранквилизаторы» (алпразолам, адиназолам), антидепрессанты с нейролептическими (амоксапин) или ноотропными (S-аденозилметионин) свойствами, «транквилоноотропы» (мексидол, фенибут, дипептиды пиролидинкарбоновых кислот). Некоторые транквилизаторы (лоразепам, клоназепам, феназепам) по мощности своего психолептического действия приближаются к малым нейролептикам, а ряд новых препаратов (гепирон, флупразин, перлапин) могут одновременно блокировать серотониновые и дофаминовые рецепторы, оказывая анксиолитическое и умеренное антипсихотическое действие.

Клиническая практика показывает, что так же, как один препарат может быть эффективен при разнообразных состояниях, так и представители различных классов психотропных средств могут с успехом применяться при одном и том же психопатологическом феномене. В первом случае это может объясняться либо широтой диапазона психотропного действия препарата, либо известной общностью патогенеза некоторых состояний. К средствам с широким спектром психотропного действия, например, относятся соли лития и карбамазепин (финлепсин, тегретол), которые эффективны при маниях, агрессивности, болевых синдромах и т.д. Некоторые антидепрессанты (кломипрамин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) дают достаточно хорошие результаты не только при депрессивных, но и при обессивно-фобических расстройствах, панических атаках и других тревожных синдромах.

С другой стороны, многие феноменологически близкие депрессии (например, тревожные) купируются как применением седативных антидепрессантов, так и транквилизаторов (алпразолам, клоназепам и др.), нейролептиков (левомепромазин, тиаприд, хлорпротиксен), солей лития или карбамазепина. Это может объясняться либо тем, что депрессия является неспецифическим клиническим выражением различных патофизиологических процессов, либо тем, что различные средства воздействуют на разные звенья патогенеза депрессии. Так, купирование феназепамом и некоторыми другими бензодиазепиновыми производными острой психотической симптоматики у больных шизофренией, вероятно, связано не столько с истинным антипсихотическим действием, сколько с прицельным блокированием тревожного аффекта, который провоцирует развитие психоза. Иными словами, клиническая реальность значительно более многообразна, чем любая схема, и психотропные свойства препаратов различных классов в существенной степени пересекаются.

При рассмотрении отдельных классов психотропных средств можно сделать следующие замечания.

Удовлетворительный антипсихотический эффект нейролептиков часто омрачается выраженными побочными неврологическими эффектами и практически полным отсутствием влияния на негативную симптоматику и когнитивные нарушения. Поэтому появление атипичных препаратов с иными механизмами действия (избирательно блокирующих особые подтипы дофаминовых и серотониновых рецептров) типа клозапина, оланзапина, кветиапина и рисперидона, обладающих незначительными экстрапирамидными побочными эффектами и способных нивелировать дефицитарные расстройства, является достаточно обнадеживающим и перспективным направлением (Мосолов С.Н., 2001). Активно ведутся клинические испытания новых представителей атипичных антипсихотиков.

Не вызывая выраженных экстрапирамидных побочных эффектов, атипичные антипсихотики обладают значительно более высокой физиологической и психологической переносимостью, что позволило с успехом применять их в качестве длительной противорецидивной терапии. В комплексе с реабилитационными мероприятиями такой подход приводит к значительному улучшению уровня социально-трудовой адаптации пациентов и повышению оценок качества их жизни. Появление в ближайшее время пролонгированных форм нового поколения антипсихотиков, по-видимому, будет в еще большей мере способствовать решению задач длительной терапии, поскольку позволит в значительной мере решить проблему недостаточной комплаентности больных шизофренией.

«Идеальный» антипсихотик, по-видимому, должен обладать широким спектром биохимического и клинического антипсихотического действия, т.е. должен быть одновременно эффективен при различных синдромальных вариантах и стадиях течения шизофрении, воздействовать как на продуктивную, так и на негативную симптоматику, а также когнитивные нарушения; в то же время он не должен вызывать выраженных побочных явлений и приводить к развитию феномена адаптации, т.е. должен хорошо переноситься больным и оставаться эффективным на протяжении длительного времени без дополнительного повышения дозы.

В отношении антидепрессантов, с точки зрения клинициста, в настоящее время усилия ученых, по-видимому, должны быть сконцентрированы на разработке более эффективных, избирательных и быстродействующих препаратов. Антидепрессанты в последние годы являются одним из наиболее динамично развивающихся классов психотропных средств. Было создано новое поколение тимоаналептиков, избирательно блокирующих пресинаптический захват норадреналина (ребоксетин, томоксетин), серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам) и дофамина (аминептин, бупропион), не вызывающих тех или иных побочных эффектов трициклических антидепрессантов (холинолитических, адренолитических, кардиотоксических и др.). Среди ингибиторов МАО в клинической практике остались лишь обратимые ингибиторы МАО типа А (моклобемид, пиразидол).

В клиническом плане было обнаружено, что ингибиторы МАО более, чем трициклические антидепрессанты, эффективны при социальных фобиях и при так называемых атипичных депрессиях, под которыми понимают длительно существующие своеобразные тревожно-депрессивные состояния, сопровождающиеся сомато-вегетативными и неврозоподобными (преимущественно обессивно-фобическими) расстройствами.

В отличие от трициклических антидепрессантов селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам) больше адресуются к широкому кругу депрессивных состояний невротического уровня. Они обладают большей широтой спектра психотропного действия при меньшем числе вызываемых побочных эффектов. Ядерные варианты меланхолического синдрома эндогенной депрессии с типично циркадно-витальной симптоматикой, тяжелые (психотические) депрессии и депрессивно-бредовые состояния хуже реагируют на терапию СИОЗС. Напротив, депрессивные состояния с обессивно-фобической, ипохондрической и тревожной симптоматикой невротического уровня лечатся достаточно успешно. У таких больных нередко наблюдаются нарушения цикла сон-бодрствование (трудности при засыпании, сонливость днем), а в ремиссиях - резидуальная депрессивная симптоматика (часто дистимического характера). Помимо депрессий с атипичной симптоматикой, была показана высокая эффективность серотонинергических антидепрессантов при тревожных и обессивно-компульсивных расстройствах в чистом виде или коморбидных с депрессией, а также при паническом расстройстве, постравматическом стрессовом расстройстве, социальной фобии, соматоформных нарушениях и других тревожных расстройствах.

Не исключено, что в основе всех этих нарушений лежат какие-то общие патогенетические закономерности, скорее всего, связанные с недостаточностью центральных серотонинергических структур.

Научная разработка антидепрессантов последнего поколения, с одной стороны, идет в направлении увеличения специфичности их биохимического действия. В частности, синтезируются и апробируются избирательные агонисты и антагонисты моноаминовых нейрорецепторов. Так, найдены вещества, избирательно воздействующие на 5НТ1, 5НТ2, и 5НТ3 серотониновые рецепторы. Примерами могут служить прямые агонисты 5НТ1а серотониновых рецепторов (флезиноксан, ипсапирон и др.) или прямое воздействие на них миртазапина. А с другой стороны, сохраняется тенденция к разработке средств широкого биохимического действия на различные моноаминовые системы с минимальным влиянием на рецепторы, с которыми связано развитие побочных явлений (например, милнаципран, венлафаксин, нефазодон, миртазапин, дулоксетин и др.). И, наконец, механизм действия некоторых препаратов с тимоаналептической активностью не связан прямо с моноаминовой системой или недостаточно ясен (например, тианептин, алпразолам, S-аденозилметионин, нейропептиды и др.).

Важной задачей современного этапа фармакотерапии психических заболеваний является вторичная профилактика рецидивов аффективной и шизоаффективной структуры при фазнопротекающих психозах, особенно при биполярном расстройстве, поскольку речь идет о преодолении некоторых негативных тенденций лекарственного патоморфоза психических заболеваний и удержании высокого уровня социальной адаптации у наиболее сохранной части больных эндогенными психозами. В этой связи обнаружение у солей лития нормотимических свойств явилось важным прорывом в биологической терапии эндогенных психозов. Вместе с тем оказалось, что от 20 до 50% больных, по данным разных авторов, остаются резистентными к профилактической терапии литием. Особенно это касается больных с континуальным характером аффективных расстройств, вызванных, в частности, фармакогенным «раскачиванием» циркулярных нарушений, вследствие неоправданно массированного применения трициклических антидепрессантов, отмены психотропных средств и т.д. Кроме того, были обнаружены разнообразные побочные явления и осложнения, прежде всего почечные, иногда возникающие при многолетнем непрерывном приеме солей лития. Эти обстоятельства привели в начале 80-х годов к определенному пересмотру показаний к профилактическому применению лития и стимулировали поиск альтернативных лекарственных средств со сходной нормотимической активностью.

В последние годы тимостабилизирующий и антиманиакальный эффекты были обнаружены у новых антиконвульсантов (ламотриджин, топирамат, габапентин, тиагабин, вигабатрин), атипичных антипсихотиков (рисперидон, оланзапин, кветиапин, арипипразол), блокаторов кальциевых каналов - верапамила, нифедипина и дилтиазема. В профилактических целях блокаторы кальциевых каналов применяются в основном при неэффективности или непереносимости других нормотимических препаратов.

Что касается транквилизаторов или снотворных средств, то здесь наиболее неприятным моментом, по-видимому, является развитие привыкания и формирование лекарственной зависимости. В этой связи Согласительная Комиссия ВОЗ (1996) не рекомендует применять бензодиазепиновые препараты непрерывно более 2-3 недель. Бензодиазепиновые производные не лишены также феномена «поведенческой токсичности» и способности вызывать мнестические нарушения. Некоторые новые препараты с небензодиазепиновым механизмом действия, кажется, лишены этих свойств. Возобновился также интерес к некоторым «старым» транквилизаторам, например, к антигистаминовому препарату - гидроксизин. Значительный прогресс в терапии панических атак и фобических расстройств внесло применение новых мощных бензодиазепиновых производных - альпразолама и клоназепама.

Среди снотворных средств появились препараты небензодиазепиновой структуры - зопиклон и золпидем, минимально изменяющие основные нейрофизиологические характеристики сна (табл. 3) и более редко вызывающие явления привыкания.

В последние годы наблюдается новый всплеск интереса к разработке средств с ноотропной активностью (нейрометаболические стимуляторы). Здесь также происходит повышение клинической дифференциации действия препаратов (антиастенический, ноотропный, мнемотропный, вазовегетативный, адаптогенный и другие эффекты). Появились средства с отчетливой психостимулирующей (фенотропил, ацефен, бифемелан), тимоаналептической (S-аденозилметионин, меклофеноксат и др.), адаптогенной (синтетические тиролиберины) или транквилизирующей (фенибут, мексидол, дипептиды пирролидинкарбоновых кислот и др.) активностью. Последние без особого риска можно применять у больных с судорожными расстройствами, с нарушениями сна и при различных тревожных синдромах.

Таким образом, несмотря на отсутствие в настоящее время «идеальных» психотропных средств и некоторые пессимистические оценки перспектив фармакотерапии, а также ряд негативных тенденций (таких как увеличение числа случаев терапевтической резистентности, развитие явлений привыкания и побочные эффекты) психофармакотерапия на сегодня остается главным методом лечения психических расстройств и продолжает интенсивно развиваться. Современный этап ее развития характеризуется сменой поколений во всех группах психотропных средств. Новые препараты обладают прежде всего большей широтой клинического действия при избирательности нейрохимического и качественно более высокой переносимостью, выявлены также нетрадиционные показания к их применению и другие, ранее неизвестные положительные клинические эффекты. Большой прогресс произошел в области понимания биологических механизмов действия психотропных средств, включая генетически детерминированные факторы, что позволяет надеяться на достижение в ближайшем будущем новых вершин в психофармакологической терапии психических заболеваний.

Литература:

1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. // М., «Медицина», - с. 1988 - 528.

2. Авруцкий Г.Я. Некоторые закономерности лекарственного патоморфоза шизофрении // Вопросы психофармакологии, 1976, с. 5-17.

3. Авруцкий Г.Я. Изменение клиники и течения психозов в итоге массовой психофармакотерапии и их значение для совершенствования лечебной помощи // Ж. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1979, N8, с. 1387-1394.

4. Жислин С.Г. Об изменении в течении и симптоматике психозов при лечении современными психотропнными средствами // Вопросы психофармакологии, М., 1962, с. 73-85.

5. Мосолов С.Н. Хронобиологические аспекты нормотимического действия антиконвульсантов и солей лития. // Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. / Под редакцией А.М Вейна и С.Н. Мосолова, - с. 72 - 253.

6. Мосолов С.Н. Клиническое применение современых антидепрессантов. // Медицинское информационное агенство. -С.-П., 1995, - с. 568.

7. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. // М.,1996, - с. 288.

8. Мосолов С.Н. Биологические основы современной антипсихотической терапии // Российский психиатрический журнал, 1998, N6, с.7-12.

9. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств // М., «Новый цвет» , 2001, 238с.

10. Смулевич А.Б., Вартанян Ф.Е., Завидовская Г.И., Румянцева Г.М. Некоторые проблемы паморфоза шизофрении, связанного с применением психотропных средств // Вестник АМН СССР, 1971, N5, с.79-85.

11. Смулевич А.Б., Гиндикин В.Я., Аведисова А.С. и др. Применение психотропных средств в общесоматической сети. // Журнал невропатологии и психиатрии, 1985, (4., - с. 594 - 599.

12. Смулевич А.Б., Пантелеева Г.П. Некоторые актуальные проблемы клинической психофармакотерапии. // Журнал невропатологии и психиатрии., 1983, (9, - с. 1345 - 1351.

13. Тиганов А.С. Руководство по психиатрии в 2 томах, // «Медицина», 1999.

14. Delay J., Deniker P. Methodes chimiotherapeutique en Psychiatrie. // Paris, Masson, 1961, - 496 p.

15. Ginestet D., Kapsambelis V. Therapeutique medicamenteuse des troubbes psychiatriques de L. Adulte. // Medecine Sciences, Flammarion, Paris, 1996, - 402 p.

16. Petrilowitsch N. Psychiatrislhe Krankheitsleitslehre and psychiatrische Pharmakotherapie - 2Aufl., Basel, 1968.

17. Shader R.I. Manual of Psychiatric Therapeutic. // Little, Brown and Comp. (Inc), 1994, - 496 p. Keltner N. L., Folks D. G. Psyhcotropic drugs. // Mosby, St. Louis, 1997, - 584 p