Вальпроаты в современном лечении эпилепсии

Зенков Л.Р. ММА имени И.М. Сеченова

Вальпроевая кислота, попадая в организм или восстанавливаясь извальпроата, активирует ГАМК-эргическое торможение в нейронах, тормозит возбудительные синапсы и мембранные кальциевые токи, стабилизируя мембрану нейронов, и эффективна при всех типах припадков [1, 2]. Эта универсальность приводит к тому, что в течение 30 с небольшим лет, прошедших с момента обнаружения ее противоэпилептического действия,вальпроевая кислота и ее соли (вальпроаты) в развитых странах постепенно превратились в основной противосудорожный препарат, используемый влеченииэпилепсии у 75-95% пациентов (табл. 1) [3, 4].

Из приведенных в таблице данных видно, что повышение эффективностилечения напрямую обусловлено переходом в большинстве случаев навальпроат.

Спектр эффективности и фармако-клинические особенности

Такое преимущественное положениевальпроатов всовременномлеченииэпилепсии определяется сочетанием ряда факторов.

Вальпроаты не только эффективны прилечении любых эпилептических припадков (так же, как и при ряде неэпилептических пароксизмальных расстройств), но и при некоторых формахэпилепсииявляются препаратами практически единственного или преимущественного выбора, поскольку другие при них противопоказаны, как могущие усиливать припадки или усугублять когнитивные и психические нарушения (табл. 3) [3, 5, 6].

По нашим данным оценки результатовлечения 96 больных, где возможности выбора препарата не были ограничены экономическими возможностями и продолжительность наблюдения составила 1-5 лет,вальпроаты (в основном в форме Депакина Хроно) оказались основным или единственным препаратом у 86% излеченных больных. При лечении больных, истинно резистентных к другим препаратам, успех был достигнут за счет перехода на Депакин Хроно в 75% случаев [7].

Как наши, так и мировые данные говорят о том, чтов 75-94% случаеввальпроаты эффективны в монотерапии, что соответствует «золотому стандарту» леченияэпилепсии.

Помимо эффективного подавления эпилептических припадков, вальпроаты характеризует выраженный положительный эффект в отношении психических эмоциональных и познавательных функций. Как правило, лечение сопровождается улучшением памяти, способности к операциональной деятельности, улучшением настроения, уменьшением или полным устранением психотических проявлений. В нашем исследовании у всех, получавших вальпроат (Депакин Хроно), даже в случае неизменности частоты припадков (преимущественно в группе с редкими припадками) отмечалось улучшение психо-социальной адаптации. Объективно в детской группе это проявлялось повышением успеваемости в школе, уменьшением гиперактивности и улучшением внимания, в группе взрослых - улучшением социального функционирования; как у детей, так и у взрослых отмечалось уменьшение выраженности эмоциональных расстройств, субъективное облегчение процесса мышления. Ряд больных, несмотря на предупреждения врача, возобновили вождение автомобиля. Эффекты эти обусловлены тем, чтовальпроаты эффективно подавляют межприступную эпилептическую активность нейронов мозга, которая и является главным фактором психических и поведенческих расстройств приэпилепсии. В связи с этим переход на вальпроат является главным аспектом лечения больных с эпилептическими психозами, депрессивными расстройствами, когнитивными нарушениями. Вальпроаты являются основными лекарствами в комбинации с адренокортикотропным гормоном при лечении всех младенческих и детских форм тяжелых эпилептических энцефалоратий, в особенности синдромов Уэста и Леннокса-Гасто [8].

Фармакокинетика и дозы

Положительные особенности вальпроатов определяются их благоприятной фармакокинетикой. Даже обычные формы препарата имеют относительно умеренные колебания уровня препарата в плазме. Вальпроаты не активируют энзимы печени, в связи с этим они не приводят к снижению концентраций других совместно принимаемых препаратов. Вызываемое ими подавление энзимов-монооксигеназ группы цитохром P450, может приводить к нарастанию концентраций назначенных одновременно противоэпилептических препаратов, что следует учитывать при необходимости политерапии. Важнейшей характеристикой любого противоэпилептического препарата является степень стабильности поддержания концентрации его в плазме крови. Возникающие сразу после приема пиковые нарастания концентрации обусловливают токсические побочные эффекты лекарств, а провалы концентрации к концу интервала между дозами являются основной причиной возникновения припадков. Вследствие этого общей тенденцией является переход на пролонгированные формы противосудорожных лекарств. В этом отношениипролонгированные формы вальпроатов обладают особым преимуществом. Переход на них резко снижает число возможных осложнений терапии и вероятность непереносимости [4, 7]. Другим важным преимуществом пролонгированной формы вальпроата (Депакин Хроно) является возможность приема его во всех случаях в двух дозах - утренней и вечерней, и в очень большом проценте случаев только в одной вечерней дозе. Этот фактор чрезвычайно важен, поскольку оказывает большое положительное психологическое воздействие на пациента, минимизируя его чувство зависимости от болезни и лекарства [9]. По нашим данным, концентрация препарата держится весьма стабильно, и ее колебания, связанные с непосредственным приемом, минимальны: при лечении больных с резистентными к другим препаратам припадками уровень вальпроата в группе к концу 12-часового перерыва между дозами составлял 60-80 мг/л, а 2 часа спустя после очередной дозы - 70-95 мг/л. Очевидно, стабильность поддержания концентрации в крови позволяет использовать вальпроаты хроно в сравнительно невысоких эффектвных дозах. Так, в наших исследованиях больных, резистентных к другим препаратам, максимальная доза Депакин Хроно у больных с улучшением составила для взрослых 25 мг/кг, для детей 27 мг/кг веса в сутки. Максимальные допустимые дозы вальпроатов составляют, по данным литературы, до 30-40 мг/кг и 60-80 мг/кг соответственно в сутки (у младенцев с «катастрофическими эпилепсиями» допустимы под тщательным клиническим и лабораторным контролем дозы 100 мг/кг и выше). Возможность достижения хорошего эффекта на относительно низких максимальных дозах при применении пролонгированной формы, очевидно, обусловлена отсутствием провалов концентрации, в связи с чем не требуется приема большой дозы для их предотвращения к концу интервала между дозами. Эта особенность препаратов Депакин Хроно отчасти компенсирует разницу в цене между обычными и пролонгированными формами, поскольку последние требуют очевидно меньших суточных дозировок.

Одной из важных сторон оценки противоэпилептических лекраств является возможностьобъективного контроля лечения лабораторными методами. Широкий терапевтический интервал (40-140 мг/л, принятая нижняя граница токсичности - 200 мг/л [10]) уровня вальпроатов в крови, чрезвычайно ценен в плане малой вероятности передозировок, с другой стороны ограничивает ценность его определения контролем токсических доз при отмене или назначении препаратов, влияющих на энзимы печени, а также контролем аккуратности приема. Эта особенность компенсируется хорошей корреляцией клинических и нейрофизиологических эффектов, что позволяет использовать электроэнцефалографию не только для контроля хода лечения, но и для предсказания непереносимости и оценки возможных побочных психокогнитивных эффектов. Клиническое улучшение коррелирует с положительными изменениями в ЭЭГ, проявляющимися уменьшением выраженности эпилептиформной активности и связанных с ней медленных волн. Следует отметить, что в литературе нарастание медленной активности при лечении вальпроатами рассматривается как признак побочных токсических эффектов и показание к его отмене. Однако по нашим данным, клинически бессимптомное нарастание количества медленной активности в ЭЭГ детей на начальном этапе лечения Депакином является проявлением его тормозных эффектов, работающих на подавление эпилептогенеза и не требует отмены препарата. Признаком возможной непереносимости является избыточность медленной активности в ЭЭГ взрослых до начала лечения, что эффективно оценивается по данным статистического картирования спектральном мощности в полосе 3-4,5 Гц. Учитывая, что нормально у взрослых эта активность в ЭЭГ практически отсутствует, ее избыточность, очевидно, свидетельствует о наличии какой-то текущей энцефалопатии, что и является в этих случаях причиной неблагоприятной реакции мозга на вальпроат [7].

Улучшение социального функционирования больных на фоне приема Депакин Хроно связано с уменьшением эпилептиформной и медленной интериктальной активности, дезинтегрирующей работу мозга. Улучшение механизмов психо-социальной адаптации документируется и данными исследования условной негативной волны мозга и регистрируемых при этом параметров скорости реакции и числа ошибок [11].

Следует отметить также еще один важный фактор эффективности вальпроата. В последнее время особое внимание уделяется парадоксальному утяжелению и учащению припадков при лечении противоэпилептическими препаратами, что наблюдается при разных препаратах с частотой от 3 до 7%. В специальном метаанализе публикаций за 13 лет, включавших в том числе данные популяции в 3 миллиона человек, пролеченных за 6 лет,не выявлено случаев утяжеления припадков, которые можно было бы связать с вальпроатом. Это отличает вальпроаты от всех других основных противоэпилептических лекарств [12].

Особенности практического применения

Вальпроаты высоко эффективны при всех формах эпилептических припадков. Поэтому, если врач уверен в том, что больной страдает эпилепсией, но не уверен в точности определения ее формы, следует начинать с вальпроата. Общий алгоритм применения вальпроата дан на рисунке 1. Началу лечения, как при любой фармакотерапии, предшествует общее обследование пациента, включая лабораторные анализы. В случае вальпроата особое внимание обращается на возможные гематопатии и гепатопатии у больного или упоминания о гепатопатии у ближайших родственников. В случае таких данных или подозрений следует провести полный анализ крови со счетом тромбоцитов, исследовать параметры коагуляции (протромбиновое время, пробу Квика, парциальное протромбиновое время, фибриноген плазмы, ассоциированные с VIII фактором), липазу и a-амилазу в крови, печеночные пробы (общий билирубин, сывороточная глутамин-оксалат-трансаминаза, сывороточная глутамин-пирувин-трансаминаза, g-глутамин-трансаминаза), сахар и общий белок крови.

При отсутствии противопоказанийлечение начинают (за исключением случаев тяжелых и частых - ежедневных припадков)с постепенного наращивания доз, исходя из минимальной в расчете на вес тела. Темп наращивания оптимально составляет 1/2 разовой дозы каждые 3 дня. Постепенное увеличение доз кроме того, что избавляет пациента от неприятного седативного эффекта, характерного практически для всех противоэпилептических лекарств на начальном этапе лечения, является также оптимальным способом избежать возможных побочных эффектов, в частности, со стороны желудочно-кишечного тракта. Первый прием следует делать на ночь, затем присоединяется дневная доза (если необходимо) и в конце – утренняя. Наращивать дозы также следует, начиная с вечерней и кончая утренней. Памятуя, чтоосновной задачей лечения является адаптация больного к нормальной жизни, следует до минимума свести факторы, свидетельствующие о его зависимости от болезни. Поэтому в окончательной схеме вальпроат дается в утренней и вечерней дозе, а в большом числе случаев только в одной - вечерней, что особенно удобно при форме Депакин Хроно. Стабилизация уровня вальпроата в плазме крови наступает обычно через 2-4 дня от начала приема полной суточной дозы. При повторении припадков на минимальной стабилизированной рекомендуемой дозе следует увеличивать дозу в рекомендуемых пределах. Основным показателем эффективности лечения является клиника, и, если лечение идет успешно и не сопровождается отрицательными побочными явлениями, нужды в биохимических методах определения концентрации препарата нет.

Если при достижении максимальной рекомендуемой дозы вальпроата припадки не уменьшаются, а побочных явлений нет, следует провести исследование уровня препарата в плазме крови и при необходимости скорректировать дозу. Если и этом случае существенных изменений не последует, необходимо провести повторное углубленное исследование больного. В случае частых припадков следует провести видеомониторинг: вероятны неэпилептические приступы.При уверенности в эпилептической природе припадков нужно провести ЯМР томографию мозга (вероятно прогрессирующее структурное поражение), обследовать на возможность метаболического, дегенеративного или другого неврологического заболевания, проявлением которого могут быть резистентные к вальпроату припадки. При обнаружении устранимого или корригируемого патогенетического фактора проводится соответствующее патогенетическое лечение.

Для подавления припадка приходится переходить на политерапию (обычно в дуо- и, в порядке исключения, в триотерапии). Обычно в качестве дополнительного приходится применять препарат новейшего поколения, соответственно корректируя его дозу. Являясь ингибитором ферментов печени, вальпроат позволяет (и требует) применения терапевтически эффективных доз ламотриджина в 2-4 раза меньших, чем в монотерапии или в комбинации с другими препаратами [13]. Кроме того, влияя на разные механизмы нейрональной передачи, они дают благоприятное фармакодинамическое взаимодействие с реально аддитивным эффектом. Как уже упоминалось, обсуждаемая здесь проблема резистентности к вальпроату возникает сравнительно редко и обычно обусловлена или изначальной общей резистентностью формы эпилепсии (инфантильные спазмы, синдром Леннокса-Гасто), или вмешательством необычного каузального фактора.

Очень частовальпроат приходится применять в качестве замены при неэффективности предыдущего лечения. Тактика – такая же, как в монотерапии. Основное правило: не снижать дозы принимаемого препарата, пока не достигнут лечебный эффект вальпроата. После этого рекомендуется постепенно отменить, по возможности, все принимавшиеся ранее противосудорожные и перейти на монотерапию вальпроатом. Если предыдущими препаратами были фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал, обладающие свойством индуцировать энзимы печени, то при их отмене может резко нарасти концентрация вальпроата в крови, так что, возможно, понадобится снижение суточной дозы по отношению к той, которая была при политерапии. Поэтому отмену ненужного препарата разумно проводить под контролем изменений концентрации вальпроата в плазме, удерживая ее на уровне, при котором был достигнут лечебный эффект [9]. Это целесообразно как с экономической точки зрения, так и как мера, контролирующая возможный подъем концентрации в токсическую область.

Каких-либо специальных противопоказаний к применению вальпроата, принципиально отличающих его от других противосудорожных лекарств, нет. По части побочных эффектов вальпроат отличается меньшей их выраженностью и частотой, особенно в отношении высших психических функций. Уже указывалось на особую настороженность в отношении гепатопатии, выявляемой клинически или лабораторно, патологии поджелудочной железы или свертываемости крови. При наличии таких подозрений следует быть внимательным к симптомам стойкой утомляемости, сомноленция, отвращения к вальпроату и привычной пище, утрате веса, тошноте, рвоте, желтухе, отекам. Как уже указывалось, такие осложнения весьма редки, и именно поэтому врач не должен терять бдительность, учитывая чрезвычайно широкое применение вальпроатов.Вероятность побочных эффектов значительно ниже при использовании препарата пролонгированного действия Депакин Хроно. Следует также отметить определенную особенностьсовременных аннотаций, связанную с медико-юридической проблематикой. Указывается очень большое количество побочных эффектов, среди которых тяжелые осложнения и смертельные исходы. В связи с этим пациенты нередко опасаются принимать лекарство. Должна соблюдаться мера отношения к такого рода информации. Врач, естественно, обязан ее учитывать при выборе лечения данного больного. Больному же в случае его беспокойства нужно объяснить, что описанные осложнения представляют редкий статистический факт (к примеру, гепатопатия-энцефалопатия с летальным исходом при приеме вальпроата имеет частоту 1/50000), возникающий в определенных, известных ситуациях и при нарушении определенных правил. В частности, последнее осложнение наблюдается почти исключительно у младенцев до года с тяжелейшими формами эпилепсии при превышении рекомендунемых доз и в политерапии. Приведение же таких осложнений в аннотациях мотивировано обеспокоенностью фирм-производителей вероятностью судебного преследования и коммерческих потерь при возникновении подобных осложнений, если они не упомянуты.

Заключение

Таким образом,вальпроаты занимают главное место всовременном лечении эпилепсии. Обусловлено это высокой их эффективностью в подавлении любых эпилептических припадков, минимальными побочными неблагоприятными эффектами, наблюдающимися в относительно редких случаях и обычно коррегирующихся изменениями дозы, переходом на пролонгированную форму или сопутствующей терапией антиаллергическими и другими коррегирующими препаратами.Оптимальными формами вальпроата являются пролонгированные, в частности, применяемый в России Депакин Хроно. Он особенно эфективен при лечении фармакорезистентных к другим противосудорожным препаратам эпилепсий, позволяя значительно улучшить состояние больных за счет прекращения или уменьшения числа и тяжести припадков и улучшения социального функционирования. Относительно медленное поступление в плазму и медленная элиминация обеспечивают постоянный терапевтический уровень препарата и отсутствие пиков концентрации, вызывающих побочные эффекты, что позволяет достигать необходимого лечебного результата при меньших концентрациях и меньшем числе приемов. Применение препарата во всех случаях должно быть в идеале ориентировано на переход к монотерапии. Серьезные осложнения, требующие отказа от вальпроата, редки и предсказуемы на основе данных исследования ЭЭГ.

Литература

1. Fariello R., Smith M.C. Valproate: mechanisms of action. In: Levy R. Mattson R., Meldrum B., Penry J.K., Dreifuss F.E., eds. Antiepileptic drugs. 3-rd ed. New York, NY: Raven Press; 1989: 567-75.

2. Franceschetti S., Hamon B., Heineman U. The action of valproate on spontaneous epileptiform activity in the abcence of synaptic transmission and on evoked changes in [Ca++] and [+] in the hippocampal slice. Brain res. 1986, V.386, p. 1-11.

3. Зенков Л.Р. Фармакологическое лечение эпилепсии. Русский медицинский журнал, 2000, №10, стр.411-7.

4. Bergmann A., Schmidt D., Hutt H.J., Elger C.E. Epilepsy treatment with a sustaned-release formulation of valproate - experience with 1172 patients. Actuelle Neurologie, 1999, Bd. 26, S. 1-5.

5. Вольф К. Медикаментозное лечение эпилепсии. В кн.: Диагностика и лечение эпилепсий у детей. (Темин П.А., Никанорова М.Ю. ред.). «Можайск-Терра», 1997, с. 581-631.

6. Зенков Л.Р.. Лечение некрабильных эпилепсий. 2-я Восточно-Европейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». Ялта-Гурзуф 1-6 мая 2000. с.194-6.

7. Зенков Л.Р., Яхно Н.Н., Усачева Е.Л. Депакин хроно в лечении эпилепсии, резистентной к другим препаратам. Неврологический журнал, 2000, т.5, №4, стр.39-42.

8. Зенков Л.Р., Притыко А.Г., Айвазян С.А., Харламов Д.А. Синдром инфантильных спазмов: критерии диагностики, классификация, принципы терапии. . Неврологический журнал, 2000, т.5, №3, стр.28-33.

9. Зенков Л.Р. Лекарственное взаимодействие при лечении эпилепсии (лекция). Неврологический журнал, 1999, Т. 4, N 2, C. 4-11.

10. Beenen L.F.M., Lindeboom J., Kastelaijn-Nolst Treonite D.G.A., et al. Comparative double-blind clinical trial of phenitoin and sodium valproate as anticonvulsant prophylaxis after craniotomy: efficacy, tolerability, and cognitive effects. J. Neurol., neurosurg., psychiat., 1999, v.67, p.474-480.

11. Яхно Н.Н., Усачева Е.Л., Зенков Л.Р., Полонская Н.Н. (Yakhno N.N., Oussatcheva E.L., Zenkov L.R., Polonskaya N.N.) Contingent negative variation in children with different degree of educational disability. In.: Majkowski J., Owczarek K., Zwolinski P. (eds.). 3-rd European Congress of Epileptology. Monduzzi Editore, International Proceedings Division, Bologna, 1998. P. 263-7.

12. Hirsch E., Borodia M.F. Is there a risk of paradoxical seizure aggravation with valproate? In: Epilepsia, 2000, v.41, suppl. Florence, p.141

13. Lamictal monograph. Glaxo-Wellcome, 1998.