Клиническая классификационная система для стадирования в- и т-клеточных лимфом кожи

И.А. Ламоткин

Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н. Бурденко

Автор на основании проведенных исследований предложил использовать для стадирования грибовидного микоза, синдрома Сезари, лимфоматоидного папулеза и В-клеточной лимфомы кожи из клеток фолликулярных центров следующую клиническую классификационную систему: I стадия - пятнами, узелками, бляшками поражено <10% поверхности тела или наличие одного или нескольких узлов размерами до 2 см в наибольшем измерении без других поражений кожи, признаков поражения лимфатических узлов и других органов нет; II стадия - пятнами, узелками, бляшками поражено >10% поверхности тела или наличие одного или нескольких узлов размерами до 4 см в наибольшем измерении без других поражений кожи, с/или без увеличения регионарных лимфатических узлов до 2 см в наибольшем измерении, признаков поражения других органов нет; III стадия - появление узлов у больных с пятнами, узелками, бляшками или наличие только одной опухоли размерами больше 4 см в наибольшем измерении или генерализованная эритродермия или изъязвление опухолевидных образований, с увеличением регионарных лимфатических узлов до 2 см или более 2 см в наибольшем измерении, признаков поражения других органов нет; IV стадия - любое специфическое поражение кожи с увеличением висцеральных лимфатических узлов более 1 см в наибольшем измерении без признаков поражения других органов или любое поражение кожи и лимфатических узлов с наличием отдаленных метастазов.

Актуальность проблемы

Современные подходы к лечению лимфом кожи (ЛК) требуют точной оценки распространенности опухолевого процесса. С этой целью для стадирования грибовидного микоза (ГМ) и синдрома Сезари (СС) используется классификационная система TNM, утвержденная национальным институтом рака США (NCI) в 1979 г. [2, 4, 5]. На основе этой классификации выделяют следующие стадии: IА-Т1 (бляшки, папулы или эритема, захватывают менее 10% поверхности тела), N0 (лимфатические узлы не пальпируются, диагноз гистологически не подтвержден), М0 (внутренние органы не поражены); IВ-Т2 (бляшки, папулы или эритема, захватывают более 10% поверхности тела), N0, М0; IIА-Т1-2, N1 (лимфатические узлы пальпируются, диагноз гистологически не подтвержден), М0; IIВ-Т3 (появление опухолевидных образований), N0-1, М0; III-Т4 (генерализованная эритродермия), N0-1, М0; IVA-Тлюбая, N2 (лимфатические узлы не пальпируются, диагноз подтвержден гистологически) или N3 (лимфатические узлы пальпируются, диагноз подтвержден гистологически), М0; IVB-Тлюбая, Nлюбая, М1 (внутренние органы поражены, диагноз подтвержден гистологически) [5]. В ней одновременно представлены клинические и патогистологические признаки. Однако положения TNM классификации требуют более четкого разделения этих признаков [1]. Другим, на наш взгляд, недостатком этой классификации является подразделение стадий заболевания по распространенности опухолевого процесса на А и В. Это может неправильно оцениваться гематологами и онкологами, которые определяют индексами А и В отсутствие или наличие симптомов опухолевой интоксикации. Для других форм ЛК, систематизированных по ВОЗ-классификации лимфоидных неоплазий 1997 г. [8], систем стадирования нет. Указанные недостатки классификационной системы 1979 г., а также необходимость оценки распространенности опухолевого процесса при В-клеточных ЛК, требуют, на наш взгляд, создание современной системы стадирования ЛК. В настоящее время в доступной литературе мы не встретили описания унифицированной классификационной системы для стадирования всех форм ЛК.

Целью нашей работы явилось совершенствование классификационной системы NCI 1979 г. для стадирования ЛК с учетом нозологических форм, выделенных в ВОЗ-классификации лимфом 1997 г.

Материалы и методы

В период с 1993 по 2000 год наблюдали и обследовали 64 больных с Т-клеточными ЛК (ГМ - 59, СС - 4, периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная (лимфоматоидный папулез) - 1) и 7 пациентов с В-клеточной ЛК (кожная лимфома из клеток фолликулярных центров). В нозологическую форму ГМ включали не только классический тип Алибера, но и другие Т-клеточные ЛК, у которых опухолевый инфильтрат состоит преимущественно из мелких и средних клеток, имеющих в большинстве случаев церебриформные ядра [7, 8, 9]. Окончательный диагноз устанавливали на основании клинической картины заболевания, морфологических методов исследования и иммунофенотипирования. Определение стадии опухолевого процесса основывалось на данных характера кожных изменений, биопсии кожи и лимфатических узлов, проточной ДНК-цитометрии, аспирационной биопсии костного мозга с цитологическим исследованием, ультразвукового исследования брюшной полости и забрюшинного пространства, компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости.

Результаты исследования и обсуждение

Существующее описание распространения первичной опухоли (Т) в целом позволяет адекватно стадировать ГМ, СС и лимфоматоидный папулез. Однако нами у 11 пациентов с ЛК (ГМ - 8, лимфоматоидный папулез - 1 и В-клеточная ЛК из клеток фолликулярных центров - 2) отмечено изъязвление опухолевидных образований, при биопсии которых и последующем гистологическом исследовании выявлена инфильтрация опухолевыми клетками не только кожи, но и подкожно-жировой клетчатки, а в 2 случаях и скелетных мышц. Это положение, на наш взгляд, требует отражения при клиническом стадировании и дополнительного введения в критерии оценки первичного опухолевого очага такого признака, как "изъязвление опухолевидных образований".

Кроме того, ЛК может сразу развиваться из узлов на коже: В-клеточная ЛК из клеток фолликулярных центров и редкая форма ГМ (опухоль d'emblее). Анализировали течение опухолевого процесса у 7 пациентов с кожной лимфомой из клеток фолликулярных центров. У них заболевание дебютировало появлением одного или нескольких опухолевидных образований кожи размерами до 1 см, которые в течение 2 месяцев увеличились до 2 см. Если узел не удалялся в первые месяцы, то затем он медленно увеличивался, но не превышал размеров 4,0 см в наибольшем измерении. У 2 больных с данной ЛК через длительный промежуток времени (106 и 131 месяц) появилось изъязвление этих образований. Представляется, что результаты этих наблюдений позволяют в Т1 добавить к существующим кожным поражениям "наличие одного или нескольких узлов размерами до 2 см в наибольшем измерении", в Т2 - "наличие одного или нескольких узлов размерами до 4 см в наибольшем измерении", в Т3 - "наличие одной опухоли размерами больше 4 см в наибольшем измерении". Результаты стадирования по распространенности специфических кожных поражений сопоставляли с данными проточной ДНК-цитометрии. Она дает возможность с высокой достоверностью фиксировать появление относительно небольшого числа патологически трансформированных клеток, а также незначительные отклонения от нормы в жизнедеятельности клеток [6, 10]. У 6 (19,4%) из 31 больного ГМ и лимфоматоидным папулезом выявили анеуплоидные субпопуляции клеток в кожных инфильтратах, причем их обнаруживали только у пациентов, имеющих патологический кожный процесс более 95 месяцев и заболевание находилось на Т3 или Т4. Эти результаты исследований подтверждают то, что для ЛК характерно медленное развитие опухолевого процесса.

Увеличение периферических лимфатических узлов является одним из постоянных симптомов ЛК. Гистологические изменения в увеличенных периферических лимфатических узлах могут быть реактивными и опухолевыми. В начальных стадиях ЛК они почти всегда реактивные и соответствуют так называемому дерматопатическому лимфадениту [3].

Сопоставляли характер специфических кожных поражений у 71 больного ЛК с изменениями лимфатических узлов. Выявили, что при Т1 увеличения периферических лимфатических узлов нет, при Т2 - оно отмечено у 8 (38,1%) из 21 больных, лимфатические узлы у этих пациентов увеличивались только до 2 см в диаметре. Первыми увеличивались, как правило, подмышечные и паховые лимфатические узлы. При Т3 периферические лимфатические узлы были увеличены у 23 (82,1%) человек из 28, при Т4 - у всех пациентов. У больных с Т3 и Т4 лимфатические узлы нередко образовывали конгломераты от 2 до 5-6 см в наибольшем измерении. При компьютерной томографии органов брюшной полости и грудной клетки у 2 больных с эритродермической формой ГМ на Т4 выявили увеличение в переднем средостении лимфатических узлов от 13 до 20 мм в диаметре.

Проводили биопсию увеличенных периферических лимфатических узлов у 28 пациентов с ЛК (ГМ - 24 и СС - 4) на различных стадиях болезни (Т2 - 8 человек, Т3 - 11 и Т4 - 9 больных). При кожных поражениях, соответствующих Т2, диагностировали только дерматопатический лимфаденит. На Т3 у 1 пациента выявили специфическое поражение подмышечных лимфатических узлов, которые имели вид опухолевого конгломерата размерами около 4 см в наибольшем измерении. На Т4 у 8 человек обнаружили специфическое поражение лимфатических узлов. У них биопсировали только шейные или подмышечные лимфатические узлы размерами от 2 до 4 см в диаметре или их конгломераты.

У 16 больных с ГМ результаты гистологических исследований сопоставляли с данными проточной ДНК-цитометрии. У 4 (25%) из 16 пациентов выявили анеуплоидные субпопуляции клеток в лимфатических узлах, причем они были только у пациентов, у которых заболевание существовало болeе 140 месяцев, а характер кожных поражений соответствовал Т3 или Т4. Таким образом, при изучении кинетики лимфоидных клеток лимфатических узлов методом проточной ДНК-цитометрии обнаружили, что анеуплоидия в данных тканях выявляется на III и IV стадиях болезни. Это свидетельствует о медленном развитии опухолевого процесса ЛК.

На основании проведенных исследований мы предлагаем для клинической опенки распространенности опухолевого процесс в лимфатических узлах при стадировании ЛК использовать 4 значения: первое - нет признаков поражения лимфатических узлов; второе - увеличение регионарных лимфатических узлов до 2 см в наибольшем измерении; третье - увеличение регионарных лимфатических узлов более 2 см; четвертое - увеличение любых висцеральных лимфатических узлов более 1 см в наибольшем измерении.

При обследовании пациентов, у которых поражение кожи соответствовало Т4, выявили в одном случае метастазы в легких и в 9 случаях поражение костного мозга.

Таким образом, результаты проведенных исследований, на наш взгляд, позволяют для стадирования ГМ, СС, лимфоматоидного папулеза и В-клеточной ЛК из клеток фолликулярных центров предложить следующую клиническую классификационную систему:

I стадия - пятнами, узелками, бляшками поражено <10% поверхности тела или наличие одного или нескольких узлов размерами до 2 см в наибольшем измерении без других поражений кожи, признаков поражения лимфатических узлов и других органов нет;

II стадия - пятнами, узелками, бляшками поражено >10% поверхности тела или наличие одного или нескольких узлов размерами до 4 см в наибольшем измерении без других поражений кожи, с/или без увеличения регионарных лимфатических узлов до 2 см в наибольшем измерении, признаков поражения других органов нет;

III стадия - появление узлов у больных с пятнами, узелками, бляшками или наличие только одной опухоли размерами больше 4 см в наибольшем измерении или генерализованная эритродермия или изъязвление опухолевидных образований, с увеличением регионарных лимфатических узлов до 2 см или более 2 см в наибольшем измерении, признаков поражения других органов нет;

IV стадия - любое специфическое поражение кожи с увеличением висцеральных лимфатических узлов более 1 см в наибольшем измерении без признаков поражения других органов или любое поражение кожи и лимфатических узлов с наличием отдаленных метастазов.

Литература

1. Блинов Н.Н., Гайт М., Гинсберх Р. и дp. TNM классификация злокачественных опухолей // Под ред. д.м.н. Блинова Н.Н. - НИИ онкологии им. Петрова. -1989. -132 с.

2. Мари Э. Вуд, Пол А. Банн. Секреты гематологии и онкологии / Перевод с англ. -М.: "Издательство Бином", 1997. - 560с.

3. Родионов Л.Н. Эритродермическая лимфома кожи. - Учебное пособие. -Л., ВМедЛ. -1989. -68 с.

4. Фитцпатрик Д.Е., Элит Д.Л. Секреты дерматологии // Под редакцией проф. Самцова А.В. Перевод с англ. -М.: "Издательство Бином", 1997. - 560 с.

5. Фицпатрик Т., Джонсон P., Вульф К. и др. Дерматология. Атлас-справочник // McGraw-Hill-Практика. -Москва. -1999. -1044 с.

6. Dean P.N. A simplified method of DNA distribution analysis // Cell Tissue Kinet. -1980. -Vol.13, N3. -P.299-302.

7. Harris N., Jaffe E., Stein H. et al. A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: A Proposal From the International Lymphoma Study Group // Blood. -1994. -Vol.84, N5. P. 1361-1392.

8. Harris N., Jaffe E., Diebold J. el. al. The World Health Organization Classification of Neoplasms of the Hematopoietic and Lymphoid Tissues: Report of the Clinical Advisory Committee Meeting - Airlie House, Virginia, November, 1997 // The Hematology Journal. -2000. -1. -P.53-66.

9. Nagatani Т., Okazawa H., Mizuno H., Yanagi N., Miyazawa М., Baba N. Primary cutaneous lymphoma-mycosis fungoides // Gan. To. Kagaku. Ryoho. - 1997. -24(1). -P.23-29.

10. Petersen S.E. Setting up and running a microscope - based flow cytometer // Cytometry. -1982. -Vol.3, N4. -P.305-307.

Статья опубликована в журнале Международный Медицинский Журнал