Защищенные аминопенициллины: эпоха ренессанса b-лактамов

Синопальников А.И., Зайцев А.А.

Введение

Открытию 3 сентября 1928 года Alexander Fleming пенициллина предшествовало стечение ряда обстоятельств, столь невероятных, что в них почти невозможно поверить. В отличие от своих аккуратных коллег, очищавших чашки с бактериальными культурами после окончания работы, А. Флеминг по неряшливости не выбрасывал культуры по 2-3 недели, пока его лабораторный стол не оказывался загроможденным 40-50 чашками. Тогда он принимался за уборку, просматривал культуры одну за другой, чтобы не пропустить что-нибудь интересное. В одной из чашек он обнаружил плесень, которая, к его удивлению, угнетала высеянную культуру стафилококков. Отделив плесень (вид Penicillium notatum), он установил, что "...бульон, на котором разрослась плесень... приобрел отчетливо выраженную способность подавлять рост микроорганизмов, а также бактерицидные и бактериологические свойства по отношению ко многим распространенным патогенным бактериям"1.

Однако еще до начала клинического применения пенициллина медицина столкнулась с проблемой устойчивости к нему микроорганизмов - первое сообщение об обнаружении штамма Escherichia coli, резистентного к пенициллину, датируется 1940 годом [1]. Именно тогда E.P. Apaham и E. Chain установили, что причиной устойчивости этой грамотрицательной бактерии к пенициллину является ее способность образовывать ферменты, разрушающие структуру антибиотика (рис. 1).

Впоследствии эти ферменты были отнесены к большому классу b-лактамаз, гидролизующих антибактериальные препараты, имеющие в своей структуре b-лактамное кольцо. К настоящему времени известно более 350 b-лактамаз, синтезируемых как грамположительными, так и грамотрицательными микроорганизмами, которые классифицированы на 4 молекулярных класса, в пределах которых ферменты характеризуются общими свойствами и определенным аминокислотным составом [3].

b-лактамазный механизм резистентности микроорганизмов оказался наиболее действенным и распространенным, и дальнейшая эволюция b-лактамов была направлена не только на расширение спектра антибактериальной активности, улучшение фармакокинетических характеристик, но и на преодоление резистентности возбудителей.

В середине 50-х годов было установлено, что основой молекулы пенициллина является 6-аминопенициллиновая кислота, состоящая из двух колец: тиазолидинового и b-лактамного [4]. Модификация b-лактамного кольца путем присоединения боковых цепей послужила отправной точкой для создания новых представителей данного класса антибиотиков. В 1960 году был синтезирован метициллин - первый b-лактамный антибиотик, устойчивый к действию стафилококковых b-лактамаз. Следующий, 1961 год был отмечен появлением на фармацевтическом рынке ампициллина - полусинтетического аминопенициллина широкого спектра, к действию которого оказались чувствительны и некоторые грамотрицательные бактерии (Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis и др.) [5]. Дальнейшая модификация препарата привела к созданию в 1972 году амоксициллина, отличающегося от своего предшественника значительно улучшенными фармакокинетическими свойствами и большей активностью в отношении ряда микроорганизмов.

Ампициллин и амоксициллин также оказались подвержены ферментативному разрушению, поэтому возникла необходимость в создании веществ, которое помогли бы пенициллинам преодолеть разрушающее действие b-лактамаз.

Амоксициллин/клавуланат - общая характеристика

Идея о том, что b-лактамные структуры могут ингибировать b-лактамазы, возникла еще в 1956 году, но первый ингибитор b-лактамаз - клавулановая кислота был получен из культуры Streptomyces clavuligeris только в начале 70-х годов [9]. Клавулановая кислота, как и полученные впоследствии другие ингибиторы b-лактамаз (тазобактам, сульбактам), благодаря наличию в своей структуре b-лактамного кольца образуют стабильный комплекс с b-лактамазой бактерий, что приводит к необратимому подавлению активности фермента и тем самым предотвращает инактивацию антибиотика.

Следует также отметить, что клавулановая кислота является слабым индуктором синтеза хромосомных b-лактамаз, что обусловливает низкие темпы роста резистентности микроорганизмов к препарату [10].

17 сентября 1981 г. в клинической практике появился первый комбинированный препарат, содержащий амоксициллин и клавулановую кислоту - Аугментин, Beecham Pharmaceuticals (Великобритания).

В результате сочетания с клавулановой кислотой амоксициллин восстановил свою природную активность против H. influenzae, Moraxella сatarrhalis, стафилококков, гонококков, неспорообразующих анаэробов. Помимо этого, спектр антимикробной активности амоксициллин/клавуланата расширился за счет действия на ряд грамотрицательных микроорганизмов (Klebsiella spp. и др.) с природной устойчивостью к пенициллинам.

Фармакокинетические параметры амоксициллина и клавуланата сходны и существенно не изменяются при их комбинированном приеме. Амоксициллин/клавуланат характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь, хорошим проникновением в различные ткани и жидкости организма (исключение составляют гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры), что позволяет достичь в них концентраций антибиотика, многократно превосходящих значения МПК для чувствительных микроорганизмов.

Амоксициллин/клавуланат отличается хорошей переносимостью: согласно результатам многочисленных клинических исследований нежелательные явления при применении антибиотика развиваются относительно редко (в 8-14% случаев). В этом плане показательны результаты мета-анализа [15], свидетельствовавшие, что нежелательные явления при применении амоксициллина/клавуланата в большинстве случаев являются дозозависимыми, носят транзиторный характер и не требуют отмены препарата. Среди них чаще всего фигурируют диарея (9%), тошнота (3%), кожная сыпь (3%), изменения со стороны гепатобилиарной системы. По риску применения при беременности амоксициллин/клавуланат относится к категории В (согласно градациям Управления по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами; FDA, США), т.е. при изучении у животных не было выявлено риска неблагоприятного действия препарата на плод [16]. Сообщения о токсическом действии амоксициллина/клавуланата на плод человека также отсутствуют. В 2004 году в Израиле было проведено проспективное исследование по оценке безопасности применения амоксициллина/клавуланата в первом триместре беременности у 382 женщин, согласно результатам которого прием препарата оказался безопасным для плода [17].

С целью преодоления устойчивости пневмококков и улучшения переносимости амоксициллина/клавуланата в последние годы были созданы лекарственные формы с повышенным содержанием амоксициллина и сниженным клавулановой кислоты. В современных формах Аугментина для приема внутрь соотношение компонентов составляет 875/125 мг, что позволяет принимать антибиотик 2 раза в сутки и соответственно повышает приверженность пациентов врачебным рекомендациям. Несомненным достоинством амоксициллина/клавуланата является доступность препарата в парентеральной и пероральной лекарственной формах и, как следствие этого - возможность его использования в рамках ступенчатой терапии.

Высокая клиническая эффективность амоксициллина/клавуланата при различных инфекциях доказана в ходе контролированных клинических исследованиях с участием десятков тысяч пациентов на протяжении более чем 25 лет, что делает его, пожалуй, самым изученным антибиотиком в мире.

Широкий спектр антимикробной активности, привлекательная фармакокинетика и приемлемый профиль безопасности позволили амоксициллину/клавуланату (Аугментин) стать одним из наиболее популярных антибактериальных препаратов, применяемых в лечении большого числа инфекционных заболеваний. В числе основных показаний для назначения антибиотика - инфекции дыхательных путей.

Антибиотикорезистентность основных возбудителей инфекций дыхательных путей

В настоящее время подавляющее большинство бактериальных возбудителей за исключением таких клинически значимых микроорганизмов, как Streptococcus pneumoniae и Helicobacter pylori, синтезирует b-лактамазы [18]. По данным исследования TRUST1, в США 30% штаммов Haemophilus influenzae и 90% штаммов Moraxella catarrhalis синтезируют b-лактамазы [19]. Близкие данные были получены и в ходе многоцентрового исследования Alexander Project [20]: продукция b-лактамаз отмечалась у 16,9% исследованных штаммов H. influenzae (n=8523) и у 92,1% M. catarrhalis (n=874). В Alexander Project изучали также чувствительность гемофильной палочки и M. catarrhalis к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату. В период с 1992 по 2001 год чувствительность H. influenzae к амоксициллину варьировала от 78 до 86%, что отражает распространенность продуцирующих b-лактамазы штаммов. Чувствительность же к амоксициллину/клавуланату была высокой на протяжении всего исследования (более 97%), а при назначении высоких доз препарата превышала 99%. M. catarrhalis была чувствительна к обычным дозам амоксициллина/клавуланата в 99%, а к высоким - в 100% случаев. Кроме того, чувствительными к действию препарата были 95,5-97,9% штаммов S. pneumoniae (резистентность этого возбудителя к b-лактамам обусловлена модификацией пенициллинсвязывающих белков и не связана с продукцией b-лактамаз) [20].

По данным исследования Пегас I-II, в Российской Федерации в 2003-2005 гг. частота выделения нечувствительных к аминопенициллинам штаммов S. pneumoniae не превышала 0,3%, а уровень устойчивости к ампициллину среди клинических штаммов H. influenzae составил 5%. При этом не было выявлено штаммов, резистентных к амоксициллину/клавуланату [21,22].

Применение амоксициллина/клавуланата в лечении внебольничных ИДП

Острый тонзиллофарингит (ОТФ). ОТФ является одной из наиболее частых инфекций, встречающихся в амбулаторной практике. В большинстве случаев (в 30-60% случаев у взрослых и в 15-40% случаев у детей) заболевание имеет вирусную этиологию и не требует назначения антибиотиков [23,27]. Среди бактериальных возбудителей ОТФ ведущая роль принадлежит b-гемолитическому стрептококку группы А (БГСА): 15-30% случаев заболевания у детей и 5-17% случаев у взрослых. Относительно редко (<5%) ОТФ могут вызывать и стрептококки групп C и G, а также другие микроорганизмы [23-26]. Наибольшую опасность при стрептококковом ОТФ представляют возможные осложнения, которые подразделяются на ранние (отит, синусит, паратонзиллярный абсцесс) и поздние (острый гломерулонефрит, острая ревматическая лихорадка), что, безусловно, требует назначения антибактериальной терапии (АБТ). Клиническими маркерами бактериальной инфекции являются: передний шейный лимфаденит, лихорадка, гиперемия и экссудат на задней стенке глотки и миндалинах, отсутствие кашля. Показанием для назначения эмпирической АБТ служит наличие всех четырех вышеуказанных критериев. Антибиотики показаны и в том случае, если присутствуют два или три из них в сочетании с положительным результатом тестирования на наличие стрептококкового антигена. Отсутствие этих критериев или наличие одного из них делают антибиотикотерапию тонзиллофарингита недостаточно обоснованной [24-25].

Учитывая высокую чувствительность БГСА к b-лактамным антибиотикам, препаратом выбора для лечения ОТФ является феноксиметилпенициллин [23,24]. При этом у 10-15% пациентов антибиотикотерапия феноксиметилпенициллином не приводит к эрадикации БГСА, что может быть связано с его разрушением b-лактамазами присутствующей в носоглотке ко-патогенной микрофлоры. Вследствие этого при предшествующей (в течение 1 мес.) терапии антибиотиками или при неэффективности феноксиметилпеницилина следует назначать амоксициллин/клавуланат [24,27,30,42].

Хронический (рецидивирующий) тонзиллофарингит. Под рецидивирующим стрептококковым тонзиллофарингитом понимают множественные эпизоды заболевания в течение нескольких месяцев при наличии соответствующих клинических и эпидемиологических данных, положительных результатов бактериологических и/или экспресс-методов диагностики БГСА, отрицательных результатов микробиологических исследований в промежутках между эпизодами заболевания и повышением титров противострептококковых антител после каждого случая болезни [23,24]. При хроническом тонзиллите микрофлора миндалин существенно отличается по своему составу от таковой при ОТФ. В таблице 4 представлен спектр микрофлоры, полученной при тонзиллэктомии у 98 пациентов. Примечательно, что более 70% микроорганизмов, выделенных из глубоких тканей миндалин, продуцировали b-лактамазы.

Таким образом, при наличии хронического рецидивирующего стрептококкового тонзиллофарингита вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими b-лактамазы, достаточно высока, что требует назначения амоксициллина/клавуланата (Аугментин), цефалоспоринов II поколения или линкозамидов [24,29].

Острый синусит (ОС). ОС - воспаление слизистой оболочки носовой полости и околоносовых пазух носа. ОС является наиболее частым осложнением острой респираторной вирусной инфекции. Согласно эпидемиологическим данным во всем мире от 5 до 15% взрослого населения страдают различными формами синусита. Необходимо отметить, что причиной развития острого синусита в большинстве случаев является вирусная инфекция [30-32]. На бактериальную этиологию заболевания указывает сохранение симптомов (гнойные выделения из носа и/или в ротоглотку, лихорадка, головная боль, боль и болезненность при пальпации в проекции синусов) более 7 дней, что служит показанием к назначению АБТ [31]. При исследовании пунктата из верхнечелюстных пазух у пациентов с ОС бактериальные возбудители выделяются в 70% случаев заболевания, чаще всего это S. pneumoniae (20-43%) и H. influenzae (22-35%); реже встречаются M. catarrhalis, БГСА, S. aureus и другие микроорганизмы [33,35]. Целью антибиотикотерапии при ОС является эрадикация возбудителя инфекции и восстановление стерильности придаточных пазух носа.

При легком течении ОС (если клинические симптомы сохраняются более 10 дней без улучшения или прогрессируют) у пациентов, не получавших антибиотики в предшествующие 4 недели, препаратом выбора является амоксициллин. В качестве альтернативы могут использоваться амоксициллин/клавуланат или цефуроксим аксетил [30-31,34].

Легкое течение ОС у пациентов, получавших антибиотики в предшествующие 4-6 недель, а также у больных со среднетяжелым течением заболевания, не получавших антимикробную терапию в предшествующие 4-6 недель, предполагает назначение амоксициллина/клавуланата или цефуроксима аксетила; альтернативными препаратами являются респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин). Среднетяжелое течение ОС у пациентов, ранее (в предшествующие 4 недели) получавших антибиотики, предполагает назначение амоксициллина/клавуланата или респираторных фторхинолонов (только у взрослых) [30-34,49]. При тяжелой форме ОС антибиотики назначают парентерально, желательно в режиме ступенчатой терапии. Рекомендуется применять ингибиторозащищенные пенициллины (Аугментин), цефалоспорины II (цефуроксим), III (цефотаксим, цефтриаксон) или IV (цефепим) поколений, а также карбапенемы. Длительность антибактериальной терапии при ОС обычно зависит от формы и степени тяжести заболевания, составляя, как правило, 7-10 дней [31,34,43].

Острый средний отит (ОСО). ОСО - воспаление среднего уха, обычно возникающее как осложнение вирусных инфекций дыхательных путей. Это распространенное заболевание; так, в частности, только в США с развитием ОСО у взрослых пациентов ежегодно связаны около 31 млн. обращений за медицинской помощью и 20-25% назначений антибиотиков [36]. Чаще всего ОСО имеет бактериальную этиологию, основные возбудители - S. pneumoniae и H. influenzae (60-80% всех случаев заболевания). Редкими возбудителями ОСО являются M. catarrhalis, БГСА, S. aureus. При этом около 6% случаев ОСО имеют вирусную этиологию [37,41]. До настоящего времени тактика ведения пациентов с ОСО остается неоднозначной, так как заболевание имеет склонность к самоизлечению без проведения антибиотикотерапии, в особенности, если возбудителем является M. catarrhalis или H. influenzae. При этом саморазрешение ОСО, вызванного S. pneumoniae, отмечается менее чем в 20% случаев. Более того, пневмококковая инфекция чаще других обусловливает такие серьезные осложнения заболевания, как бактериальный менингит, абсцесс мозга, тромбоз сигмовидного синуса, лабиринтит, парез лицевого нерва, сепсис. В этой связи целесообразность назначения антибиотиков при ОСО требует тщательного анализа степени тяжести и длительности сохранения клинических симптомов заболевания [36,39]. При появлении первых признаков болезни рекомендована выжидательная тактика: назначение симптоматической терапии и динамическое наблюдение за состоянием пациента в течение ближайших 24 ч. Абсолютными показаниями к применению антибиотиков считаются возраст до 2 лет, тяжелые формы ОСО, сопровождающиеся выраженным болевым синдромом, температурой тела выше 38°C и сохранением симптомов более одних суток [38,41].

Препаратом выбора при ОСО является амоксициллин. В случае отсутствия положительного эффекта (сохранение клинических симптомов и отоскопической картины ОСО) по прошествии 3 дней терапии рекомендуется отмена амоксициллина и назначение амоксициллина/клавуланата или цефуроксима аксетила внутрь, либо 3-дневное назначение цефтриаксона в/м. Альтернативный режим лечения (особенно у детей, часто получающих АБТ) предполагает использование амоксициллина/клавуланата, цефуроксима аксетила или цефтриаксона в качестве препаратов первого ряда. Продолжительность антибактериальной терапии при ОСО составляет 7-10 дней [37-39,42].

Хронический синусит, хронический средний отит. При хронических синуситах и средних отитах чаще всего являются микробные ассоциации, анаэробов и грамотрицательную флору (E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae, Proteus spp., Enterobacter spp. и др.). Реже встречаются S. aureus и H. influenzae [30,37]. Лечение как хронического синусита, так и отита предполагает комплексный подход с обязательной пункцией пазухи или взятия мазка из среднего уха с последующим бактериологическим исследованием и проведение антимикробной химиотерапии препаратами расширенного спектра, способными преодолевать действие b-лактамаз и активными против анаэробной флоры. Препаратами выбора являются защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) и респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин). Длительность антибактериальной терапии составляет в среднем 3-4 недели [30,31,37,42].

Эпиглоттит - быстро прогрессирующее воспаление надгортанника и окружающих тканей, которое может привести к полной обструкции дыхательных путей. Чаще всего встречается у мальчиков 2-4 лет. Клиническими симптомами заболевания являются: боль в горле, лихорадка, дисфония и дисфагия при отсутствии видимых изменений со стороны ротоглотки. Основной возбудитель эпиглоттита - H. influenzae типа В, реже (у взрослых пациентов) - S. pneumoniae, БГСА, S. aureus и анаэробы [40,42].

Лечение эпиглоттита направлено на поддержание проходимости дыхательных путей (трахеостомия, интубация эндотрахеальной или назотрахеальной трубками) и эрадикацию H. influenzae. Препаратами выбора являются «ингибиторозащищенные» пенициллины (Аугментин), цефалоспорины II (цефуроксим), III (цефотаксим, цефтриаксон) или IV поколений (цефепим). Рекомендован внутривенный путь введения (возможна ступенчатая терапия), длительность антибиотикотерапии составляет 7-10 дней [40].

Обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). По современным представлениям до 75-80% обострений ХОБЛ имеют инфекционную природу и наиболее вероятными возбудителями обострения заболевания являются H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis, удельный вес которых, по данным различных исследователей, составляет 13-46%, 7-26% и 9-20% соответственно. Реже выделяются H. parainfluenzae, S. aureus, P. aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae [44].

Классическими признаками, характеризующими обострение заболевания, являются: появление или усиление одышки; увеличение объема отделяемой мокроты; усиление гнойности мокроты. Наличие всех трех вышеуказанных критериев описывается как I тип, двух из них - как II тип, одного - как III тип обострения заболевания [45]. Показаниями для назначения АБТ являются: обострение ХОБЛ I типа; обострение ХОБЛ II типа при наличии гнойной мокроты; тяжелое обострение ХОБЛ, требующее проведения респираторной поддержки [44].

Важнейшее значение имеет разделение на простое (неосложненное) и осложненное обострение ХОБЛ.

К первой группе относятся больные в возрасте до 65 лет с не частыми обострениями заболевания (менее 4 в течение календарного года), отсутствием серьезных сопутствующих заболеваний и незначительными или умеренными нарушениями бронхиальной проходимости (ОФВ1>50%). В этом случае у пациентов отсутствуют факторы риска неэффективности антибиотикотерапии и для этой категории больных наиболее вероятными возбудителями являются H. influenzae, M. сatarrhalis, H. parainfluenzae, S. pneumoniae с природным уровнем чувствительности к антибиотикам. В качестве препаратов выбора рекомендуются амоксициллин или современные макролиды (азитромицин, кларитромицин). Альтернативой им является применение ингибиторозащищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат) и респираторных фторхинолонов.

К группе пациентов с осложненным обострением ХОБЛ относятся больные в возрасте старше 65 лет и/или с выраженными нарушениями вентиляционной функции легких (ОФВ1<50%), и/или с наличием серьезных сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, сердечная недостаточность, хронические заболевания печени и почек, сопровождающиеся органной недостаточностью и др.), и/или с наличием не менее 4 обострений заболевания в течение года. У пациентов с признаками осложненного обострения ХОБЛ высока вероятность выделения полирезистентных микроорганизмов и для лечения рекомендуются "защищенные" аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) или респираторные фторхинолоны [44].

Внебольничная пневмония (ВП). Амоксициллину/клавуланату (Аугментин) отведено значительное место в современных схемах антибиотикотерапии ВП у взрослых. В настоящее время «ингибиторозащищенные» аминопенициллины являются препаратами выбора в лечении нетяжелой ВП у амбулаторных больных в возрасте старше 60 лет и/или при наличии сопутствующих заболеваний (хронический бронхит/ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, заболевания печени, дистрофия) [46]. Именно у такого рода пациентов в возникновении заболевания возрастает роль пенициллинорезистентных S. pneumoniae, а также H. influenzae, S. aureus и грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae.

У госпитализированных пациентов с нетяжелой ВП рекомендуется парентеральное применение амоксициллина/клавуланата (желательна ступенчатая терапия) в сочетании с макролидным антибиотиком (кларитромицин, азитромицин) для приема внутрь. В случае тяжелого течения ВП (лечение в условиях ОРИТ) амоксициллин/клавуланат применяется в/в в комбинации c внутривенным введением макролида [46].

«Ингибиторозащищенные» аминопенициллины относятся к препаратам выбора для лечения ВП в особых клинических ситуациях, а именно - у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, страдающих сахарным диабетом, в случаях деструкции легочной ткани или при развитии такого грозного осложнения заболевания, как эмпиема плевры, потенциальными возбудителями которых являются S. aureus, Enterobacteriaceae, K. pneumoniae и анаэробы. Их также рекомендуют больным с ВП, протекающей на фоне ХОБЛ, гриппа и других вирусных инфекций [46]. Кроме того, амоксициллин/клавуланат в виде монотерапии или в комбинации с макролидом применяется для лечения пневмонии у лиц, проживающих в домах престарелых [47,48].

Литература

1. Apaham EP, Chain E. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin. Nature 1940; 373: 837.

2. Bush K. Beta-lactamase inhibitors from laboratory to clinic. Clin Microbiol Rev 1988; 1:109-123

3. Du Bois SK, Marriott MS, Amyes SG. TEM- and SHV-derived extended-spectrum b-lactamases: relationship between selection, structure and function. J Antimicrob Chemother 1995; 35:7-22.

4. Rolinson GN. 6-APA and development of the b-lactam antibiotis. J Antimicrob Chemother 1979; 5: 7-14

5. Rolinson GN. Forty years of b-lactam research. J Antimicrob Chemother 1998; 41: 589-603.

6. Van Krimpen P.C., Van Bennekom W.P., Bult A. Penicillins and cephalosporins: Physicochemical properties and analysis in pharmaceutical and biological matrices. Pharmaceut Weekblad 1987; 9: 1-23.

7. Sebek O.K. Antibiotics. V. Michigan 1986; 7: 240-276.

8. Ныс П.С., Курочкина В.Б., Скляренко А.В., Вейнберг Г.А. Беталактамные соединения. Взаимосвязь структуры и биологической активности. Антибиотики и химиотерапия, 2000; 11: стр. 36-42.

9. Reading C, Cole M. Ctavulanic acid: a beta-lactamase-inhibiting beta-lactam from Streptomyces clavuligerus. Antimicrob Agents Chemother 1977; 11 (5): 852-7

Datta N, Kontomichalou P. Penicillinase synthesis controlled by infectious R factor in Enterobacteriaceae. Nature 1965; 208:239-41.

10. Lister PD, Gardner VM, Sanders CC. Clavulanate induces expression of the Pseudomonas aeruginosa AmpC cehalosporinase at physiologically relevant concentrations and antagonizes the antibacterial activity of ticarcillin. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 882-9.

11. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. Functional classification scheme for b-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1211-33.

12. Сидоренко С. В. Механизмы резистентности микроорганизмов. В кн: Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., под ред. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М.: Боргес, 2002. с. 21-31.

13. Chambers HF. Other beta-lactam antibiotics. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, editors. Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone, 6th edition, 2004, p. 311-8.

14. Bush K. Other b-lactam antibiotics. In: Finch RG, Greenwood D, Norrby SR, Whitley RJ, editors. Antibiotic and Chemotherapy. Anti-infective agent and their use in therapy. Churchill Livingstone, 8th edition, 2003, p. 259-78.

15. Neu HC, Wilson, APR. Gruneberg RN. Amoxycillin/clavulanic acid: a review of its efficacy in over 38,500 patients from 1979 to 1992. J Chemother 1993; 5: 67-93.

16. piggs CG, Freeman RK, Yaffe SJ, editors. Drugs in pregnancy and lactation. Williams & Wilkins, 1994.

17. Berkovitch M, Diav-Citrin O, Greenberg R. Et al. First-trimester exposure to amoxycillin/clavulanic acid: a prospective, controlled study. p J Clin Pharmacol 2004; 58(3): 298-302.

18. Bush K. The evolution of b-lactamases. Antibiotic Resistance: Origins, Evolution, Selection and Spread. John Willey & Sons 1997; 152-69.

19. Thornsberry C, Sahm DF, Kelly LJ et al. Regional trends in antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States: results from the TRUST Surveillance Program, 1999-2000. Clin Infect Dis 2002; 34 (Suppl. 1): 4-16.

20. Jacobs MR, Felmingham D, Appelbaum PC, et al. The Alexander Project 1998-2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 2003; 52 (2):229-46.

21. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований Пегас I и Пегас II. Клин Микробиол. Антимикроб. Химиотер 2006; 8 (1): 33-47.

22. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Боргес; 2002; 33-38.

23. Cooper R.J., Hoffman J.R., Bartlett J.G., et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis in adults: background. Ann Intern Med 2001; 134: 509-17.

24. Bisno A.L., Gerber M.A., Gwaltney J.M. et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Clin Infect Dis 2002; 35: 113-25.

25. Шпынев К.В., Кречиков В.А. Современные подходы к диагностике стрептококкового фарингита. КМАХ 2007; том. 9 (1): 20-33.

26. Насонова В.А., Белов Б.С., Страчунский Л.С. и др. Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита и фарингита. КМАХ 1999; 1 (1): 78-82.

27. Gwaltney J.M, Bisno A.L. Pharyngitis. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Philadelphia 2000:656-62.

28. Timon C., McAlister V.A., Walsh M., Caffercey M.T. Resp Med 1990; 84: 395-400.

29. Tewfik TL, Al Garni M. Tonsillopharyngitis: clinical highlights. J Otolaryngol 2005;34 (Suppl. 1): S45-49.

30. Янов Ю.К., Рязанцев С.В., Страчунский Л.С. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии синусита (пособие для врачей). КМАХ 2003; 5 (2): 167-74.

31. Sinus and Allergy Health Partner-ship. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngology - Head and Neck Surgery 2000; 123: 1-32.

32. Hickner J.M., Bartlett J.G., Besser R.E. et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background. Ann Intern Med 2001; 134: 498-505.

33. American Academy of Pediatrics. Clinical practice guidelines: management of sinusitis. Pediatrics 2001; 108: 798-808.

34. Sande M.A., Gwaltney J.M. Acute community-acquired bacterial sinusitis: continuing challenges and current management. Clin Infect Dis 2004; 39 (Suppl 3):151-58

35. Страчунский Л.С., Тарасов А.А., Крюков А.И. и др. Возбудители острого бактериального синусита. Результаты многоцентрового микробиологического исследования SSSR. КМАХ 2005; 7 (4): 337-349.

36. Аcute otitis media in adults. Many unknowns. Prescrire Int 2003;12:108-09.

37. Hendley J.W. Otitis media. N Engl J Med 2002; 347:1169-74.

38. McEwen L.N., Farjo R., Foxman B. Antibiotic prescribing for otitis media: how well does it match published guidelines? Pharmacoepidemiol Drug Safety 2003;12:213-19.

39. Carbutt J., Geme J.W., May A. et al. Development community-specific recommendations for first-line treatment of acute otitis media: is high-dose amoxicillin necessary? Pediatrics 2004;114(2): 342-51.

40. Pichichero M.E., Casey J.R. Tonsillopharyngitis, bacterial tracheitis, epiglottitis, and laryngo-tracheitis. In: Therapy of Infection Diseases. Baddour L, Gorbach SL (eds). Philadelphia, 2003:87-115.

41. Каманин Е.И., Стецюк О.У. Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М., 2002. С. 211-219.

42. Козлов С.Н., Егорова О.А. Антибактериальная терапия при инфекциях верхних дыхательных путей. Справочник поликлинического врача 2005; 3 (5).

43. Тарасов А.А., Каманин Е.И., Крюков А.И., Страчунский Л.С. Острый бактериальный риносинусит: современные подходы к диагностике и антибактериальной терапии в амбулаторных условиях. КМАХ 2002; том. 4 (1): 70-82.

44. Синопальников А.И., Козлов Р.С., Романовских А.Г., Рачина С.А. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Российские Медицинские Вести 2006; XI (№1): 4-18.

45. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P., et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106:196-204

46. "Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике". М.: OOO "Издательский дом "М-Вести", 2006; 76 с.

47. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Пневмонии в домах престарелых: современный взгляд на проблему КМАХ 2007; том. 9 (1): 4-19.

48. Mylotte J.M., Nursing home-acquired pneumonia: update on treatment options. Drugs Aging 2006; 23: 377-90.