Роль современных макролидов в лечении инфекций нижних дыхательных путей

Белобородов В.Б.

Введение

Инфекции дыхательных путей являются одной из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью. Примерно одну треть этих инфекций составляют инфекции нижних дыхательных путей, включая внебольничную пневмонию и обострение хронического бронхита. Около 25% пациентов с пневмонией нуждаются в госпитализации. Даже в экономически развитых странах пневмония входит в десятку наиболее частых причин смерти.

Одной из важнейших практических задач является выбор условий и препаратов для лечения пациентов с инфекциями дыхательных путей. Одним из практических подходов является оценка риска летального исхода на основании объективных критериев. Эта оценка основана на математическом моделировании (регрессионном анализе) анамнестических и клинических данных, включает 20 факторов, независимо связанных с летальным исходом [1,2]. Пациентов моложе 51 года, без сопутствующих заболеваний и физических нарушений относят к I классу риска. Балльная оценка других факторов суммируется, на основании чего пациент относится к одному из классов риска. При IV классе риска показано внутривенное введение антибактериальных препаратов и лечение в ОРИТ [2].

При наличии показаний к назначению антибиотиков важную роль играет своевременность их применения. В одном из исследований было показано, что задержка назначения антибиотиков пациентам с внебольничной пневмонией старше 65 лет на 8 часов после госпитализации существенно повышала летальность [3]. В другом исследовании было показано снижение летальности, продолжительности госпитализации и затрат на лечение при назначении антибиотиков в первые 4 часа после госпитализации [4]. Поэтому антибактериальная терапия должна начинаться как можно раньше.

Сложность выбора адекватной терапии определяется несколькими важными факторами. Во-первых, антибиотик назначается эмпирически. Возможности обычного микробиологического исследования ограничены из-за того, что Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Legionella sp. выявляются редко, минимальная продолжительность лабораторного исследования для определения возбудителя составляет более 18 часов, еще сутки необходимы для определения его чувствительности к антибиотикам. Поэтому в режиме эмпирической терапии назначают препараты, активные в отношении наиболее вероятного возбудителя.

Проблема резистентности возбудителей инфекций дыхательных путей к макролидам

С 2001 года отмечается повышение резистентности пневмококков к макролидам, в некоторых регионах мира она достигает 30% [5]. Согласно данным глобального микробиологического мониторинга SENTRY, проводимого с 1997, от 10,4 до 38,6% внебольничных и госпитальных штаммов S.pneumoniae и около 1% штаммов H.influenzae и M.catarrhalis обладают резистентностью к макролидам [6].

Имеется два основных механизма резистентности микроорганизмов к макролидам. Около 25% резистентности связано с метилированием областей связывания в бактериальных рибосомах, что обусловлено наличием определенных генов (erm), ответственных за этот процесс [6-8]. При этом наблюдается высокий уровень резистентности с минимальной ингибирующей концентрацией антибиотика - 64 мкг/мл и выше [9]. Значительно чаще резистентность грамположительных кокков возникает в результате целенаправленного выведения (эффлюкса) макролидов. Этот механизм резистентности кодируется другими генами (mef), ответственными за создание механизма целенаправленного выведения 14- и 15-членных макролидов из бактериальной клетки [9-11]. Этот механизм приводит к резистентности низкого уровня (МПК 1-32 мкг/мл) [9].

Клиническое значение резистентности, даже низкого уровня, грамположительных кокков к макролидам, заключается в неэффективности применения препаратов [12-14]. Имеются отдельные публикации о пневмококках - возбудителях пневмонии с бактериемией с уровнем резистентности к азитромицину и кларитромицину в пределах 8-16 мкг/мл [13], в другой публикации выявлены пневмококки с промежуточной резистентностью к эритромицину. Эти исследования указывают, что бактериемия при лечении макролидами наблюдается при инфекциях, вызванных пневмококками, резистентными к эритромицину [14]. Однако до сих пор остается открытым вопрос: является ли резистентность фактором риска клинической неэффективности применения макролидов [14]? До настоящего времени нет убедительных доказательств того, что результаты лечения инфекций макролидами связаны с метилированием области связывания или механизмом эффлюкса.

Современные

клинические рекомендации

Во многих странах мира существуют национальные рекомендации по лечению инфекций дыхательных путей, которые имеют определенные различия в выборе антибактериальных препаратов, несмотря на то, что все они разрабатывались на основании одних и тех же доказательных исследований. Решения о включении тех или иных препаратов в рекомендации, как правило, учитывают общие и локальные особенности циркулирующей флоры, особенности диагностической тактики, применение формулярной системы и другие факторы.

Североамериканские рекомендации указывают, что рентгенологическое исследование органов грудной клетки, исследование мокроты с окраской по Граму (за исключением амбулаторных пациентов) являются обязательным минимумом обследования, а серологические методы не должны применяться [15-17]. В рекомендациях Американского общества инфекционистов (IDSA) и Американского торакального общества (ATS) необходимость проведения рентгенологического исследования обосновывается целесообразностью выявления новой инфильтрации и исключения осложнений [15,16,18]. В рекомендациях ATS посев мокроты и ее окраска по Граму не считаются обязательными, несмотря на то, что обычные режимы лечения могут быть неадекватными в случае возникновения инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами [15]. При госпитализации пациентов обычно рекомендуется определение газов крови, биохимического и клинического исследования крови, двукратного посева крови. Посев мокроты и окраска по Граму рекомендуются только при высокой вероятности инфекции, вызванной резистентной флорой, так как при подтверждении этого факта может потребоваться расширение спектра антибактериальных препаратов. Серологическое исследование рекомендуется проводить только у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией для исключения легионеллезной этиологии заболевания.

В целом рекомендации IDSA практически подобны рекомендациям ATS за исключением того, что у всех госпитализированных пациентов рекомендуется делать посев мокроты и окраску ее по Граму [16,18]. Это различие рекомендаций IDSA направлено на улучшение качества лечения, которое может быть достигнуто расширением знаний этиологии и эпидемиологии инфекций, возможным внедрением методов спецпрофилактики (вакцинации), снижением потребления антибиотиков и затрат, связанных с лечением. В настоящее время трудно сказать, какой подход является лучшим. Однако информация об этиологической структуре и резистентности локальной флоры, расширение диагностических возможностей, снижение экономических затрат оказывают важное позитивное влияние на эффективность лечения.

Пациентов с симптомами внебольничной пневмонии, согласно предложению Американской школы неотложной медицины, разделяют на 4 класса в соответствии с критериями, предложенными Fine и соавт. в виде индекса тяжести течения пневмонии (PSI) [19]. Пациенты в возрасте 50 лет и старше, которые имели в анамнезе 5 видов сопутствующих заболеваний или 5 определенных патологических показателей, выявленных при исследовании, увеличивают риск тяжести течения и летального исхода. Эти показатели могут быть выявлены при поступлении в стационар, и пациенты должны получать антибиотики внутривенно. Пациенты с классом тяжести I-III могут получать амбулаторное лечение и принимать антибиотики внутрь [17]. Окончательное решение относительно необходимости госпитализации может быть принято на основании оценки индекса тяжести PSI.

В рекомендациях IDSA предлагается обосновывать решение о необходимости госпитализации, наличием сопутствующих заболеваний, которые могут усложнить лечение на дому, и клинической оценкой пациента [16]. В рекомендациях ATS решение о госпитализации принимается на основании клинических данных и оценки PSI, при наличии нескольких факторов риска тяжелого течения (возраст старше 65 лет, наличие сопутствующих заболеваний, данные объективного осмотра и лабораторные данные), а также учитывать такие факторы, как возможность обслуживания пациента на дому, наличие альтернативного места лечения [15]. Различия в подходах к госпитализации отражают разные взгляды врачей-специалистов (пульмонологов, врачей скорой помощи, инфекционистов) на эту проблему. Согласно североамериканским рекомендациям для лечения внебольничной пневмонии должны применяться препараты активные в отношении S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis и атипичных возбудителей пневмонии (C. pneumoniae, Legionella spp.) [15-18,20-23]. Рекомендации IDSA по эмпирической антибактериальной терапии основаны на тяжести течения инфекции, вероятных возбудителях инфекции, резистентности S. pneumoniae и особенностях хронической патологии [16]. При выборе антибиотиков для амбулаторного лечения пациента обязательно учитываются сопутствующие заболевания и недавнее применение антибиотиков [16]. В рекомендациях ATS лечение амбулаторных пациентов основано на разделении пациентов в зависимости наличия или отсутствия сердечно-сосудистых заболеваний и/или наличия факторов риска резистентности к антибактериальным препаратам пневмококков и грамотрицательных бактерий [15]. Для пациентов, нуждающихся в госпитализации, и в том, и в другом документе рекомендуется применение комбинации b-лактамов с макролидами или респираторных фторхинолонов [15,16]. Выбор конкретного режима антибактериальной терапии зависит от особенностей пациентов.

В рекомендациях ATS указано, что если у пациента не имеется обострения тяжелых сопутствующих заболеваний и отсутствуют осложнения, он может быть выписан в тот же день с рекомендациями продолжить лечение антибактериальными препаратами для приема внутрь [15]. В рекомендациях IDSA считается, что в течение суток до выписки пациент не должен иметь ни одного из следующих признаков (вне зависимости от исходного состояния): температуру выше 37,8°C, пульс выше 100 в минуту, одышку более 24 в минуту, систолическое давление ниже 90 мм рт.ст., сатурацию кислорода ниже 90%, неспособность к приему пищи [16].

Существуют рекомендации по выбору антибиотиков, разработанные в Канаде [24], которые также применяются в США. В них указано, что врач, назначающий антибиотики, должен учитывать сопутствующие заболевания, наиболее вероятного возбудителя, вероятные механизмы резистентности, предшествующее применение антибиотиков, тяжесть хронической патологии легких и активность антибиотиков [24-26]. Эффективные антибактериальные препараты должны быстро приводить к исчезновению клинической симптоматики, необходимости продолжительной госпитализации и увеличивать продолжительность между обострениями хронических заболеваний [27,28].

Цефалоспорины, b-лактамы, комбинация b-лактамов с ингибиторами b-лактамаз и макролиды - все эти препараты являются основными для лечения данной патологии. Из-за возрастания резистентности к этим группам препаратов альтернативными являются респираторные фторхинолоны, особенно у пациентов с сопутствующей патологией и тяжелой обструкцией дыхательных путей (объем форсированного выдоха <50%), пациенты старше 65 лет или получавшие недавно антибиотики, что указывает на высокую вероятность резистентной флоры.

В РФ в 2006 году вышла монография, посвященная проблеме пневмонии, в которой были изложены современные взгляды отечественных специалистов в этой области, и рекомендации, вышедшие в последние годы [29,30]. В отечественных рекомендациях выбор антибактериальной терапии в отсутствие данных бактериоскопии и посева мокроты должен быть осуществлен на основании тяжести заболевания, возраста пациентов, переносимости антибиотиков. Основополагающими принципами являются: применение препаратов узкого спектра, необходимость подавления «атипичной» флоры (M. pneumoniae, C. pneumoniae) в том числе при смешанной инфекции, необходимость как можно более раннего назначения антибиотиков. Пациентов также разделяют на 4 группы. В соответствии с этим делением пациентов разработаны и подходы к эмпирической антибактериальной терапии. Применение макролидов в отечественных рекомендациях практически полностью соответствует таковым в рекомендациях ATS, IDSA и канадских.

Фармакодинамические особенности макролидов

Антибактериальные препараты не должны способствовать развитию резистентности или способствовать их распространению [31,32]. Период полувыведения препаратов также может оказывать влияние на резистентность штаммов. Например, лечение препаратами с очень большим периодом полувыведения (например, азитромицин) может приводить к выживанию микробов при субтерапевтических концентрациях препарата (ниже минимальной подавляющей концентрации - МПК) после прекращения приема препарата. В одном из исследований у 85% детей через 6 недель после окончания лечения азитромицином была выявлена колонизация штаммами, резистентными к макролидам, а после лечения кларитромицином - только у 17% (p<0,001) [33]. Предшествующее лечение азитромицином было связано с повышенным риском инфекций, вызванных штаммами S. pneumoniae, резистентными к макролидам, пенициллину и ко-триметаприму [34].

Однако оптимизация периода полувыведения антимикробных препаратов является достаточно сложной задачей. С одной стороны, необходимо ограничить возможность длительного воздействия субингибиторных концентраций препарата, но при этом сохранить возможность назначения препарата один раз в сутки, что может существенно повысить его эффективность в результате оптимизации комплаентности приема препарата по сравнению с его более частым дозированием [35].

Химическая структура антибиотиков оказывает существенное влияние на механизм их действия и даже повышать активность в отношении резистентных штаммов. Например, фторхинолоны связываются с ДНК-гиразой и топоизомеразой IV - основными целями для этой группы препаратов [36-39]. Обе цели могут быть областями связывания, поэтому мутация, нарушающая один из центров ввязывания, не приводит к резистентности высокого уровня. К сожалению, у макролидов только одна область связывания - 50-я субъединица рибосом и ее модификация приводит к существенному росту резистентности, точно так же, как и у препаратов близких классов: телитромицина и кетолидов.

Активность антибиотиков определяет их антибактериальный эффект, фармакодинамические и фармакокинетические параметры. Активность определяет клиническую и бактериологическую эффективность, риск развития резистентности [40-43]. Эффективность режима антибактериальной терапии в существенной степени зависит от достижения терапевтической концентрации в очаге. При инфекциях нижних дыхательных путей важным фактором, влияющим на эффективность антибактериальной терапии, является концентрация препарата в жидкости, омывающей эпителий дыхательных путей, в альвеолярных макрофагах, секрете и бронхиальной слизи [44,45]. При сравнении кларитромицина и азитромицина по уровню МПК и концентрации в жидкости, омывающей эпителий дыхательных путей после введения нескольких доз препаратов, показано, что клиническая эффективность кларитромицина должна быть несколько выше в отношении S. pneumoniae. При МПК кларитромицина и азитромицина на уровне 0,06-0,12 мкл/мл достигается эрадикация 50% штаммов S. pneumoniae [46]. Концентрация кларитромицина в жидкости, омывающей эпителий после введения последней дозы, к 4 часу МПК составляла 34.4 мкл/мл, а через 24 часа снижалась до 4.6 мкл/мл. В те же промежутки времени концентрация азитромицина составляла 1.01 и 1.22 мкл/мл [46-52]. Эти данные свидетельствуют о более высокой активности кларитромицина в эрадикации S. pneumoniae у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей.

Несмотря на эти данные, клинические исследования не выявили достоверных различий в клинической и бактериологической эффективности азитромицина и кларитромицина у больных инфекциями нижних дыхательных путей, в том числе вызванных пневмококками [53-55]. Однако необходимо отметить, что целью этих исследований была демонстрация одинаковой эффективности, а не выявление преимуществ одного препарата перед другим.

Важными факторами выбора антибактериальных препаратов являются национальные и локальные особенности флоры, побуждающие к выбору тех или иных режимов антибактериальной терапии. Политика применения небольшого набора определенных режимов стартовой эмпирической терапии может быть причиной избыточного давления, оказываемого антибиотиками, и формирования резистентности флоры [12,56]. При выборе дозы препарата необходимо избегать применения субтерапевтических доз препаратов и одновременно с этим выбирать режимы лечения, обеспечивающие наиболее высокий уровень комплаентности.

Литература

1. American College of Emergency Physicians. Clinical policy for the management and risk stratification of community-acquired pneumonia in adults in the emergency department. Ann Emerg Med 2001;38:107- 13.

2. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997;336:243- 50.

3. Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM, et al. Quality of care, process, and outcomes in elderly patients with pneumonia. JAMA 1997; 278:2080- 4.

4. Houck PM, Bratzler DW, Nsa W, Ma A, Bartlett JG. Timing of antibiotic administration and outcomes for Medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med 2004;164:637- 44.

5. Karlowsky JA, Thornsberry C, Critchley IA, et al. Susceptibilities to levofloxacin in streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis clinical isolates from children: results from 2000-2001 and 2001-2002 TRUST studies in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:1790- 7.

6. Hoban DJ, Doern GV, Fluit AC, Roussel-Delvallez M, Jones RN. Worldwide prevalence of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the SENTRY antimicrobial surveillance program, 1997-1999. Clin Infect Dis 2001;32(Suppl 2):S81 - S93.

7. Doern GV, Brown SD. Antimicrobial susceptibility among community-acquired respiratory tract pathogens in the USA: data from PROTEKT US 2000-01. J Infect 2004;48:56 - 65.

8. Leclercq R, Courvalin P. Bacterial resistance to macrolide, lincosamide, and streptogramin antibiotics by target modification. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1267- 72.

9. Nuermberger E, Bishai WR. The clinical significance of macrolideresistant Streptococcus pneumoniae: it’s all relative. Clin Infect Dis 2004;38:99 - 103.

10. Sutcliffe J, Tait-Kamradt A, Wondrack L. Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes resistant to macrolides but sensitive to clindamycin: a common resistance pattern mediated by an efflux system. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1817- 24.

11. Descheemaeker P, Chapelle S, Lammens C, et al. Macrolide resistance and erythromycin resistance determinants among Belgian Streptococcus pyogenes and Streptococcus pneumoniae isolates. J Antimicrob Chemother 2000;45:167 - 73.

12. Lynch III JP, Martinez FJ. Clinical relevance of macrolide-resistant S.pneumoniae for community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2002;34(Suppl 1):S27 - S46.

13. Kelley MA, Weber DJ, Gilligan P, Cohen MS. Breakthrough pneumococcal bacteremia in patients being treated with azithromycin and clarithromycin. Clin Infect Dis 2000;31:1008-11.

14. Lonks JR, Garau J, Gomez L, et al. Failure of macrolide antibiotic treatment in patients with bacteremia due to erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 2002;35:556 - 64.

15. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, et al, for the American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1730 - 54.

16. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF, File Jr TM, Musher DM, Whitney C. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003;37:1405- 33.

17. American College of Emergency Physicians. Clinical policy for the management and risk stratification of community-acquired pneumonia in adults in the emergency department. Ann Emerg Med 2001;38:107- 13.

18. Bartlett JG, et al, for the Infectious Diseases Society of America.Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2000;31:347- 82.

19. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997;336:243- 50.

20. Celli BR, Snider GL, Heffner J, et al. ATS statement: standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(Suppl): S77- S120.

21. Rhew DC. Overview of recent guidelines for the management of community-acquired pneumonia. J Clin Outcomes Manag 2002;9:381 - 9.

22. Mandell LA, Marrie TJ, Grossman RF, Chow AW, Hyland RH, and the Canadian Community-Acquired Pneumonia Working Group. Canadian guidelines for the initial management of community acquired pneumonia: an evidence-based update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society. Clin Infect Dis 2000;31:383- 421.

23. Heffelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen JH, et al, and the Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Management of community acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance. A report from the Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Arch Intern Med 2000;160:1399 - 408.

24. Balter MS, La Forge J, Low DE, Mandell L, Grossman RF, and theChronic Bronchitis Working Group, for the Canadian Thoracic Society and the Canadian Infectious Disease Society. Canadian guidelines for the management of acute exacerbations of chronic bronchitis. Can Respir J 2003; 10(Suppl B):3B - 32B.

25. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS, for the GOLD Scientific Committee. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1256 - 76.

26. Sethi S. Infectious exacerbations of chronic bronchitis: diagnosis and management. J Antimicrob Chemother 1999;43:97- 105.

27. Adams SG, Anzueto A. Antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic bronchitis. Semin Respir Infect 2000;15:234 - 47.

28. Anzueto A, Fisher Jr CL, Busman T, Olson CA. Comparison of the efficacy of extended-release clarithromycin tablets and amoxicillin/clavulanate tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Clin Ther 2001;23:72- 86.

29. Чучалин АГ, Синопальников АИ, Страчунский ЛС. Пневмония.- М.2006.,

30. Чучалин АГ, Синопальников АИ, Яковлев С.В. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (пособие для врачей). Клин.микроб.антимикроб.химиотер. 2003; 5:198-224.

31. Pechere JC. Modeling and predicting clinical outcomes of antibiotic therapy. Infect Med 1998;15(Suppl E):46 - 50.

32. Stratton CW. Dead bugs don’t mutate: susceptibility issues in the emergence of bacterial resistance. Emerg Infect Dis 2003; 9:10 -6

33. Kastner U, Guggenbichler JP. Influence of macrolide antibiotics on promotion of resistance in the oral flora of children. Infection 2001; 29:251 - 6.

34. Vanderkooi OG, Low DE, Green K, Powis JE, McGeer A, for the Toronto Invasive Bacterial Disease Network. Predicting antimicrobial assistance in invasive pneumococcal infections. Clin Infect Dis 2005;40(9):1288- 97.

35. Sanson-Fisher R, Bowman J, Armstrong S. Factors affecting nonadherence with antibiotics. Diagn Microbiol Infect Dis 1992; 15(Suppl):103S- 90S.

36. Pan X-S, Ambler J, Mehtar S, Fisher LM. Involvement of topoisomerase IV and DNA gyrase as ciprofloxacin targets in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 996;40:2321- 6.

37. Li X, Zhao X, Drlica K. Selection of Streptococcus pneumoniae mutants having reduced susceptibility to moxifloxacin and levofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:522- 4.

38. Gootz TD, Zaniewski R, Haskell S, et al. Activity of the new fluoroquinolone trovafloxacin (CP-99,219) against DNA gyrase and topoisomerase IV mutants of Streptococcus pneumoniae selected in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:2691-7.

39. Pestova E, Beyer R, Cianciotto NP, Noskin GA, Peterson LR. Contributions of topoisomerase IV and DNA gyrase mutations in Streptococcus pneumoniae to resistance to novel fluoroquinolones. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2000- 4.

40. Craig WA. Antimicrobial resistance issues of the future. Diagn Microbiol Infect Dis 996;25:213 -7.

41. Woodnutt G. Pharmacodynamics to combat resistance. J Antimicrob Chemother 2000;46:25 - 31.

42. Nightingale CH. The significance of PK/PD: the dynamic advantage of macrolides. J Respir Dis 2002;23(Suppl):S6 - S13.

43. Firsov AA, Vostrov SN, Lubenko IY, Drlica K, Portnoy YA, Zinner SH. In vitro pharmacodynamic evaluation of the mutant selection window hypothesis using four fluoroquinolones against Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 1604- 13.

44. Walstad RA. Concentrations of antibiotics in sputum. Res Clin Forums 1990;12:87 - 94.

45. Baldwin DR, Andrews JM, Wise R, Honeybourne D. Bronchoalveolar distribution of cefuroxime axetil and in-vitro efficacy of observed concentrations against respiratory pathogens. J Antimicrob Chemother 1992;30:377 - 85.

46. Doern GV, Heilmann KP, Huynh HK, Rhomberg PR, Coffman SL, Brueggemann AB. Antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in the United States during 1999-2000, including a comparison of resistance rates since 1994-1995. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:1721- 9.

47. Patel KB, Xuan D, Tessier PR, Russomanno JH, Quintiliani R, Nightingale CH. Comparison of bronchopulmonary pharmacokinetics of clarithromycin and azithromycin. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:2375- 9.

48. Fish DN, Gotfried MH, Danziger LH, Rodvold KA. Penetration of clarithromycin into lung tissues from patients undergoing lung resection. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:876- 8.

49. Conte Jr JE, Golden J, Duncan S, McKenna E, Lin E, Zurlinden E. Single-dose intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin, clarithromycin, ciprofloxacin, and cefuroxime in volunteer subjects. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1617- 22.

50. Rodvold KA, Gotfried MH, Danziger LH, Servi RJ. Intrapulmonary steady-state concentrations of clarithromycin and azithromycin in healthy adult volunteers. Antimicrob Agents Chemother 1997;41: 1399- 402.

51. Olsen KM, San Pedro GS, Gann LP, Gubbins PO, Halinski DM, Campbell Jr GD. Intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin in healthy volunteers given five oral doses. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:2582- 5.

52. Conte Jr JE, Golden JA, Duncan S, McKenna E, Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacokinetics of clarithromycin and of erythromycin. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:334 - 8.

53. Swanson RN, Lainez-Ventosilla A, De Salvo MC, Dunne MW, Amsden GW. Once-daily azithromycin for 3 days compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of chronic bronchitis: a multicenter, double-blind, randomized study. Treat Respir Med 2005;4:31 -9.

54. Bradbury F. Comparison of azithromycin versus clarithromycin in the treatment of patients with lower respiratory tract infection. J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):153 - 62.

55. O’Doherty B, Muller O. Randomized, multicentre study of the efficacy and tolerance of azithromycin versus clarithromycin in the treatment of adults with mild to moderate community-acquired pneumonia. Azithromycin Study Group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998;17:828 - 33.

56. Goldstein EJC, Garabedian-Ruffalo SM. Widespread use of fluoroquinolones versus emerging resistance in pneumococci. Clin Infect Dis 2002;35:1505- 11.