Инфекции, вызванные стрептококками группы В, в неонатальном периоде

Streptococcus agalactae (группа В-стрептококков, GBS) даже в индустриально развитых странах, как и прежде, остается наиболее частым возбудителем неонатального сепсиса. Частота перинатальных GBS инфекций драматически увеличилась к началу 70-х годов. Из трех назависимых работ в апрельском выпуске Journal of Pediatrics 1973 непосредственно следовало, что GBS стал наиболее частым возбудителем неонатального сепсиса в США. В это время умирала почти половина пораженных GBS инфекцией новорожденных. Также еще и сегодня неонатальный сепсис - несмотря на весь достигнутый прогресс в перинатальной медицине - ассоциирует с весьма зна-чительной морбидностью, и даже летальностью.

Не только внезапное "всплытие" возбудителей в 70-е годы, но и некоторые иные феномены, сопровождающие неонтальный сепсис, пока еще остаются невыясненными или стали немного лучше понятыми за последние годы:

GBS дает почти половину изолятов культур крови, выделяемых в течение первых дней жизни у новорожденных с сепсисом.

Возбудитель вполне очевидно происходит из родовых путей матери. Почему же именно GBS с такой частотой переходит на новорожденных до сих пор остается непонятным. Материнский генитальный тракт заселен разнообразными другими схожими или более патогенными бактериями, без того чтобы они могли играть такую эпидемиологическую или подобную роль. Интересно наблюдение того, что инвазивная инфекция развивается только у той части новорожденных, которая постнатально колонизируется GBS.

По меньшей мере, 10% беременных в Германии колонизированы GBS. Почти половина детей от этих матерей также будет колонизирована , из которых, в свою очередь, фактически заболе-ет только небольшая часть. При величине колонизации матерей GBS в почти 10% , и уровне передачи почти 50% , риск заболевания новорожденного составляет около 0,2% . При этом свою роль играют такие факторы риска, как недоношенность, преждевременный разрыв плодных оболочек, плотность заселения микроорганизмами и др. ; особое значение кроме того должна иметь величина специфических материнских антител.

Другим, только в последние годы несколько лучше изученным феноменом, является чрезвычайно сильная активация иммунной системы в рамках GBS инфекции. Клиническая фудроянтность (молниеность) GBS-сепсиса коррелирует с чрезмерно повышенными концентрациями провоспалительного цитокина в крови пупочного канатика. Иммунологические основания для этого в последние годы интенсивно изучаются. Ниже мы представим некоторые из этих новых знаний, а также актуальные аспекты касающиеся клиники, эпидемиологии, терапии и профилактики.

Клиническая картина

Клинический спектр системных GBS инфекций в перинатальном периоде довольно широк и распространяется от септического аборта до транзиторной бактериемии со слабовыраженным клиническим течением. Не всегда можно выявить какие-либо особенности в анамнезе беременности и родов. Даже у доношенных новорожденных, без каких-либо указаний на материн-скую лихорадку или синдром инфекции амниона, может в течение нескольких часов жизни раз-виться тяжелая септическася картина заболевания.

Традиционно различается две формы сепсиса новорожденных:

• Ранний сепсис (early onset) и
• Поздний сепсис (late onset)

Обычно говорят о ранней форме, если сепсис развился в течение первой недели жизни. К поздней форме относят септикемии, начавшиеся со 2 недели жизни до конца 3 месяца жизни. Более 80% всех случаев раннего сепсиса, вызванного GBS, проявляется в первые 24 часа жизни.

Как и при других возбудителях к ранним признакам сепсиса относятся нарушения дыхания (апное, постанывания, тахи- и диспное) и нарушенная перфузия кожи (сероватая бледность, мраморность), а также тахикардия и артериальная гипотония. Эти клинические признаки сепсиса однако неспецифичны, классические реакции острой фазы в крови запаздывают, так что диагноз часто устанавливается довольно поздно. Респираторная недостаточность (синдром одышки (Atemnotsyndrome) и септический шок часто заставляют проводить интубацию, искусственное дыхание и терапию кровообращения. Иногда течение молниеносно вплоть до полиорганной недостаточности (отказа множественных органов).

Чем больше незрелость новорожденного, тем чаще инфекция GBS протекает как тяже-лый сепсис. У доношенных новорожденных чаще отмечается пневмония с иногда тяже-лой дыхательной недостаточностью вплоть до персистирующей пульмональной гипер-тонии новорожденного (PPHN).

Поздняя форма GBS инфекций чаще протекает в виде менингита. Часто короткий период лихо-радки, жажды, беспокойства и чувствительности при касании трактуется неправильно. Позднее развивается полная картина менингита с напржением родничков, лихорадкой, летаргией вплоть до комы и тонически-клоническими судорогами. Течение чаще всего менее фудроянтно, чем при раннем сепсисе, однако нейрологические остаточные повреждения чрезвычайно часты.

Эпидемиология

Хорошо известно, что у 10-30% беременных желудочно-кишечный тракт и генитальный тракт заселены GBS. Однако, до сих пор неясно когда в каком периоде детства и отрочества начина-ется заселение желудочно-кишечного тракта и имеет ли колонизация поло-специфическую ди-намику. Недавно было доказано, что уровень заселения у здоровых мужского пола коллег сту-дентов в США был почти таким же, как и у здоровых не беременных студентов женского пола (31% vs. 34%). После вагинальных родов почти у половины детей колонизированных матерей также происходит заселение кожи и слизистых GBS, риск заболевания у доношенных детей со-ставляет около 0,2%. Исходя из когорты 800.000 детей в год в Германии, установленного уровня колонзации беременных в 10%, и риска колонизации детей в 0,2%, а также с другой стороны, из установленной частоты кровопозитивных случаев сепсиса 0,5/1000 можно ожидать развития от 400 до 800 случаев сепсиса в Германии.

ESPED-исследование

1.4.2001 в Германии было начато двухлетнее исследование ESPED (Выявление редких педиатрических заболеваний в Германии) с федеральным охватом инвазивных инфекций, вызван-ных GBS. Цель исследования состояла в получение данных о частоте инвазивных GBS в Германии, инфекций новорожденных и грудных детей до 3 месяцев жизни, выявлении факторов риска, клинического течения, а также фенотипических и генотипических характеристик изоля-тов. В центральном офисе ESPED ежемесячно регистрировались позитивные результаты вы-делений на культурах из крови и ликвора случаев забоелваний GBS. Параллельно с сообще-нием в ESPED данные микробиологических лабораторий Германии о выделении GBS в культу-рах крови и ликвора ежемесячно направлялись в Koch-Institut.

За первый год наблюдения с 1.4.2001 по 31.3.2002 имелись только результаты ESPED-выявления, так что точного расчета частоты по Capture-recapture-методу получить не было возможности. Фактическая частота могла бы быть почти в два раза больше, чем число сделанных сообщений в адрес ESPED, которое за 1 год наблюдения составило 231. После исключения 70 уведомлений (65 заявлений о GBS только на основании мазков и 1 сообщение без данных о материале и 1 сообщение без выде-ления GBS, 4 сообщения с неправильным указанием даты) общее количество составило 161. Выявление GBS имело место в 122 случаях на культуре крови, в 10 случаях в ликворе и в 2 случаях из пунктатов. В 30 других случаях микроорганизм был выделен как из культуры крови, так и культуры ликвора, 2/3 заявленных случаев составляли новорожденные с ранним началом сепсиса, 34% детей заболели в возрасте от 7 дней до 3 месяев постнатально (позднее нача-ло), в 62% случаев речь шла о доношенных новорожденных, 30% составляли недоношенные, в остальных случаях (8%) не было никаких данных о гестационном возрасте. В 73% случаев про-изошло полное излечение, и около 6% умерло.

С помощью эпидемиологического метода "capture-recapture" после получения всех данных от ESPED и RKI за двухлетний промежуток будет возможно сделать надежные заключения о час-тоте инвазвиных GBS инфекций в Германии.

На основании единственно основанной культурах крови учете эпизодов, количество случаев GBS ассоциированного сепсиса в значительной степени недооценивается.

Оно должно быть многократно выше при учете большого количества кровь-негативных, так на-зываемых клинических случаев сепсиса. Число этих клинических случаев сепсиса должно по-этому учитываться дополнительно в некоторых меньших Standorten (Strepss-Net), чтобы при этом сделать возможным перерасчет фактической частоты в Германии.

Бактериология

Точное бактериологическое название вида Streptococcus agalactiae ; в клинической речи вошло понятие группа В стрептококков. Речь идет о факультативных грам-положительных кокках, рас-полагающихся цепочкой. На бараннем кровяном агаре они дают характерный рост в форме плоских серых колоний, окруженных узким b-гемолитическим двориком с несколько нечетким краем. Очень редко встречаются стрептококки серологической группы В, у которых отсутствует характерное b-гемолитическое проявление, но без того, чтобы это оказывало бы какое влияние на вирулентность.

*-

Streptococcus agalactiae обладает - как и другие гемолизирующие стрептококки - четко установ-ленным углеводным антигеном, прочно связанным с клеточной стенкой и определяющим груп-повую принадлежность (группу В). Кроме этого, имеется капсула из типоспецифических угле-водов, которые кавалентно связаны с пептидогликаном клеточной стенки и определяют при-надлежность к определенным серотипам. Наиболее часто встречаемыми серотипами являются Ia, Ib, II, III, IV, V, VI и VIII. Вместе с тем, имеется целый ряд не типированных штаммов. В ис-следовании ESPED-RKI почти 2/3 изолятов относятся к III серотипу. На втором месте по частоте встречаемости Ia и V серотипы, при чем последний в США уже превзошел по частоте III серо-тип. В Германии серотип V до недавнего времени вообще не играл никакой роли, но приобре-тает все возрастающее значение.

Тогда как полисахаридные антигены однозначно идентифицируются как факторы вирулентно-сти, патогенетическое значение протеиновых антигенов GBS остается менее изученным. К про-теинам, которым приписывается патогенетическое значение, относится протеиновый комплекс, так называемого, С-протеина, которые участвуют в резистентности против опсонизации и ин-трацеллюлярной гибели. В частности, b-антиген С-протеина, обладающий способностью свя-зываться с Fc-частью человеческого IgA (как и IgA1 так и IgA2), позволяет предполагать особую ассоциацию с патогенностью.

Благодаря связыванию человеческого IgA с поверхностью бакте-риальной клетки GBS оказывается способным связывать опсонизирующие антитела или скры-вать другие антигены на клеточной поверхности и ингибировать фагоцитоз. Наряду с капсуль-ными полисахарилами и С-протеином с патогнезом GBS-инфекций ассоциируют и другие фак-торы вирулентности. К ним относятся CAMP-фактор, гемолизин и, недавно идентифицирован-ный протеин (laminin binding protein, Imb), опосредующий связывание GBS с ламинином, глав-ной составляющей частью базальной мембраны. Предполагается, что повреждение, наносимое b-гемолизином эпителию легких, приводит к обнажению базальной мембраны и через опосре-дуемую Imp прикрепление делает возможным инвазию бактерий в кровообращение.

Патогенез

Условия инфекции

К важнейшим признакам патогенности возбудителя относится полисахаридная капсула, которая определяет серотип и защищает от фагоцитоза и нападения комплемента. Специфические ан-титела матери, направленные против полисахаридного антигена капсулы, действуют опсони-рующе. Можно показать, что пик уровня материнских антител прочно коррелирует с защитой новорожденного от инвазивной инфекции.

Это означает, что отсутствие трансплацентраной передачи серотип-специфических анти-тел матери, является решающим предусловием возникновения инфекции у новорожден-ного.

Значительный трансферт иммуноглобулинов через плаценту отмечается только на 3 триместре беременности, так что чрезвычайно недоношенные a priori трансплацентарно получают весьма незначительное количество специфических антител.

Кроме того, определенно, что не все беременные вырабатывают достаточное количество спе-цифических антител против капсульных антигенов возбудителя. - несмотря имеющееся мас-сивное ректовагинальное заселение. Возможно, что в основе этого лежит частичный материн-ский дефицит, образовывать Т-клеточно-независмые полисахарид-специфические антитела. При отсутствии соответственно высоких титров анттел непосредственная опсонизация возбу-дителя после инвазии невозможна. Пул нейтрофильных гранулоцитов соответственно не в со-стоянии быстро и полностью элиминировать возбудителей.

Рекрутирование и быстрое потреб-ление гранулоцитов без элиминации возбудителя в конце концов приводит к истощению запа-сов гранулоцитов и, вместе с тем, как следствию часто наблюдаемой в рамках GBS инфекции нейтропении. Моноцитарно-макрофагальная система, чья иммунологическая компетенция со-храняется в достаточном объеме, приводит даже к максимальной активации воспалительной реакции, что клинически проявляется синдромом сепсиса, достаточной же элиминации возбу-дителя, однако, достичь этого не удается без быстрого проведения адекватной терапии.

Иммуноактивация, вызываемая GBS

Выработка провоспалительного цитокина, как TNF-a, после стимуляции мононуклеарных клеток из крови пупочного канатика (CBMNC) GBS, чрезвычайно выражена, объективно сильнее, чем после стимуляции другими возбудителями или LPS. GBS индуцируют сильную транслокацию нуклеарного фактора транскрипции NF-kB, усиленную секрецию TNF-a, а также выработку ок-сида азота (NO). GBS активируют макрофаги, как составную часть врожденной иммунной сис-темы (innate immunity), через так называемые "pattern recognition receptors (PRR)". К этим ре-цепторам относятся Toll-like-рецепторы (TLR), играющие ключевую роль в индуцировании им-мунных и воспалительных реакций. Внутриклеточная адаптер молекула MyD88 выполняет на-ряду с другими элементами, решающую функцию в TLR-опосредуемом интрацеллюлярном проведении сигнала, который снова в свою очередь входит в провоспалительную реакцию ци-токина.

На соответствующих knockout-моделях удалось продемонстрировать, что иммунная ак-тивация, инактивированным нагреванием препаратом целых клеток GBS, однозначно зависит от MyD88 и, вместе с тем от TLR (рис. 7). Ответственный TLR, однако, до сих пор не может быть идентифицирован. В качестве активирующего начала GBS предполагаются составная часть грам-позитивной бактериальной клеточной стенки, к которой принадлежат полисахариды, пептидгликан и липотейхоновые кислоты.

Однако, ни один из этих компонентов не обладает сравнимым с LPS иммуно-активирующим потенциалом. Чрезвычайно сильная иммуно-активация - измеряемая выработкой TNF-a - в отличие от этого индуцируется GBS сецернируе-мым растворимым фактором (GBS-F). Это дополнительное активирование GBS-F, очевидно, также опосредуется через различные PRR. Считается, что CD14, TLR2 и TLR6 действуют как корецепторы для GBS-F. GBS-F представляется мощным проинфламатрным токсином.

Другая гипотеза, объясняющая выраженную иммуностимулирующую потенцию GBS, касается TLR-независимого пути активации. В модели на животных, а также на клеточных культурах по-сле стимуляции сецернируемыми GBS протеинами, проявляется олигоклональная экспансия определенных семей Т-клеток, выражение чего весьма напоминает состоянию иммуноактива-ции суперантигеном.

Суперантигены характеризуются сильным активированием CD4+ , или CD8+ - T-клеток, без того, чтобы они распознавались, как специфический антиген Т-клеточными рецепторами. У новорожденных с GBS-сепсисом предварительные результаты указывают на то, что и при нем происходит селективная экспансия отдельных семей Т-клеточных рецепторов. Отсюда клинически проявляющийся toxic-shock-like-syndrome очень бы хорошо соответствовал часто наблюдаемой молниености неонатального раннего сепсиса. Подтвержденный многими исследованиями "цитокиновый штурм" мог бы указывать на массивную активацию иммунной ситемы суперантигеном.

Иммуноактивация различными клиническими изолятами

Как было показано, одной из характеристик GBS является способность in vivo и в эксперимен-тальных условиях индуцировать высокую экспрессию цитокина в CBMNC. Непонятым клиниче-ским феноменом представляет тот факт, что у многих новорожденных после рождения оказы-ваются заселенными вся кожа и слизистые GBS, но при этом они остаются здоровыми, тогда как у других развивается сверхострая септическая картина. Независимо от факторов риска со-пряженных с чрезвычайной недоношеннстью или тяжелым синдромом инфицирования амниона с системным гематогенным поражением, а также высоты уровня специфических материнских антител, со стороны возбудителя имеется мало моментов, которые бы достаточно убедительно могли бы объяснить различные течения.

Если сравнивать клинически и микроскопически довольно характерные GBS изоляты от здоро-вого колонизированного и септического новорожденных в отношении их потенциалов индуци-ровать экспрессии различных провоспалительных цитокинов, то после стимуляции септиче-скими изолятами вызывается более сильная экспрессия цитокинов, чем изолятами с обычных мазков. Это позволяет интерпретировать в том направлении, что величина иммуноактивации - особенно неонатальных моноцитов или макрофагов - представляет штаммаспецифическую ха-рактеристику. Изоляты, вызывающие системную инфекцию и in vivo обуславливающие высокую секрецию цитокинов, также характеризуются in vitro более высоким иммунактивирующим потен-циалом. Другие экспериментальные исследования необходимы для выявления тех признаков возбудителя, которые обуславливают это различие.

Цель будущих стратегий вакцинации могла бы состоять в том, чтобы вызывать защитный им-мунитет в отношении только тех штаммов GBS, которые проявляют факторы вирулентности, которые приводят к развитию септической картины. Возможно что этими кандидатами для вак-цины могли бы стать растворимые протеины возбудителя, естественно создавая более высо-кую иммуногеннсть, чем таковую производят полисахарижные антигены бактериальной капсу-лы.

Диагностика

Доказательным для постановки GBS инфекции оказывается выделение возбудителя в культуре крови или ликвора или из других первично стерильных жидкостей организма. Тот факт, что у новорожденных с клинической картиной сепсиса выделение возбудителя через культуру крови не удается осуществить, представляет повседневную клиническую проблему. Причины не-большого числа изолятов из культур крови или ликвора при неонатальном GBS сепсисе много-образны. Они состоят среди прочего и в том, что бактериемия не постоянна и в крови новорож-денного плотность возбудителя мала; кроме того, в этой группе пациентов можно получить од-нократный небольшой объем крови и использовать его для диагностики на культуре.

Не в по-следнюю очередь, препятствует росту возбудителей из крови ребенка и лечение антибиотика-ми матери до и во время родов. Иногда удается вырастить бактерии из мекония, секрета же-лудка или мазков из уха и пупочного канатика. Однако, это доказывает только наличие заселе-ния (колонизации). Из чего следует, что исключительное показание к лечению новорожденого возникает только тогда, когда дополнительно к этому инфекция будет подтверждена клиниче-скими симптомами и лабораторными показателями.

Многие новорожденные оказываются заселенными GBS без клинического того проявления.

В качестве суррогатного параметра за последние годы в педиатрической практике, наряду с дифференциальнйо картиной крови и CRP, которые однако обладают весьма ограниченной чувствительностью, оправдало себя определение провоспалительных цитокинов, из которых широко и рутинно уже определяются интерлейкин (IL)-6 и/или IL-8.

Весьма рационально и желательно проводить скрининг всех беременных в последнем триме-ноне на заселение (колонизацию) GBS (см. ниже), так как это открывает возможность целена-правленной антибактериальной профилактики во время родов. В качестве материала для ис-следования может служить комбинированный мазок из Introitus vaginae и Anorectum.Стандартным методом сейчас, как и ранее, является выявление GBS на культуре, при чем на специальных средах, которые в положительном случае будут изменять окраску, что будет значительно сокращать время на проведение теста. Энзиматический скоростной тест и метод PCR не раскрыли себя достаточно хорошо на практике.

Терапия

GBS как и прежде, обладает хорошей чувствительностью к b-лактам антибиотикам, включая пенициллин. Чувствительность к пенициллину in vitro оказывается почти на фактор 10 ниже, чем таковая стрептококков группы А. Хотя GBS in vitro проявляют резистентность к аминоглико-зидам, однако как in vitro, так и in vivo оказывается, что между b-лактам антибиотиками и ами-ногликозидами существует синергизм. Вероятно, что действие b-лактама на бактериальную клетчную стенку осуществляет проникновение и, вместе с тем внутриклеточную действенность аминогликозидов. Поэтому появилась рекомендация лечения GBS-инфекций пенициллином (300.000 IE/kg KG день) или ампициллином (200 mg/kg KG день), по меньшей мере в течение 5 дней, в комбинации с аминогликозидом.

Комбинированное лечение, кроме того, имеет своей целью уничтожение толерантных бактерий. При менингите доза b-лактам антибиотиков естест-венно увеличивается, для пенициллина до 500.000 IE/kg KG день, для ампициллина до 300 mg/kg KG день.

Необходимая общая продолжительность антибактериальной терапии GBS сепсиса точно не ус-тановлена. Рекомендуемая продолжительность терапии 7-10 дней при позитивной культуре крови; при так называемом, клиническом сепсисе без выделения возбудителя из крови, вероят-но достаточно 5-7 дней, в зависимости от клинической картины и тяжести течения. Лечение ме-нингита должно продолжаться в течение 14 дней после времени установления стерильности ликвора. Цефалоспорины могут применяться в обоснованных отдельных случаях, однако, они не обладают никаким преимуществом в отношении пенициллина или ампициллина. Представ-ляется не рациональной комбинация цефалоспорина и пенициллина или ампициллина в лече-нии GBS сепсиса.

Рецидивы GBS инфекции могут проявляться даже после завершенного лечения инвазивной GBS инфекции, частота их оценивается в пределах 1% .

Следует исходить из того, что колонизация тем же самым возбудителем сохраняется несмотря на проведение парентаральной терапии. Молекулярно-биологическое типизирование пары изо-лятов, как правило, это подтверждает. Попытка осуществления эрадикационного лечения ри-фампицином с подключением к завершающемуся парентеральному лечению действенными ан-тибиотиками - аналогично при инфекциях менингококком и Haemophilus influenzae - не приво-дит, несмотря на подтвержденную чувствительность возбудителя, к устранению рецидивов заболевания.

Это означает, что антибиотико терапия асимптоматических колонизированных новорож-денных с целью предотвращения последующей инвазивной инфекции не рациональна и, поэтому не показана.

Антибиотикорезистентность

За последние годы у GBS - как и у других штаммов стрептококков - произошло быстрое разви-тие резистентности к макролидам и близко родственному классу линкосамидам (клиндамицин). Хотя обе группы субстанций не применяются в лечении неонатального сепсиса, тем не менее, это наблюдение имеет не только чисто академическое значение. Макролиды и клиндамицин рекомендуются в качестве альтернативных препаратов при непероносимости пенициллина при перипартальной профилактике. В полном соответствие с публикациями из других стран, в кото-рых уровень резистентности указывается более 30% , можно также продемонстрировать на ос-новании локальной эпидемиологии в Фрайбурге с 1997 по 1999 года удвоение уровня рези-стентности к макролилам и клиндамицину.

Подъем резистентности был связан с возрастанием серотипа V, который до сих пор в Германии - в отличие от США и Японии - выделялся доволь-но редко. С помощью генетического анализа fingerprint можно доказать, что резистентные изо-ляты идентичны серотипу V, и вместе продемонстрировать увеличение резистентности в связи с распространением отдельных резистентных клонов.

В отношении увеличивающейся резистентности пневмококков и А-стрептококков, а также возрастающего давления селекции из-за проведения амбулаторной антибиотикотерапии и профилактики матерей, следует опасаться дальнейшего возрастания резистентности также и GBS.

Предупреждение и профилактика

В США частота неонатального early-onset-сепсиса и -менигита, вызываемых GBS со времени введения национальных правил по интрапартальной хемопрофилактики CDC в 1996 году, сни-заилась на 67% - с 1,7 до 0,6/1000 живых родов. В основном применяется 2 альтернативных стратегии интрапартальной профилактики, которые также были рекомендованы обществами специалистов и для Германии (AWMF) : одна из которых "основанная на рисках" и другая "осно-ванная на скрининге" стратегии профилактики.

1. Стратегия основанная на рисках

При стратегии "основанной на рисках" матери в родах получают антибиотики, когда присутству-ет один или несколько из нижеследующих факторов :

Предидущий ребенок с инвазивной GBS инфекцией,

Бактериурия при беременности,

Угроза преждевременных родов до завершения 37 недель,

Высокая плотность бактерий GBS в урогенитальном тракте матери ко времени родораз-решения,

Промежуток времени от разрыва плодных оболочек и родоразрешением превышает ра-вен 18 часам.

Перипартальная лихорадка >38oC

2. Стратегия основанная на проведении скрининга

В основе стратегии основанной на проведении скрининга лежит бактериальная культура ректо-вагинального мазка беременной, взятого в промежутке 35 и 37 недель беременности. При вы-делении GBS рекомендуется проведение антибиотико профилактики. Независимо от результат скрининга антибиотики назначаются, если имеется один из 3 основных факторов риска :

• Предыдущий ребенок с инвазивной GBS инфекцией,
• Бактериурия или
• Угроза преждевременных родов до 37 недели беременности.

В последнем случае в профилактике нет необходимости, если негативная на GBS культура по-лучена в промежутке с 35 по 37 неделю беременности.

Антибиотико профилактика проводится пенициллином (в начале 5 Mega IE i.v. с последующим 2,5 Mega IE каждые 4 часа вплоть до родов) или ампициллин (в начале 2 г i.v. с последующим 1g до родов), при непереносимости пенициллина можно рассматривать клиндацмицин (прохо-дящий через плаценту) или эритромицин (плохо проходящий через плаценту). Профилактиче-ское назначение антибиотиков еще до начала потужной деятельности и/или вскрытия плодных оболочек у беременных с колонизацией GBS не показало себя эффективным, так как у 70% пролеченных женщин ко времени родов вновь происходит колонизация GBS.

Несмотря на успехи материнской антибиотико профилактики, как и прежде продолжается бур-ная дискуссия о лучшем профилактическом методе и средних и отдаленных рисках относи-тельно широко распространенного применения антибиотиков. В актуальном, но ретроспектив-ном исследовании проведенном в США удалось показать, что "базирующий на скрининге" ме-тод профилактики, как представляется, имеет явные преимущества по сравнению со стратеги-ей "базирующей на рисках" (относительный риск 0,46, 95% -конфиденциальный интервал 0,36-0,6).

В отношении основания дискуссии об интрапартальной профилактике имеющими значение представляются следующие вопросы : До сих пор однозначно не доказано, приводит ли профи-лактика действительно к снижению частоты неонатального GBS-сепсиса, что a priori вполне ве-роятно, или же больше исключительно снижает величину случаев подтверждаемых положи-тельными культурами крови.

Это известная проблема, так как имеется большое количество клинических случаев сепсиса, при которых культура крови остается стерильной. Другой откры-тый вопрос касается предупреждения GBS индуцируемых преждевременных родов. В анализе крупной когорты из 13.646 беременных женщин удалось показать, что высокая плотность засе-ления GBS на 23-26 неделях беременности ассоциирует с высоким риском преждевременных родов. Проблема преждевременных родов также как и частоты late-onset сепсиса даваемыми рекомендацями по профилактике не затрагивается.. Кроме того были высказаны опасения, что широко распространенное применение антибиотиков повышает вероятность развития аллерги-ческих реакций, антибиотико-индуцированного псевдомемранозного колита, а также проблема развития резистентности. Во многих исследованиях, как представляется, препаратальная анти-биотико профилактика вызывает увеличение частоты развития случаев неонатального сепсиса, особенно у недоношенных, вызываемого резистентной Escherichia coli.

Эти ограничения, в прочем в общем успешной профилактики GBS, объективно показывают, что было бы разумным подумать об альтернативных стратегиях профилактики.

Развитие вакцин

Уже несколько лет в связи с высокой морбидностью GBS-сепсиса разработка вакцин продвига-ется вперед. Исследования уже 70-х годов, также как и современные исследования показыва-ют, что отсутствие материнских антител против серотип-специфических полисахаридных кап-сульных антигенов GBS коррелирует с повышенной восприимчивостью новорожденных к инва-зивным инфекциям. Чтобы привести к снижению риска заболевания до 90% , содержание серо-типспецифических антител в сыворотке должно быть >5 mg/ml (vs. <0,5 mg/ml). На основании этих исследований можно сделать вывод, что специфическое содержание антител в сыворотке может применяться как суррогатный маркер потенциального защитного действия вакцины.

Так как антитела матери оказывают основное действие, то прививка должна в основном осуществляться во время или до беременности, со всей связанной с этим проблемати-кой.

В целом ряде клинических и преклинических исследований уже изучены многих из вакцина-нальных кандидатов. Так Baker et al. показывают, что конъюгатные вакцины, в которых кап-сульный полисахарид серотипов Ia и Ib связаны с токсоидом тетануса, индуцируют у молодых женщин высокий титр антител с хорошей активностью опсофагоцитоза. Проблематичным пред-ставляется, что вакцины и с ними претективный эффект оказываются серотипспецифическими. Из почти 8 серотипов GBS только отдельные немногие обуславливают большую часть инвазив-ных инфекций у новорожденных, при том, что отмечаются существенные региональные и на-циональные различия в распределениях серотипов.

Хотя потенциальные вакцины в будущем предполагаются поливалентными, тем не менее, не следует ожидать, что можно охватить все имеющиеся серотипы. Это заставляет еще больше обратить внимание на знание националь-ных и региональных распространений серотипов GBS инфекций.

Резюме для практики

Группа В стрептококков сегодня, как и раньше, является наиболее частым возбудителем неона-тального сепсиса и менингита. Частота в Германии оценивается в почти 0,5/1000 живорожде-ний, при чем число негатинвых по культуре крови клинических случаев сепсиса может оказать-ся в несколько раз больше.

Вероятность встречи с неонатальным GBS-сепсисом для клиниче-ского и практического педиатров весьма велика. Фульминантность early-onset сепсиса, а также незаметное постепенное начало late-onset сепсиса делают жизненно необходимым умение быстрой постановки диагноза и диагноза-подозрения, а также проведения адекватной терапии. Именно для диагностики early-onset сепсиса в клинической практики оказывает большую по-мощь определение цитокина IL-6 или IL-8, например, в крови пупочного канатика.

Несмотря на возрастающую антибиотикорезистентность, в терапии пенициллином и аминогли-козидами за последние 30 лет ничего не изменилось. Особое значение сегодня приобретает профилактика.

Национальные и международные общества специалистов рекомендуют интра-партальную антибиотико-профилактику у матери на основании скрининговых исследований на поздних сроках беременности, а также при наличии факторов риска. Так как эти стратегии про-филактики хотя и эффективны, но не лишены своей проблематики, то возможно, что в буду-щем иммунопрофилактика будет осуществляться вакцинацией матери. Хотя уже и достигнуты многообещающие результаты, при этом на сегодня еще остается много нерешенных как прак-тических, так и этических вопросов.

Источник: R. Berner Infektionen durch Gruppe-B-Streptokokken In der Neonatalperiode/ Monatsschr Kinderheild 2003. 151 : 373-383

Перевод с немецкого – Ю.М.Богданов

Статья опубликована на сайте http://www.medafarm.ru