Клинические аспекты применения блокаторов рецепторов ангиотензина II

Чл.-корр. РАМН, профессор В.И. Маколкин

ММА имени И.М. Сеченова

Изучение в последнее десятилетие различных систем нейрогормональной регуляции сердечно–сосудистой системы позволило создать достаточно эффективные лекарственные препараты. Из всего массива выполненных исследований особенно следует выделить работы, дающие представление о функционировании ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС). Выявление роли ангиотензина II (AT II) и средств, снижающих его активность, открыло новые горизонты в лечении артериальной гипертензии (АГ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Как известно, ангиотензин II является конечным продуктом каскада реакций РААС и обладает весьма многообразными эффектами [1]. Избыточное действие АТ II на рецепторы первого типа (АТ1) вызывает негативные сдвиги во многих органах и системах, обусловливая развитие необратимых изменений в органах–мишенях. Условно можно выделить несколько видов эффектов АТ II: гемодинамические, пролиферативные и прочие. Повидимому, удельный вес перечисленных эффектов различен, тем не менее все они должны учитываться при анализе действия АТ II.

Гемодинамические эффекты заключаются в системной вазоконстрикции и росте АД, что зависит также и от стимулирующего действия АТ II на другие прессорные системы. Повышается сопротивление кровотоку преимущественно на уровне эфферентных артериол почечных клубочков, следствием чего является повышение гидравлического давления в клубочковых капиллярах. Кроме того, повышается проницаемость клубочковых капилляров (увеличение размеров клубочкового фильтра). Увеличивается сократимость миокарда.

Пролиферативные эффекты выражаются в гипертрофии и гиперплазии кардиомиоцитов, фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток артериол, что сопровождается уменьшением их просвета. В почках происходит гипертрофия и гиперплазия мезангиальных клеток.

АТ II обусловливает высвобождение норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов, повышается активность центрального звена симпатической нервной системы. АТ II увеличивает синтез альдостерона, который вызывает задержку натрия и увеличение экскреции калия. Увеличивается также высвобождение вазопрессина, что ведет к задержке в организме воды. Существенно, что АТ II ингибирует активатор плазминогена и способствует высобождению мощнейшего прессорного агента – эндотелина I. Указывают и на цитотоксическое действие на миокард, и, в частности, увеличение образования супероксид–аниона, который может окислять липиды и инактивировать оксид азота. Таким образом, спектр действия АТ II весьма многообразен, в связи с чем возможности снижения его действия в организме (естественно, при повышенном образовании этой субстанции) имеют исключительно большое значение.

Известны два типа воздействия на АТ II – снижение образования этой субстанции с помощью ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокада рецепторов к АТ II.

Снижение образования АТ II с помощью ингибиторов АПФ (иАПФ) нашло широкое применение в практике, однако эта возможность не затрагивает неАПФ–зависимые пути образования АТ II и является неполной. Кроме того, неселективно ослабляется действие АТ II на все типы рецепторов к этой субстанции. В частности, уменьшается действие АТ II на рецепторы АТ2 (рецепторы второго типа), через которые осуществляются совсем иные свойства АТ II (антипролиферативные и вазодилатирующие), оказывающие блокирующее действие в отношении патологического ремоделирования органов–мишеней. Как известно, выделяется несколько типов рецепторов к АТ II, значение которых ясно не до конца. Так, через рецепторы четвертого типа (АТ4) осуществляется влияние некоторых продуктов распада АТ II (ангиотензина 3–8) на процессы тромбообразования.

Известно, что при длительном применении иАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных препаратов) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстанавливается синтез альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–зависимый путь образования АТ II.

Другой путь снижения действия АТ II – селективная блокада рецепторов АТ1, что также стимулирует АТ2–рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин–кининовую систему (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ). Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II (БРА II) осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ1–рецепторы .

Кроме того, этот класс препаратов обладает высокой безопасностью, количество побочных эффектов вполне сравнимо с плацебо.

В настоящее время насчитывается по меньшей мере восемь препаратов данной группы: лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан,тазосартан, олмесартан. В России наибольшее распространение получили первые шесть препаратов, в особенности валсартан (Диован) и лозартан. Валсартан более селективен, нежели лозартан (так если у лозартана сродство к рецепторам АТ1 в 3000 раз выше, чем к АТ2 рецепторам, то у валсартана показатель АТ1–селективности составляет 20000:1). Пик концентрации препарата в крови наступает через 2–4 ч после приема внутрь. Валсартан не вмешивается в метаболизм других антигипертензивных препаратов.

Данные многоцентровых исследований, а также отдельные небольшие исследования показали высокую эффективность препаратов этой группы при артериальной гипертонии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), почечной патологии и некоторых других заболеваниях.

Эта группа препаратов вошла в международные и отечественные рекомендации по лечению АГ. Эксперты ВОЗ и Международного общества по изучению гипертонии относят БРА II к антигипертензивным препаратам первого ряда, которые пригодны для длительного лечения.

F.H. Messerly [2] объясняет антигипертензивный эффект БРА II по меньшей мере семью механизмами:

· ингибированием прямого вазоконстрикторного действия АТ II;

· снижением активности симпатической нервной системы;

· снижением канальцевой реабсорбции натрия;

· снижением выработки альдостерона;

· снижением активности РАС в мозгу;

· стимуляцией простациклина;

· антипролиферативным действием (обратное развитие ремоделированных сосудов).

Касаясь особенностей антигипертензивного действия, следует отметить, что валсартан оказывает антигипертензивный эффект независимо от пола и возраста, однако он был более эффективен у лиц белой расы и у больных с высокой активностью ренина плазмы крови; кроме того, величина эффекта зависела от дозы назначаемого препарата (снижение АДсист и АДдиаст было большим при назначении 320 мг/cут, нежели при дозе 80 мг/сут). В некоторых мета–анализах [3] убедительно показана высокая антигипертензивная активность БРА II, вполне сравнимая с другими антигипертензивными препаратами, при этом все эти препараты (кроме лозартана) снижали АД равномерно в течение суток, что позволяло назначать их лишь 1 раз/сут [4]. Существенно, что отмена препарата не вызывала развития рикошетной гипертензии; гипотония первой дозы также отсутствовала. Антигипертензивный эффект становится очевидным в пределах 2 недель приема препарата, максимум действия наступает от 3 до 6 недель лечения. Препарат хорошо переносится пациентами пожилого возраста [5]. Весьма существенно, что у этих пациентов антигипертензивный эффект БРА II не снижается при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов.

Важным свойством различных антигипертензивных препаратов является возможность влиять на обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Это в полной мере относится к препаратам рассматриваемой группы. Так, в исследовании LIFE убедительно продемонстрирована большая степень уменьшения гипертрофии левого желудочка при использовании БРА II (лозартана), нежели при назначении атенолола (при этом уровни снижения АД были вполне сравнимы).

В настоящее время проводится несколько крупных международных исследований валсартана при различных заболеваниях сердечно–сосудистой системы (часть из них уже завершена). Так, в проводимом исследовании VALUE [6] у больных АГ и высоким риском сравнивается влияние валсартана и амлодипина на снижение сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности. В исследование включено 15314 больных в возрасте 50 лет и старше с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений (АД Ј 210/Ј 115 мм, если пациент принимает антигипертензивные препараты и АД Ј 210/95–115 мм или 160–210/Ј 115 мм рт.ст. для пациентов, не получавших антигипертензивную терапию). Лечение начинали с одной (начальной) дозы исследуемого препарата (валсартан 80 мг или амлодипин 5 мг). В дальнейшем проводили ступенчатое (с интервалом в 1 месяц) титрование терапии, ориентируясь на необходимость достичь целевого значения АД (менее 140/90 мм рт.ст.), сначала удваивая дозу исследуемого препарата, затем присоединяя ГХТЗ в дозах 12,5 и 25 мг. (Исключаются иАПФ, антагонисты кальция и иные диуретики, нежели гидрохлортиазид). Количество первичных конечных точек, которое определяет статистическую мощность исследования и было в нем зарегистрировано, составило 1450. Исследование продолжалось 5 лет, и в ближайшие месяцы ожидается публикация его результатов.

БРА II вошли в Европейские и отечественные рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН). В экспериментальных работах [8,9,10] показано благоприятное действие валсартана на гемодинамические параметры животных, у которых вызывалась острая или хроническая сердечная недостаточность. Недавно были завершены масштабные международные исследования, посвященные влиянию валсартана на общую смертность и развитие осложнений у больных ХСН (Val–HeFT) и больных острым инфарктом миокарда (VALIANT).

В исследовании Val–HeFT целью было выяснение влияния валсартана на смертность и качество жизни у больных ХСН. Под наблюдением находилось 5010 больных с ХСН (развившейся на фоне ИБС – 57%, идиопатической кардиомиопатии – 31%, АГ – 6%, прочие – 2%) старше 18 лет с фракцией выброса <40%, а также дилатацией левого желудочка. Все больные перед включением и в ходе исследования получали стандартную терапию, включавшую дигоксин (67%), диуретики (85%), b-адреноблокаторы (35%), иАПФ (93%). Первичными конечными точками были: все случаи смерти и комбинированная конечная точка, включавшая все случаи смерти и заболеваемость (остановка сердца с реанимацией, госпитализация вследствие ухудшения течения ХСН, потребность во в/в введении положительных инотропных препаратов или вазодилататоров как минимум в течение 4–х часов). После рандомизации одна группа получала валсартан в начальной дозе 40 мг дважды в день (с постепенным увеличением до 160 мг дважды в день), другая группа больных – плацебо. Период наблюдения составил от 27 до 30 месяцев. Результаты исследования таковы: общая смертность (одна из первичных точек) была сходной в группе валсартана и плацебо, однако другая конечная точка продемонстрировала достоверное преимущество в группе валсартана (снижение на 13,2% риска смертности и заболеваемости). Частота госпитализаций по причине усиления симптомов ХСН снизилась в группе валсартана на 27,5%. Также отмечено благоприятное действие валсартана на ряд вторичных точек: достоверно улучшилось качество жизни, увеличилась фракция выброса и уменьшились размеры левого желудочка, уменьшилась выраженность симптомов ХСН (одышка, отеки, застойные хрипы в легких), повысилась толерантность к физической нагрузке, изменилось содержание нейрогормонов (снизилось содержание в плазме крови норадреналина, предсердного натрийуретического пептида и альдостерона).

Преимущества валсартана особенно видны у больных, по тем или иным причинам не получавших иАПФ (снижение риска общей смертности составило 33,1%, снижение риска смертности и заболеваемости – 56,4%). Интересно отметить, что если больные получали b-адреноблокаторы, то различия в частоте госпитализаций не было, тогда как в группе больных, не получавших b-адреноблокаторы, частота госпитализаций снизилась на 26,3%.

Переносимость валсартана была хорошей. Частота случаев отмены исследуемой терапии в связи с нежелательными явлениями составила 9,9% в группе валсартана и – 7,2% в группе плацебо.

В исследовании VALIANT изучали эффект валсартана у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ), осложненным сердечной недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка. Всего в исследование было включено 14703 больных. Средний возраст 64,8 года. Исходными характеристиками были следующие: сниженная фракция выброса (35,3%), тромболизис (35,2%) и чрескожная балонная дилатация коронарных артерий (14,8%); АГ – 55,2%, сахарный диабет – 23,1%. Базовая терапия включала ацетилсалициловую кислоту (91,3%), иАПФ (39,6%), которые затем исключались при проведении рандомизации, b-адреноблокаторы (70,4%), диуретики (50,3%), статины (34,1%). Больные были рандомизированы в три группы: 4909 больных получали каптоприл в дозе 50 мг три раза в день, 4909 больных получали валсартан 160 мг два раза в день, 4885 больных получали каптоприл 150 мг и 160 мг валсартана. Первичная точка – все случаи смерти, вторичная точка – сердечно–сосудистая смерть , инфаркт миокарда, сердечная недостаточность. После наблюдения 36 мес. не было отмечено статистически значимых различий смертности во всех трех сравниваемых группах, точно так же не было различий в сердечно–сосудистой смертности, повторном инфаркте миокарда или появлении сердечной недостаточности. Побочные эффекты встречались существенно реже при приеме валсартана, нежели каптоприла, однако при комбинации этих препаратов частота побочных эффектов была выше. Исследование VALIANT убедительно доказало, что валсартан так же эффективен, как ингибитор АПФ каптоприл, в сохранении жизни больных острым инфарктом миокарда с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений.

Еще один аспект благоприятного действия БРА II – влияние на поражение почек у больных сахарным диабетом. Так, еще в 1997 г. в мета–анализе [11], включающем 1594 больных (10 исследований) было показано, что БРА II более эффективно, нежели другие антигипертензивные средства, снижают вероятность развития терминальной почечной недостаточности при недиабетических поражениях почек. Показано, что назначение препаратов этой группы снижает протеинурию на 29–46% у больных гипертонической болезнью с клиническими признаками поражения почек [12]. В большом исследовании RENAAL было показано, что назначение лозартана больным сахарным диабетом 2 типа с нефропатией достоверно снижает риск развития терминальной почечной недостаточности в среднем на 28%. В проводимом рандомизированном исследовании ABCD–2V оценивается влияние валсартана на течение и исходы диабетической нефропатии у 772 больных сахарным диабетом 2 типа. В частности, сравнивается влияние умеренного и интенсивного контроля за величиной АД на такие исходы, как удвоение исходных уровней креатинина, развитие терминальной почечной недостаточности или смерть больного. Интенсивный контроль предполагает уровень АДдиаст равный 75 мм рт.ст., умеренный – 80–89 мм рт.ст.

В недавно закончившемся исследовании MARVAL [13] изучалось влияние валсартана на микроальбуминурию у больных сахарным диабетом 2 типа. В течение 24 недель 169 пациентов получали валсартан в дозе 80 мг/сут, 163 больных получали амлодипин в дозе 5 мг/сут. АГ у больных, получавших валсартан, отмечена в 63,3%, в группе амлодипина – 66,8%. Целевым АД было 135/85 мм рт.ст.; если оно не достигалось указанным лекарственным режимом, то добавляли диуретик (бендрофлуазид) или a–блокатор (доксазозин).

Альбуминурия в группе больных, получавших валсартан, после 24 недель лечения, снизилась на 44%, тогда как в группе, получавшей амлодипин, этот показатель составил 8% (p<0,001). Нормоальбуминурия была достигнута в 29,9% в группе валсартана против 14,5% в группе амлодипина (p=0,001). Следует отметить, что степень снижения АД в обеих группах была одинаковой.

Хотя с момента создания данного класса препаратов прошел сравнительно небольшой срок, тем не меннее, очевидно, что клиницисты получили в свои руки весьма действенные средства лечения АГ и ХСН. Дальнейшие исследования более точно определят «нишу» препаратов этого класса среди «океана» кардиологических средств.

Литература:

1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Блокаторы АТ1 –ангиотензиновых рецепторов. Москва, 2001, с.200.

2. 2. Messerly F.H. The ABCs of Antihypertensive Therapy. Second Edition. Lippincott Williams. 2000. p.325.

3. Conlin P.– цит. По Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. 2001.

4. Neutel J.,Weber M.,Pool J. et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist: antihypertensive effects over 24 hours.Clin.Ther. 1997; 19: 447–458.

5. Bremner AD, Baur M, Oddou–Stock P, et al. Valsartan: Long–term efficacy andtolerability compared to lisinopril in elderly patients with essential hypertension. Clin.Exp.Hypertens. 1997.

6. Mann J, Julius S. The Valsartan Antihypertensive Long–term Use Evaluation trial of cardiovascular events in hypertension. Blood Press 1998; 7:176–183.

7. Corea I, Cardoni O, Fogari R et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: a comparative study of the efficacy and safety against amlodipine. Clin.Pharmacol. Ther. 1996; 60:341–346.

8, 9,10. цит. по Messerli F.H. 2000.

11. Giatras I, Lau J, Levey AS. Effect of ACE inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta–analysis of randomized trials. Ann.Intern.Med. 1997; 127: 337–345.

12. Gansevoort RT, de Zeeuw, Shahinfar S. et al. Effect of the angiotensin II antagonist losartan in hypertensive patients with renal disease. J Hypertens Suppl 1994;12:S37–S42.

13. Viberti G, Wheeldon NM. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 2002; 6:672–678.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.