Кандидозные инфекции в хирургической практике

К.м.н. Г.А. Клясова

Гематологический научный центр РАМН, Москва

В течение последних 10–15 лет наблюдается отчетливая тенденция к увеличению числа микотических инфекций. Так, дрожжевые и плесневые грибы входят в число десяти наиболее часто выявляемых нозокомиальных патогенов; в отделениях интенсивной терапии они определяются на пятом месте, достигая 17%; среди инфекций кровотока Candida spp. занимают 4–е место, составляя 7,6%; примерно 7% случаев лихорадок неясной этиологии у больных, находящихся на лечении в стационаре, бывают обусловлены грибами [1,2]. Причем данные микроорганизмы являются проблемными не только у онкогематологических больных. Так, при анализе 837 случаев кандидемий показано, что чаще всего они возникали у больных со злокачественными опухолями (26%) и после хирургического лечения (18,5%). При этом среди пациентов хирургического профиля наиболее высокая частота была зарегистрирована в абдоминальной хирургии, составив 13,5% (число больных 113) [3]. Частота кандидемий в кардиоторакальной хирургии была 4,3%, в отделениях общей хирургии – 1,7% [3]. Грибковые инфекции являются нередкими осложнениями у больных с ожогами и после травм.

Чаще всего микотический процесс бывает обусловлен грибами Candida spp., на долю которых приходится до 80% всех внутрибольничных грибковых инфекций.

Эпидемиология инвазивного кандидоза. Из дрожжевых грибов наиболее частыми патогенами являются Candida albicans. Однако имеется тенденция к снижению частоты их выделения с 80–90% (70–80–е годы) до 40–60% (90–е годы). Начиная с 90–х годов возрастает выделение Сandida non–albicans: С. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, C. kefyr, C. parapsilosis и других [1]. На долю инфекций, вызванных C. glabrata, приходится от 5 до 35%, C. tropicalis – от 8 до 43%. C. lusitaniae, C. dubliniensis, С. guilliermondii относятся к редким патогенам.

Факторы риска в развитии инвазивного кандидоза. Факторы, определяющие возникновение инвазивного кандидоза у пациентов хирургического профиля, отличаются от факторов, индуцирующих микозы у пациентов иной категории. К основным факторам относят абдоминальные операции, особенно повторные, на долю которых приходится 75% всех случаев грибковых инфекций. Другим, не менее важным фактором является возраст (примерно 50% микозов в хирургической практике регистрируется у пациентов старше 60 лет). Вероятность развития кандидемии достоверно выше, если лечение инфекционных осложнений проводится тремя антибиотиками и более [4]. В ходе многофакторного анализа показано, что колонизация Candida spp. многих локусов (например, полость рта, кишечник, влагалище), предшествующий гемодиализ, парентеральное питание, наличие центрального венозного катетера, особенно трехходового, относятся также к достоверным факторам, оказывающим влияние на возникновение инвазивного кандидоза [5]. Инвазивный кандидоз регистрируется чаще у пациентов с обширными ожогами, имеющих мочевой катетер, получающих антациды, Н2–блокаторы или иные средства, подавляющие кислотность желудочного сока, глюкокортикоидные препараты, длительно применяющих антибактериальные препараты.

Патогенез. Кандидоз является, прежде всего, эндогенной инфекцией. Кандиды могут заселять кожу, слизистую ротоглотки, кишечник, и транслокация их происходит через эпителий кишечника [6]. При подобном варианте диссеминации, через кишечник, возникает инвазия кандидами, в первую очередь печени, селезенки, легких. Другие входные ворота для кандид – венозные катетеры [6]. Инфицирование катетеров происходит с кожи больного или через руки медперсонала. При этом пути диссеминации грибов органами–мишенями становятся, как правило, почки, сердце, легкие. Циркуляция кандид в крови проходит непродолжительное время, затем, повреждая эндотелий, они внедряются в органы, приводя к образованию небольших абсцессов.

Инвазивный кандидоз

Кандидемия – выделение грибов Candida spp. хотя бы в одном посеве крови всегда принимается во внимание и является основанием (при наличии симптомов инфекции) для проведения адекватной антимикотической терапии. Следует отметить, что у части больных обнаружение Candida spp. в крови клинически может никак не проявляться. Подобное течение инфекции встречается у пациентов с уремией, при лечении глюкокортикоидными средствами.

Острый диссеминированный кандидоз – это инвазия кандидами одного или нескольких органов гематогенным путем. Поражение дрожжевыми грибами может быть любого органа, но наиболее часто в процесс вовлекаются печень, почки, селезенка, сердце, органы зрения, легкие, головной мозг, кожа и подкожная клетчатка. В этих случаях грибы могут быть выявлены лишь при культивировании и/или гистологическом исследовании биоптатов органов.

Клинические симптомы кандидемии или острого диссеминированного кандидоза не специфичны. Наиболее частым симптомом является лихорадка, которая сохраняется или повторно возникает на фоне терапии антибиотиками широкого спектра действия. В 10–15% случаев отмечается поражение кожи (отсевы) в виде дискретных, мелких, размерами 0,3–0,6 см папулезных образований розовато–красноватого цвета или подкожных абсцессов. Другой признак, характерный для инвазивного кандидоза (кандидозного сепсиса) – довольно выраженные боли в мышцах, которые беспокоят больных в покое – регистрируется редко. Эндофтальмиты при кандидемии возникают у 9–15% больных. Клинические симптомы включают снижение остроты зрения вплоть до развития слепоты, на глазном дне выявляют белесоватые налеты. У всех больных с кандидемией следует проводить офтальмоскопию с расширением зрачка [7].

Летальность при кандидемии остается высокой, составляя 40%. Минимальная частота летальных исходов регистрируется при инфекциях, вызванных С. parapsilosis (7–8%), максимальная – при инфекциях, обусловленных C. glabrata (45%). При остром диссеминированном кандидозе погибает 70–80% больных.

Поражение кандидами легких происходит, в основном, вследствие гематогенной диссеминации грибов, крайне редко являясь первичным проявлением кандидозного процесса (аспирация кандид из глотки). Диагностика пневмокандидоза трудна. На рентгенограммах отмечается понижение прозрачности легочной ткани, создается впечатление наличия мелких множественных очагов. В этих случаях необходимо проведение компьютерной томографии легких. Для пневмокандидоза характерно наличие мелких множественных очагов, расположенных по периферии легочных полей. Клинические симптомы неспецифичны, иногда может беспокоить сухой кашель.

Инвазия дрожжевыми грибами центральной нервной системы протекает в виде поражения оболочек, вещества и сосудов головного мозга, нередко осложняя лечебный процесс у пациентов с вентрикуло–перитонеальными шунтами. Клинически проявляется менингитом, энцефалитом, абсцессами головного мозга, микотической аневризмой.

Кандидозный эндокардит чаще возникает у больных, подвергшихся протезированию клапанов сердца или имевших ранее повреждение (вегетации) на клапанах сердца иной инфекционной природы. Предрасполагающими факторами в развитии данной патологии является катетеризация центральных вен, внутривенное введение наркотических препаратов (у наркоманов). При кандидозном эндокардите наиболее часто, в 40% случаев, вовлекается аортальный клапан, затем – митральный, реже – трикуспидальный, у наркоманов чаще всего – трикуспидальный клапан. Клиническая картина кандидозного и бактериального эндокардита сходна. Для кандидозного эндокардита характерна лишь большая частота эмболий. Эмболия коронарных артерий грибами приводит к развитию ишемии или инфаркта миокарда. У 60% больных диагноз эндокардита устанавливается лишь на аутопсии. Примерно у 80% пациентов с эндокардитом выявляется положительный рост кандид в посевах крови.

Поражение кандидами суставов наблюдается при гематогенной диссеминации инфекции или при внутрисуставном введении глюкокортикоидов. Подобное инфицирование возникает прежде всего у больных с ревматоидными артритами и у пациентов с инородными внутрисуставными устройствами. Чаще поражается коленный сустав, признаки общего воспаления зачастую отсутствуют, инфекционный процесс в большинстве случаев проявляется локальными симптомами. Диагноз ставится на основании выделения грибов (посевы) из околосуставной жидкости. Своевременное диагностирование, оперативное лечение (удаление детрита, дренирование) и антимикотическая терапия могут предотвратить развитие деструкции хрящевой ткани.

Большинство случаев кандидозного остеомиелита, за исключением случаев грибкового поражения грудины, возникающих при ее оперативном рассечении (стернотомии), является следствием гематогенного распространения инфекции. Нередко в инфекционный процесс вовлекаются позвонки. Боли в спине, лихорадка, корешковый синдром возникают при этой патологии. Проводится дренирование очагов и назначается флуконазол.

Перитонит и итраабдоминальные абсцессы

Выделение Candida spp. из перитонеальной жидкости, полученной при аспирации или во время хирургической операции, у пациентов с интраабдоминальными абсцессами или перитонитом свидетельствует о перфорации кишечника или является следствием контаминации при несостоятельности анастомозов пищеварительного тракта [8]. Кандидозный перитонит чаще возникает при опухолях пищеварительного тракта, несостоятельности анастомозов, перфорациях кишечника, срочной релапаратомии, циррозе печени, панкреатите, панкреонекрозе [6,8]. Пациентам с кандидозным перитонитом или абцессами кандидозной этиологии, подтвержденными при микологическом исследовании (обнаружение элементов грибов при микроскопии и/или выделение культуры Candida spp.), наряду с хирургическим лечением проводится терапия системными противогрибковыми препаратами. Лечение антибактерильными препаратами продолжается ввиду полиэтиологичности абдоминальных инфекций. Клинические проявления кандидозного и бактерильного перитонита идентичны.

Кандидозный перитонит может возникать в ходе проведения амбулаторного перитонеального диализа [9,10]. В этих случаях инфекционный процесс является локальным, проявляется невысокой лихорадкой и болями или дискомфортом в животе. При этом перитонеальный диализат непрозрачный и содержит более 100 нейтрофилов в 1 мм3. Лечение включает удаление перитонеального катетера и назначение системных антимикотиков. Боли в животе могут возникать при добавлении амфотерицина В в диализат, поскольку препарат может вызывать химический перитонит. Концентрация флуконазола в перитонеальной жидкости высокая, данный антимикотик является препаратом выбора при лечении этих осложнений.

Кандиды могут вызывать холангит, абцессы в поджелудочной железе и печени [7]. Подобные осложнения возникают прежде всего у больных, имеющих дренажи в брюшной полости, после операций по поводу опухолей пищеварительного тракта.

Раневая инфекция

Диагностика и лечение кандидозной раневой инфекции весьма проблематичны. Выделение Candida spp. из дренажа или из раны не является веским доказательством кандидозной раневой инфекции. Candida spp. могут лишь колонизировать рану, не приводя к инвазивному процессу [11]. Однако в тех случаях, когда раневая инфекция сохраняется или прогрессирует на фоне терапии антибиотиками, особенно в случаях повторного выделения Candida spp. из раны, рекомендуется применять системные противогрибковые препараты [12].

Следует отметить необходимость назначения системных противогрибковых препаратов во всех случаях выделения Candida spp. из послеоперационной раны на грудине, используемой в качестве оперативного доступа при операциях на сердце, ввиду опасности развития остеомиелита.

Эмпирическая и превентивная терапия

Candida spp. относятся к патогенам, которые часто выявляют из нестерильных локусов при интраабдоминальных инфекциях. Терапию системными антимикотиками следует проводить больным, входящим в группу высокого риска развития инвазивного кандидоза. Такую группу составляют пациенты, у которых отмечается колонизация кандидами нескольких локусов. Длительное время они находятся в реанимации где им проводится терапия антибиотиками, ставится центральный венозный катетер, проводится парентеральное питание [12]. Если колонизация кандидами слизистых отсутствует, то пациенты входят в группу низкого риска возникновения инвазивного кандидоза и назначение системных антимикотиков следует отложить [12].

Пациенты с ожогами

Частота гематогенного кандидоза у этой категории больных составляет 2–14%. Колонизация дрожжевыми грибами, частота гематогенной диссеминации, летальность при кандидозной инфекции коррелируют с обширностью и интенсивностью ожога. Принципы лечения кандидоза у больных с ожогами идентичны используемым в хирургической практике.

Диагностика

Диагностика инвазивного кандидоза базируется на обнаружении дрожжевых клеток (грибы рода Candida могут формировать псевдомицелий или истинный мицелий) в биоптатах или аспиратах за исключением слизистых оболочек или выделении культуры из образцов, полученных в асептических условиях из стерильного в норме очага (кровь, содержимое абсцесса, перитонеальная жидкость, аспираты) [11,12]. Выделение дрожжевых грибов со слизистых, с поверхности ран свидетельствует о колонизации дрожжевыми грибами.

Лечение инвазивного кандидоза

В отношении кандид эффективны все системные антимикотики, применяемые на современном этапе: амфотерицин В, флуконазол, итраконазол, вориконазол, каспофунгин [13]. Итраконазол для перорального применения (в капсулах или в суспензии) не назначается в качестве стартовой терапии при инвазивном кандидозе, поскольку стабильная концентрация в крови достигается лишь через 1–2 недели приема препарата.

При инвазивном кандидозе выбор антимикотика и его дозирование определяются видовой принадлежностью выделенных грибов, его чувствительностью к противогрибковым препаратам, клиническим состоянием пациента. Во всех случаях кандидемии необходимо удалить венозный катетер.

Показанием для назначения флуконазола (Микосист) при инвазивном кандидозе являются: стабильное состояние пациента, отсутствие профилактического применения препаратов азолового ряда. Флуконазол назначается по 400 мг ежедневно, однократно в течение суток, внутривенно или в капсулах перорально. При выделении C. glabrata суточная доза удваивается до 800 мг в сутки, прием аналогичный. В двух рандомизированных исследованиях эффективность лечения кандидемий флуконазолом (400 мг/сутки) и амфотерицином В (0,5–0,6 мг/кг/сут) была сопоставимой [14,15]. Ввиду низкой токсичности дозирование флуконазола может быть увеличено до 1600 мг в сутки. В исследованиях продемонстрирован дозозависимый клинический эффект, однако достоверных отличий по эффективности терапии в случае эскалации дозы не было получено. Существенные токсические проявления (судороги, повышение уровня биохимических показателей крови) отмечены лишь при использовании флуконазола в суточной дозе 2000 мг.

Показаниями к назначению амфотерицина В являются нестабильное состояние больного при неидентифицированной видовой принадлежности выделенных дрожжевых грибов, инвазивный кандидоз, вызванный C. krusei. Суточная доза амфотерицина В составляет 0,7–0,8 мг/кг, при выделении C. krusei – 1 мг/кг. После стабилизации состояния и определения вида возбудителя амфотерицин В следует заменить на флуконазол.

При тяжелых состояниях или при выделении грибов, резистентных к флуконазолу, альтернативой амфотерицину В может быть липосомальная форма амфотерицина В или новые антимикотики – вориконазол и каспофунгин. Каспофунгин применяется только внутривенно, 70 мг в первый день с последующей поддерживающей дозой по 50 мг ежедневно. Вориконазол назначается внутривенно в первый день 6 мг/кг каждые 12 часов, в последующие дни – 4 мг/кг каждые 12 часов; пероральное применение составляет при массе тела больного более 40 кг – 400 мг каждые 12 часов в первые сутки, далее – по 200 мг каждые 12 часов, при массе тела менее 40 кг дозирование уменьшается в 2 раза.

Показаниями к назначению липосомальной формы амфотерицина В являются почечная недостаточность (уровень креатинина в сыворотке крови взрослых і221 мкмоль/л, детей – і133 мкмоль/л или клиренс креатинина <25 мл/мин), неэффективность терапии амфотерицином В после применения его в суммарной дозе і7 мг/кг, существенное повышение уровня креатинина на фоне лечения амфотерицином В, тяжелые токсические реакции при инфузии амфотерицина В. Липосомальный амфотерицин В применяется внутривенно по 3–5 мг/кг/сут. [12].

С. lusitaniae, C. guilliermondii проявляют устойчивость к амфотерицину В. Препаратом выбора при этих патогенах являются флуконазол (400 мг/сут.), могут назначаться каспофунгин или вориконазол (в ранее указанных дозах).

Длительность применения противогрибковых препаратов при кандидемии и остром диссеминированном кандидозе должна составлять не менее 2–х недель с момента последнего выделения дрожжевых грибов из крови (или очага поражения) при условии полной регресии всех клинических проявлений инфекции. После завершения лечения рекомендуется наблюдать пациента не менее 6 недель ввиду возможного формирования поздних очагов гематогенной диссеминации (эндофтальмит, остеомиелит, хронический диссеминированный кандидоз).

Терапия кандидозного эндокардита комплексная, наряду с назначением антимикотиков обязательным является хирургическое лечение: удаление инфицированных клапанов сердца. В качестве стартовой терапии предпочтительно назначать амфотерицин В в максимально переносимых дозах – 1,0–1,5 мг/кг. Длительность применения антимикотиков после оперативного лечения должна быть не менее 6 недель. Для кандидозных эндокардитов характерна высокая частота рецидивов, поэтому период тщательного наблюдения за больным составляет не менее 1 года. При невозможности проведения оперативного лечения рекомендуется пожизненная терапия флуконазолом (200–400 мг/сут.) [12].

Лечение кандидозного менингита проводят вориконазолом (дозы – как при кандидемии) или амфотерицином В (1 мг/кг) или липосомальным амфотерицином В (5 мг/кг) или флуконазолом (400–800 мг) [12]. Из–за возможности рецидивов лечение следует проводить длительно, не менее 4 недель. Отменять антимикотики следует при условии стерилизации спинномозговой жидкости, ликвидации всех клинических проявлений инфекции, отсутствии поражения вещества головного мозга (контрольная МРТ). Следует учитывать, что стерилизация спинномозговой жидкости наблюдается раньше эрадикации инфекционного поражения паренхимы головного мозга. Терапия кандидозного менингита, ассоциированного с нейрохирургическим лечением, включает удаление инородного материала (катетеров, шунтов) и назначение антимикотиков.

Профилактика

В работах ряда исследователей продемонстированы преимущества профилактического применения флуконазола (Микосист) у пациентов хирургического профиля, входящих в группы высокого риска возникновения инвазивного кандидоза.

В исследовании Eggimann P. c соавт. показано, что профилактическое назначение флуконазола в дозе 400 мг в сутки пациентам с повторными абдоминальными операциями в сравнении с контрольной группой привело к достоверному снижению частоты кандидозного перитонита (4% против 35%, p=0,02), колонизации кандидами слизистых (15% против 62%, р=0,04) [16]. Аналогичные результаты получены Pelz R. c соавт. при назначении флуконазола тяжелым больным после операции и пребывающих в отделении интенсивной терапии более 3 дней [17].

Таким образом, профилактическое назначение флуконазола (Микосист) (400 мг/сут.) оправдано у больных высокого риска развития инвазивного кандидоза: пациентам с повторной перфорацией желудочно–кишечного тракта [12,7]. Неоправданное профилактическое применение антимикотиков больным с низким риском инвазивного кандидоза не только бесполезно, но и вредно, поскольку может сопровождаться побочными эффектами и индуцировать селекцию штаммов Candida spp., рефрактерных к противогрибковым препаратам.

Литература:

1. Pauw B. Epidemiology and frequency of systemic fungal infections In book: Serious Candida infections: diagnosis, treatment, and prevention Ed B.Pauw, G.Bodey Health Communications Press 1998, p.1–3

2. Edmond M., Wallace S., McClish D. et al. Nosocomial bloodstream infections in United States Hospitals: a three–year analysis. Clin Infec Dises 1999; 29: 239–244

3. Kao A., Brandt M., Pruitt W. et al. The Epidemiology of candidemia in two United States cities: results of a population–based active surveillance. Clin Infec Dis 1999; 29:1164–1170

4. Wey SB, Mori M., Pfaller MA et al. Risk factors for hospital–acquired candidemia: a matched case–control study. Arch Intern Med 1989; 149:2349

5. Blumberg H., Jarvis W., Soucie J. et al Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the NEMIS prospective multicenter study. Clin Infec Dis 2001; 33:177

6. Гельфанд Б.Р., Гельфанд Е.Б. Грибковая инфекция в абдоминальной хирургии. С.131–155 В кн. Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции под ред. В.С.Савельева, Б.Р.Гельфанда, Москва, 2003

7. Климко Н.Н. Лекарственные средства для лечения грибковых инфекций. с.188–192 Руководство Рациональная антимикробная терапия под ред. В.П.Яковлева, С.В.Яковлева, Москва, изд. «Литтерра», 2003

8. Calandra T., Bille J., Schneider R. Clinical significance of Candida isolated from peritoneum in surgical patients. Lancet 1989; 2:1437–40

9. Michel C., Courdavault L., Khayat R. et al. Fungal peritonitis in patients on peritoneal dialysis. Am J Nephrol 1994; 14:113–20

10. Solomkin J., Flohr A., Quie P. The role of Candida in intraperitoneal infections. Surgery 1980; 88:524–30

11. Rantala A., Lehtonen O., Kuttila K. et al. Diagnostic factors for postoperative candidosis in abdomial surgery. Ann Chir Gynaecol 1991; 80:323–8

12. Pappas P., Rex J., Sobel J. et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38:161–89

13. Richardson M., Warnock D. Antifungal drugs, p.20–34, 40–44 In book Fungal infection: diagnosis and management. 2nd ed., Blackwell Science Ltd, 1997

14. Phillips P., Shafran S., Garber G. et al. Multicenter randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for treatment of candidemia in non–neutropenic patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16:337–345

15. Rex J., Bennett J., Sugar A. et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. New Engl J Med 1994; 331:1325–1330

16. Eggimann P., Francioli P., Bille J. et al. Fluconazole prophylaxis prevents intra–abdominal candidiasis in high–risk surgical patients. Crit Care Med 1999; 27:1066–1072

17. Pelz R., Hendrix C., Swoboda S. et al. Double–blind placebo–controlled trial of fluconazole to prevent candidal infections in critically ill surgical patients. Ann of Surg 2001; 233:542548

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.