Туберкулез: терапия первого ряда и лекарственная резистентность

Заболеваемость туберкулезом в тюрьмах наблюдается чаще, чем в общей популяции, что связано с перенаселением, недостаточной вентиляцией, плохими гигиеническими условиями, низким социально-экономическим уровнем, плохим питанием и общим состоянием здоровья заключенных [1, 2]. Проблема осложняется поздней диагностикой и несоответствующим лечением [3]. Начиная с 1991 года, появились сообщения об увеличении заболеваемости туберкулезом и смертности от данной патологии в республиках бывшего Советского Союза [4]. В Азербайджане данные из тюрем не включаются в статистику Министерства здравоохранения: в 1995 году в отчете ВОЗ зарегистрировано 1429 случаев туберкулеза (18,8 на 100 000 населения) [5], при этом по оценке экспертов еще около 700 больных было среди заключенных в азербайджанских тюрьмах [6].

По данным Международного Комитета Красного Креста (МККК), в Азербайджане туберкулез является наиболее частой причиной смерти среди данной категории лиц [6]. В июне 1995 года, в сотрудничестве с администрацией исправительных учреждений и Министерством юстиции Азербайджана, была начата программа по лечению туберкулеза. В программе использовались краткосрочные лечебные режимы с непосредственным наблюдением за приемом препаратов (direct observation therapy short-course strategy, DOTS) [7, 8] первого ряда в популяции больных с высокой распространенностью устойчивости M. tuberculosis к антибиотикам.

Пациенты и методы

• Пациенты

Программа проводилась в Центральной тюремной больнице г. Баку, в которую направляются больные из исправительных учреждений Азербайджана. В больнице имеется 450 коек для пациентов с туберкулезом. Программой МККК было охвачено два отделения на 160 коек. Если заключенный с подозрением на туберкулез попадал в одно из этих отделений, он включался в исследование. Критериями включения больного в программу являлись подтверждение диагноза при исследовании двух или трех последовательных мазков мокроты, письменное согласие и срок заключения, превышающий предполагаемую длительность лечения. В исследование включались пациенты в период с 8 июня 1995 г. по 10 октября 1997 г. Изучение отдаленных результатов продолжалось до 9 июля 1998 г.

• Режимы лечения

Режимы проводимого лечения соответствовали рекомендациям ВОЗ для программ DOTS и в то же время зависели от ранее проводимого лечения туберкулеза в каждом конкретном случае [8, 9]. Согласно классификации ВОЗ, первичными считались случаи заболевания, когда больным ранее не проводилось лечение, либо длительность терапии составляла менее 1 месяца. Этим пациентам надлежало пройти начальную стадию лечения, включающую прием 4-х препаратов (рифампицина, изониазида, пиразинамида и стрептомицина) один раз в день в течение 2 месяцев, а затем - дополнительную стадию терапии двумя препаратами (рифампицином и изониазидом) в течение 4 месяцев. При обнаружении высокой степени лекарственной резистентности производилась замена стрептомицина на этамбутол.

Если лечение было прервано не ранее, чем через 1 месяц и при этом сохранялось выделение микобактерий с мокротой, больного считали не ответившим на терапию. О рецидиве заболевания говорят, если у пациента после полного и эффективного курса лечения вновь в мазках мокроты начинает обнаруживаться возбудитель. Не ответившим на терапию и при развитии рецидивов на начальном этапе терапии назначали пять препаратов в течение 3 месяцев (рифампицин, изониазид, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол, причем стрептомицин - в течение 2 месяцев), а затем - три препарата (рифампицин, изониазид и этамбутол) в течение последующих 5 месяцев.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ [10], в данном исследовании первичные больные, у которых мазки мокроты оставались положительными в конце начальной стадии терапии, были отнесены к не ответившим на терапию. При отсутствии ответа на терапию или развитии рецидива продолжительность начальной стадии терапии увеличивалась еще на 1 мес. Отдаленные результаты лечения этих больных оценивались отдельно от тех пациентов, которые раньше не получали противотуберкулезной терапии (“истинно первичные” случаи заболевания), и которым проводилось лечение менее 1 мес (“псевдопервичные” случаи заболевания). Информация о ранее проводимом лечения туберкулеза подтверждалась записями в тюремных журналах. Данные о лечении вне исправительного учреждения были недоступны. Об излечении свидетельствовали трехкратные последовательные негативные мазки мокроты в конце курса лечения.

• Методы

Клинические осмотры проводились при поступлении в стационар, каждые 2 недели во время начальной стадии лечения и один раз в месяц во время дополнительной стадии терапии. Кроме того, больные получали лечение по поводу чесотки; в суточный рацион входили высококалорийный молочный напиток, 150 г чечевицы и два яйца. Пациенты с низким индексом массы тела получали дополнительно высококалорийное печенье.

Образцы мокроты собирали утром в течение 3 последовательных дней до включения в исследование, в конце первой стадии терапии, в середине дополнительной стадии и в конце лечения. Мазки окрашивали по методу Циля-Нильсена и рассматривали в 300 полях под 1000-кратным увеличением. Рутинные контрольные исследования мокроты проводились в лабораториях Антверпена (Бельгия).

До тех пор, пока оборудование для определения чувствительности к антибиотикам не стало доступным в Баку (Азербайджан), образцы мокроты тестировали в Антверпене (Бельгия) и Цюрихе (Швейцария) [8]. Начиная с октября 1996 года, эти исследования проводились в Баку, а контрольные пробы посылались в Антверпен и Цюрих. В лабораториях Баку и Антверпена для определения чувствительности к антибиотикам использовался метод пропорций [11], в Цюрихе - метод с использованием автоматического анализатора Bactec 460 [12].

Чувствительность к пиразинамиду определялась только в одной лаборатории, поэтому в данном исследовании приводятся данные о резистентности к изониазиду, рифампицину, стрептомицину и этамбутолу. Данные по антибиотикорезистентности использовались только в том случае, когда тесты показывали чувствительность или резистентность конкретного штамма ко всем четырем препаратам. Если в одной лаборатории резистентность культуры выявлялась, а в другой - нет, то исследуемая культура считалась устойчивой к данному антибиотику.

Статистический анализ

Для создания модели переменных (вариант), имеющих прогностическое значение в отношении результатов лечения среди больных, не умерших в течение первых 2 недель терапии и не выбывших из исследования в результате перевода, освобождения или повторного слушания дела в суде, был применен метод логистической регрессии. Полная модель включала все показатели, которые обладали прогностическим значением по неэффективности лечения в унивариантном анализе. Варианты (переменные), не достигающие значения 0,2 в соответствии с тестом Wald, были последовательно отброшены.

После включения в эту модель данных по профилям резистентности к антибиотикам, количество анализируемых образцов было уменьшено с 365 до 104. В работе представлены две модели - включавшая данные по профилю резистентности как потенциально переменные, и не включавшая их. Точность модели определялась с помощью теста c2. Для сравнения результатов посева мокроты и определения чувствительности к антибиотикам, полученных в лабораториях Баку и контрольных лабораториях, применялась k-статистика. Полный статистический анализ проводился с использованием программного пакета STATA (StataCorp, College Station, TX, USA, version 5.0).

Результаты

У 467 мужчин (средний возраст 29,7 лет [SD 8,3]) отмечалось пониженное питание и продвинутая стадия заболевания легких. Средний индекс массы тела составил 18,0±2,2; у 38% больных имелись каверны в легких. В соответствии с классификацией ВОЗ [9], 235 (50,3%) пациентов были отнесены в группу первичных случаев, 30 (6,4%) - в группу рецидивов и 202 (43.3%) человека составили группу не ответивших на терапию. Среди впервые выявленных больных 64 человека не получали в прошлом никакого лечения по поводу туберкулеза. Эти 64 истинно первичных случая анализировали отдельно от 171 псевдопервичного случая.

Данные по антибиотикорезистентности (полный набор тестов был проведен у 131 больного) свидетельствуют о том, что доля пациентов с рецидивами и не ответивших на лечение была больше среди пациентов с резистентными штаммами, чем в обследуемой популяции в целом (табл. 1). Из 131 результата 36 поступило из лабораторий Антверпена или Цюриха и 95 результатов - из Баку. В 58 случаях из этих 95 параллельное исследование проводилось также в лабораториях Цюриха или Антверпена. Расхождения результатов, полученных в Баку с хотя бы одной из других лабораторий были отмечены в 27 случаях из 224. Данные лаборатории в Баку и контрольных лабораторий хорошо согласовались между собой (k=0.77). У 21% пациентов штаммы M. tuberculosis были чувствительны ко всем антибиотикам; 23% больных были инфицированы мультирезистентными штаммами (устойчивыми как к рифампицину, так и к изониазиду). В целом устойчивость к различным антибиотикам была очень распространена (75% штаммов резистентны к стрептомицину, 55% - к изониазиду, 26% - к этамбутолу, 25% - к рифампицину). Монорезистентности к этамбутолу не отмечалось. Профиль резистентности псевдопервичных случаев был гораздо ближе к таковому у пациентов с рецидивами или не ответивших на лечение, чем к профилю истинно первичных больных.

Закончили лечение 76% пациентов, 11% умерли и 13% не закончили лечение (табл. 2). Почти половина всех летальных случаев произошла на протяжении первых двух недель, более 80% случаев смерти отмечалось на начальной стадии лечения. В 83% случаев невозможность закончить лечение была связана с переводом заключенных из тюрьмы.

Излечение было достигнуто у 54% обследованных (табл. 3), то есть у 71% закончивших терапию. Частота излечения варьировала от 26% у пациентов, инфицированных штаммами, резистентными ко всем 4 антибиотикам (с учетом случаев незаконченного лечения), до 91% у истинно первичных больных, закончивших лечение. В целом, прекращение выделения микобактерий с мокротой отмечалось у 42% пациентов; этот показатель различался примерно в три раза у пациентов, инфицированных нерезистентными штаммами M. tuberculosis и тех, кто был инфицирован штаммами, резистентными к трем или четырем антибиотикам. Результаты исследования мокроты лаборатории в Баку хорошо согласовывались с результатами, полученными в контрольной лаборатории Антверпена (k=0,79).

Первая модель логистической регрессии (табл. 4), которая не учитывала резистентность в качестве потенциального фактора риска, показала, что бактериовыделение в конце начальной стадии лечения, каверны в легких при поступлении и степень соблюдения режима лечения менее 98,8% независимо ассоциировались с плохим терапевтическим эффектом. Уровень соблюдения режима лечения 98,8% был получен из распределения этой варианты: у 75% пациентов в изучаемой популяции этот показатель превышал 98,8%. Пациенты, не ответившие на лечение, больные с рецидивом и псевдопервичные больные также независимо ассоциировались с низкой эффективностью лечения.

Во второй модели логистической регрессии, которая учитывала данные по профилю резистентности, установлена тесная связь между инфицированием штаммом M. tuberculosis, который является либо полирезистентным, либо резистентным к двум или трем антибиотикам, и неэффективностью лечения. К другим факторам, независимо ассоциировавшимся с плохим ответом на терапию, относились: каверны в легких при поступлении, отеки, индекс массы тела менее 16, бактериовыделение в конце начальной стадии и нарушения режима лечения.

Были проанализированы взаимодействия первого ряда между кавернами в легких, группами пациентов и профилем резистентности. Взаимодействие между наличием каверн в легких и инфицированием мультирезистентными штаммами было достоверным (р=0,01).

Обсуждение

В популяции с высокой распространенностью антибиотикоустойчивости терапия первого ряда привела к излечению только 54% больных, несмотря на четкое соблюдение режима лечения. Этот результат уступает показателю эффективности 85%, рекомендованному ВОЗ для национальных программ по лечению туберкулеза [9]. Полученные данные должны послужить поводом для разработки адекватных мер в связи с ограниченной эффективностью терапии первого ряда.

Данное исследование имело несколько ограничений. В программе участвовали пациенты определенной популяции и некоторые факторы отбора больных для исследования были вне нашего контроля. Это могло привести к более высокой доле пациентов с высокорезистентными штаммами M. tuberculosis и неэффективности лечения. Однако эффективность лечения в нашем исследовании была в целом низкой, а высокая распространенность антибиотикоустойчивости, которую мы наблюдали, встречается и в других исследованиях. У 22 из 73 больных, не ответивших на лечение или с развившимся рецидивом, выделялись мультирезистентные штаммы M. tuberculosis (в нашей работе распространенность таких штаммов - 30%). В крупных исследованиях показано, что распространенность приобретенной мультирезистентности у пациентов, участвующих в программах по контролю за туберкулезом, составляет 22,2% в Аргентине, 27,3% в России, 27,5% в Республике Корея и 54,4% в Латвии [13].

Хотя распространенность ВИЧ-1 в Азербайджане невысока [14], мы не можем оценить возможное влияние ВИЧ-инфекции на полученные результаты, так как соответствующего тестирования не проводилось. Низкая эффективность лечения могла бы быть связана с несоответствующим качеством лекарств, однако препараты, используемые в программе, были получены из источника в Амстердаме, упоминавшегося ВОЗ [15] и мы не имеем причин допускать, что качество препаратов могло быть сниженным.

Осуществлению программы по лечению туберкулеза в условиях тюрьмы присущи определенные трудности. Больших усилий потребовало убеждение персонала в важности наблюдения за тем, чтобы больные проглатывали препараты. Несмотря на договоренность с администрацией, 44 пациента, соответствовавшие критериям включения, были досрочно освобождены или переведены из тюрьмы. Хотя этим больным была предоставлена информация о важности проведения полноценного курса лечения, отсутствие в Азербайджане хороших терапевтических программ делает невозможной адекватную терапию после освобождения. Позднее выявление случаев туберкулеза означает, что относительно большое число пациентов имело на момент начала исследования далеко зашедшую стадию туберкулеза и умерло в течение 2 первых недель лечения. Позднее выявление способствует заражению туберкулезом в тюрьмах.

Обнаружение возбудителя в мокроте в конце первой фазы лечения четко ассоциировалось с неэффективностью лечения в обеих мультивариантных моделях. Этот промежуточный результат лечения свидетельствует о том, что необходима разработка более всеобъемлющих рекомендаций по сравнению с теми, которые предлагает на сегодняшний день ВОЗ [10] - повторная регистрация этих пациентов, как не ответивших на лечение (если это новые случаи), или продление начальной стадии лечения еще на месяц.

Наши данные показывают, что классификации, предложенной ВОЗ, присущи определенные ограничения. Мы уделяли большое внимание выявлению предшествующего лечения туберкулеза, но результаты терапии у псевдопервичных больных были значительно более сходны с таковыми у не ответивших на лечение, чем с результатами у истинно первичных пациентов. Маловероятно, что резистентность могла возникнуть на протяжении одного месяца лечения; скорее эти больные имели предшествующее лечение продолжительностью более 1 мес. Если наши результаты будут подтверждены в других исследованиях, особенно у пациентов с высокой распространенностью антибиотикорезистентности, классификацию первичных случаев ВОЗ будет необходимо пересмотреть таким образом, чтобы она включала только тех больных, которые никогда прежде не подвергались какой-либо терапии по поводу туберкулеза.

Основной вопрос, который возникает в связи с полученными данными, - является ли использование метода DOTS в качестве терапии первого ряда достаточным в подобных условиях. 104 пациента прошли полный курс лечения под ежедневным наблюдением и тем не менее у них в мокроте продолжал обнаруживаться возбудитель (табл. 3). Средний показатель соблюдения режима лечения у этих больных составил 99,2%. Изоляция этих пациентов согласно рекомендациям ВОЗ [16] сопряжена с большими проблемами. Полные данные по резистентности были получены у 37 из 104 больных. У 27 из них выделены штаммы M. tuberculosis, резистентные по меньшей мере к двум антибиотикам на момент включения в исследование. Три пациента при включении были инфицированы штаммами, чувствительными ко всем препаратам: тот факт, что эти больные не ответили на лечение, может объясняться приобретением резистентных штаммов M. tuberculosis на протяжении лечения [17]. Данные по антибиотикоустойчивости на момент окончания лечения тех больных, у которых продолжалось бактериовыделение, весьма ограничены. У 9 из 13 пациентов, у которых исходно отсутствовала резистентность ко всем четырем антибиотикам, в последующем возникла антибиотикоустойчивость, несмотря на практически безупречное соблюдение режима лечения. У некоторых из них отмечалось развитие устойчивости к трем препаратам, что свидетельствует в пользу экзогенного реинфицирования.

Осуществление программ по контролю за туберкулезом в условиях тюрьмы возможно, но сопряжено с серьезными организационными, материальными и медицинскими сложностями. Кроме того, строгое соблюдение рекомендаций ВОЗ может обусловить сравнительно невысокую эффективность лечения, если распространенность антибиотикоустойчивости высока. Существует риск передачи инфекции от заключенных населению, так как они контактируют с семьями, с другими заключенными и персоналом тюрьмы. 7% пациентов, участвующих в исследовании, были освобождены из тюрьмы во время лечения и еще 3% были переведены в другие исправительные учреждения. Организаторы программ по контролю за туберкулезом в тюрьмах должны учитывать эти трудности.

Программы DOTS содержат два основных элемента: непосредственное наблюдение за приемом препаратов и отбор препаратов, предназначенных для применения. Упрощенная интерпретация невысокой эффективности DOTS является все более несостоятельной, так как значение DOTS возрастает при применении терапевтических режимов второго или третьего ряда. Существующие рекомендации нуждаются в модификации с учетом антибиотикорезистентности. Эффект DOTS в качестве терапии первого ряда в условиях, подобных нашим, может выражаться просто в уничтожении чувствительных штаммов M. tuberculosis и сохранении резистентных штаммов. Таким образом, краткосрочный успех лечения может быть нивелирован резким снижением эффективности терапии в отдаленный период.

Литература

1. Braun M.M., Truman B.I., Maguire B. et al. Increasing incidence of tuberculosis in a prison inmate population. JAMA 1989; 261: 393-7.
2. Snider D.E.Jr., Hutton M.D. Tuberculosis in correctional institutions. JAMA 1989; 261: 436-7.
3. Drobniewski F. Tuberculosis in prisons - forgotten plague. Lancet 1995; 345: 948-9.
4. WHO. Tuberculosis trends in Central and Eastern Europe and countries of the former USSR. Weekly Epidemiol Rec 1995; 4: 21-4.
5. WHO. Global tuberculosis control. Geneva: WHO, 1997: 66.
6. Coninx R, Eshaya-Chauvin B, Reyes H. Tuberculosis in prisons. Lancet 1995; 346: 1238-9.
7. WHO. WHO reports on the tuberculosis epidemic, 1995: stop TB at the source. Geneva: WHO, 1995.
8. Coninx R, Pfyffer GE, Mathieu C, et al. Drug resistant tuberculosis in prisons in Azerbaijan: case study. BMJ 1998; 316: 1423-5.
9. WHO. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes. Geneva: WHO, 1997.
10. WHO. Managing tuberculosis at district level: a training course. Geneva: WHO, 1994.
11. Canetti G, Fox W, Khomenko A, et al. Advances in techniques of testing mycobacterial drug sensitivity, and the use of sensitivity tests in tuberculosis control programmes. Bull WHO 1969; 41: 21-43.
12. Siddiqi SH. Bactec TB system: product and procedure manual. Maryland: Becton Dickinson, 1989.
13. Pablos-Mendez A, Raviglione MC, Laszlo A, et al. Global surveillance for antituberculosis-drug resistance. N Engl J Med 1998; 338: 1641-9.
14. European Centre for Epidemiological Monitoring of AIDS. HIV/AIDS surveillance in Europe: quarterly report no 52. Saint Maurice, France: ECEMAIDS, 1996: 11.
15. WHO. Tuberculosis control in refugee situations: an inter-agency field manual. Geneva: WHO, 1997.
16. WHO/IUATLD global project on antituberculosis-drug resistance surveillance. Geneva: WHO, 1997: 117.
17. Small P.M., Schafer R.W., Hopewell P.C. et al. Exogenous reinfection with multidrug-resistant mycobacterium tuberculosis in patients with advanced HIV infection. N Engl J Med 1993; 328: 1137-44.

Coninx R. Введение