Проблемы регулирования отрасли клеточных технологий

Клеточные технологии - это сравнительно новая и очень перспективная отрасль современной биологической медицины. Применение продукции клеточных технологий относится к высокотехнологичным видам медицинской помощи.

Развитие клеточных технологий в течение последних десятилетий позволило создать биомедицинские продукты, которые приблизили современную медицину к решению проблемы восстановления утраченных функций и тканей организма. Несмотря на активную полемику и большое количество нерешенных вопросов как по технологическим процессам, так и по применению продукции клеточных технологий в здравоохранении, необходимость дальнейшего развития отрасли не вызывает сомнений. "Клеточные технологии относятся к категории биотехнологий, которые наряду с нанотехнологиями являются приоритетными направлениями развития российской науки в сфере высоких технологий", - как отмечал в своем выступлении в январе 2008 г. премьер-министр РФ В.В. Путин.

Однако отсутствие регулирования и недостаточность нормативно-правовой базы приводит к торможению правильного, в рамках Закона, развития отрасли клеточных технологий и применения их продукции, с одной стороны, и бесконтрольному потенциально опасному применению неотработанных методик - с другой.

Как правило, даже если деятельность в области клеточных технологий осуществляется организаций, обладающей соответствующей лицензией, имеется целый ряд организационно-правовых проблем, затрудняющих полноценное развитие данной деятельности.

Основной проблемой, с которой встречаются лица, работающие в данной отрасли, включая ученых, клиницистов и юристов, пытающихся сформировать нормативную базу отрасли клеточных технологий, является отсутствие четкого понятийного аппарата. При этом есть масса устоявшихся определений, которые формально нигде не закреплены. Это существенно осложняет создание стандартов, необходимых для контролируемого развития отрасли и обеспечения безопасности как профессионалов, работающих в данной сфере, так и субъектов клинических испытаний.

Даже применение основополагающего понятия отрасли клеточных технологий - "стволовая клетка" далеко не всегда соответствует истине. Далеко не всегда в исследованиях применяются действительно стволовые клетки. Часто используютcя клетки разной степени зрелости, например, фибробласты и другие "нестволовые" клетки, в некоторых методиках используются вообще зрелые клетки взрослого организма. Таким образом, термин "незрелые" или "малодифференцированные" клетки более четко описывал бы основную часть исследований. С точки зрения широкого определения объекта клеточных технологий следовало бы использовать понятие "клетки разных степеней зрелости".

Сегодня в России большинство работающих в отрасли клеточных технологий исследователей прибегают к определениям, приведенным в классификации, предложенной российскими учеными в статье "Терминология, используемая в практике клеточных технологий", опубликованной в журнале "Клеточная трансплантология и тканевая инженерия" (Том 1, №4, 2006). В данной классификации термин "стволовая клетка" имеет очень широкую трактовку: "любая недифференцированная или малодифференцированная клетка, которая способна поддерживать собственную популяцию и продуцировать, по крайней мере, 1 тип коммитированных клеток-предшественников". В классификации также дифференцируются различные виды стволовых клеток в зависимости от источника (костный мозг, жировая ткань и т.д.). Заслуживает внимания определение мультипотентной мезенхимальной стромальной клетки - "гетерогенная популяция клеток стромы костного мозга и некоторых иных источников, способная к дифференцировке в клетки, имеющие мезенхимальное происхождение: адипоциты, остеоциты, хондроциты, а также в особых условиях in vitro - в клетки эктодермального и энто-дермального фенотипа". Само понятие "мезенхимальная" или, как считают другие ученые - "мезенхимная" клетка (перевод с английского языка слова "mesenchymal" - это определение, которое ввел американский ученый Arnold Caplan для описания гетерогенной популяции негематопоэтической (некроветворной) фракции клеток костного мозга). Впоследствии тот же ученый выдвинул гипотезу о существование т.н. мезенхимальных клеток во многих органах человеческого тела, и, в частности, что этими клетками являются перициты - клетки, расположенные в оболочке мелких кровеносных сосудов.

Таким образом, можно предположить, что по мере углубления исследований стволовых клеток будут сформированы более четкие их определения.

Для практического применения в здравоохранении и соответствующего нормативного регулирования следует учесть деление клеток на аутологичные (собственные) клетки и аллогенные (чужеродные) клетки. Аутологичные клетки забираются у конкретного человека и ему же возвращаются, в то время как чужеродные клетки забираются у донора и вводятся реципиенту. Предположительно применение аутологичных клеток имеет меньше рисков по сравнению с аллогенными с точки зрения реакции отторжения и переноса вирусов. Соответственно степень правового регулирования, как и в большей части стран, должна быть пропорциональна риску применения конкретного клеточного продукта. В основном в странах с развитой отраслью клеточных технологий дебаты идут в области получения и использования эмбриональных стволовых клеток человека. Аутологичные клетки вызывают меньше разногласий в обществе и протестов со стороны религиозных и общественных организаций.

Для разработки единого понятийного аппарата для отрасли клеточных технологий необходимо рассмотреть и само определение "клеточная технология".

"Технология (Т.) - совокупность приемов и способов получения, обработки или переработки сырья, материалов, полуфабрикатов или изделий, осуществляемых в различных отраслях промышленности, в строительстве и т.д.; научная дисциплина, разрабатывающая и совершенствующая такие приемы и способы. Т. (или технологическими процессами) называются также сами операции добычи, обработки, переработки, транспортирования, складирования, хранения, которые являются основной составной частью производственного процесса. В состав современной Т. включается и технический контроль производства. Т. принято также называть описание производственных процессов, инструкции по их выполнению, технологические правила, требования, карты, графики и др." (Большая Советская Энциклопедия).

В соответствии с приведенным выше определением очевидно, что слово "технология" никак не может соответствовать сегодняшнему применению этого слова в отрасли клеточных технологий в здравоохранении.

В лицензиях, выданных до 2007 года, понятие "применение клеточных технологий" входило в категорию "прочие услуги" и включало в себя несколько аспектов:

• забор,
• выделение,
• культивирование,
• транспортировка,
• хранение,
• введение (применение) клеточного материала.

Формально применение клеточной технологии - это процесс выделения, культивирования и другие технические манипуляции, связанные с созданием продукции клеточных технологий, а не с использованием этих продуктов для введения человеку.

Следовало бы разделить понятия клеточных технологий и продукции клеточных технологий. Соответ-ственно получить четкое разделение процессов создания и применения продукции (результата) клеточных технологий.

В свою очередь, применение продукции клеточных технологий является клеточной терапией. Данный термин никак не отражен в нормативно-правовых актах, касающихся отрасли клеточных технологий, при этом термин используется очень широко и даже входит в название одной из кафедр Российского государственного медицинского университета.

Введение данной терминологии: клеточные технологии, продукция клеточных технологий, клеточная терапия позволило бы разделить функции и ответственность в пределах отрасли между лабораториями и лечебными учреждениями.

В январе 2007 г. Постановлением Правительства РФ было утверждено Положение о лицензировании медицинской деятельности (Постановление Прави­тельства Российской Федерации "Об утверждении положения о лицензировании медицинской деятельности" от 22 января 2007 года № 30).

В Приложении к Положению о лицензировании медицинской деятельности в перечень работ (услуг) при осуществлении медицинской деятельности включены: забор гематопоэтических стволовых клеток; применение клеточных технологий; транспортировка гематопоэтических стволовых клеток, хранение гематопоэтических стволовых клеток. Таким образом, даже в нормативно-правовом акте, который был принят сравнительно недавно, снова используется понятие "применение клеточных технологий". Это приводит опять же к смешению процессов технологических (выделение и культивирование клеток) с медицинскими (введение клеток реципиенту). Совершенно очевидно, что это все разные процессы, которые должны осуществляться различными профильными медицинскими организациями или различными крупными подразделениями многопрофильных медицинских центров.

Клеточные технологии и применение полученной при помощи данных технологий продукции - это сложный процесс, включающий несколько этапов и проходящий с участием нескольких организаций.

Для того чтобы добиться конечного результата - улучшить состояние пациента путем применения продукции клеточных технологий - необходимо совершить определенную последовательность действий, каждое из которых должно регулироваться.

1-й этап: создание новой клеточной технологии

В основном используются технологии, разработанные в странах, где отрасль клеточных технологий более развита (Япония, Великобритания и др. страны с либеральным законодательством в данной области). В связи с отсутствием четкого регулирования отрасли не выстроена экспертная система, в отличие от других медицинских специальностей, по которым назначены главные специалисты, нет главного специалиста по клеточным технологиям, что существенно затрудняет оценку новизны каждой конкретной создаваемой технологии.

Вообще отсутствует институт подготовки специалистов по клеточным технологиям и клеточной терапии в связи с отсутствием данных определений в номенклатуре медицинских специальностей.

2-й этап: доклинические исследования

Исследования на животных, предваряющие клинические исследования, абсолютно необходимы. Ряд институтов, работающих в области создания клеточных технологий, проводит данные исследования. Этот этап достаточно хорошо отрегулирован законодательно. Основным вопросом, как и при любых других доклинических исследованиях, является полноценность использования результатов доклинических исследований для последующих клинических исследований.

3-й этап: регистрация клеточной технологии

Для контроля за применением новых технологий они должны быть зарегистрированы. Но реестр для регистрации клеточных технологий отсутствует. Это серьезно затрудняет анализ и сравнение новых методик с существующими. Здесь же возникает вопрос патентования.

Смысл создания новых медицинских технологий - улучшение качества медицинской помощи населению. В понятие улучшение качества входит также и повышение доступности новой технологии, включая минимизацию стоимости. Патентование клеточных технологий снизит доступность этих методик для населения и приведет к созданию эффекта, обратного ожидаемому от отрасли правительством и народом. Для того чтобы данная проблема не возникла, следовало бы создать реестр базовых клеточных технологий, которыми могут воспользоваться все лицензированные организации. Это увеличило бы конкуренцию и сделало достижения клеточных технологий доступными широким массам, а не избранному кругу. При этом следует сохранить возможность патентования авторских методик усовершенствования стандартных зарегистрированных технологий.

4-й этап: проведение ограниченных клинических исследований

Для проведения исследований на людях необходимо создать систему контроля качества продукции клеточных технологий. Сегодня критерии качества данной продукции нигде законодательно не закреплены, так как не расшифровано само понятие продукции клеточных технологий. Отсутствие критериев качества продукции подвергает риску субъекты проведения клинических исследований с применением данной продукции. Причем, с продукцией клеточных технологий ассоциировано множество рисков, связанных как с введением чужеродного материала в организм, так и непредсказуемостью поведения и отсутствием определенного периода действия многих видов продукции клеточных технологий. Любое терапевтическое воздействие на организм имеет определенную степень риска, создание критериев качества позволяет минимизировать эти риски и оценить соотношение вреда и пользы от предлагаемых лечебных мероприятий.

Дополнительно необходимо сохранение в специальном сертифицированном криохранилище образца каждого вида продукции, который потенциально может быть применен человеку, для последующей экспертизы в случае возникновения каких-либо осложнений клинических исследований по применению продукции клеточных технологий.

Безусловно, продукция клеточных технологий может создаваться только в лицензированных лабораториях, оснащенных сертифицированным оборудованием и укомплектованным сертифицированным персоналом. Соблюдение данных условий требует создания стандартов как для лабораторий клеточных технологий, так и для персонала, там работающего.

Лаборатория клеточных технологий представляет собой сочетание фармацевтического производства и клинической лаборатории. Таким образом, существующие сегодня стандарты фармацевтической промышленности ГОСТ Р 52249-009 (GMP) и стандарты лабораторной практики ГОСТ Р 53434-2009 (GLP) не могут быть экстраполированы на деятельность лабораторий клеточных технологий. Необходимо создание нового стандарта, учитывающего специфику работы с клеточным материалом.

Кроме того, необходимо значительное расширение перечня продуктов клеточных технологий. Сегодня в перечне лицензируемых видов медицинской деятельности, находящемся в Положении о лицензировании медицинской деятельности, утвержденном Постановлением Правительства РФ "Об утверждении положения о лицензировании медицинской деятельности" от 22 января 2007 года № 30 определены такие виды работ (услуг), как:

• забор гематопоэтических стволовых клеток;
• транспортировка гематопоэтических стволовых клеток;
• хранение гематопоэтических стволовых клеток;
• применение клеточных технологий.

Разделение понятия "применение клеточных технологий" на 4 части - это уже усовершенствование нормативно-правовой базы, но этого недостаточно. Постановление оставляет в нерегулируемой зоне большинство видов клеток, представляющих интерес для отрасли клеточных технологий и имеющих высокий терапевтический потенциал (мезенхимальные клетки взрослых, эмбриональные клетки, индуцированные плюрипотентные клетки и т.д.). Причем совершенно очевидно, что, например, выделение и применение аутологичных мезенхимальных клеток или наружное применение фибробластов для заживления поражений кожи должно регулироваться не так, как применение генетически измененных или эмбриональных клеток: следует учитывать степени риска, соответствующие тем или иным технологиям и методикам применения.

В зависимости от степени потенциального риска клиническому исследованию, включающему применение продукции клеточных технологий, будет присваиваться определенный класс в соответствии с "Админи-стративным регламентом Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по выдаче разрешений на применение новых медицинских технологий", утвержденным приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 20 июля 2007 г. № 488.

Специального образования для персонала лабораторий клеточных технологий также не существует. Как правило, в лабораториях работают выпускники биологических факультетов и врачи-лаборанты, применение продукции осуществляется врачами, также без специальной подготовки по соответствующему предмету. Создание специального курса обучения по работе в отрасли клеточных технологий для сотрудников лабораторий и по применению продукции клеточных технологий для врачей привело бы к минимизации рисков, ассоциированных с новой технологией, и улучшению качества медицинской помощи.

При проведении ограниченных клинических исследований должны быть разработаны критерии оценки эффектов от использования продукции клеточных технологий, причем на разных уровнях, начиная от геномного и заканчивая органным и системным (при наличии такового).

Учитывая в соответствии с современными представлениями неограниченный срок и системность эффекта от введения аутологичных мезенхимальных клеток, например, необходимо разработать методику, позволяющую оценить максимальное количество изменений в организме в сравнительно небольшой период времени, чтобы соблюсти баланс между безопасностью методики и задержкой получения нового эффективного метода лечения, ожидаемого многими.

Кроме того, должен быть план решения проблем при возникновении побочных эффектов, в том числе отдаленных. Этот план должен охватывать медицинские, социальные и финансовые аспекты.

Применение продукции клеточных технологий в рамках ограниченного клинического исследования должно осуществляться лечебным учреждением из перечня организаций, допущенных к проведению клинических исследований Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Ограниченное клиническое исследование проводится по протоколу, утвержденному этическим комитетом в соответствии с международными принципами Надлежащей клинической практики (GCP), воплощенными в России в ГОСТ Р 52379-2005.

Каждому субъекту ограниченных клинических исследований разъясняются его права, потенциальные преимущества и риски возможных отрицательных эффектов с приданием основного значения рискам. Субъекту доступным языком объясняется суть информированного согласия, в котором указаны все названные выше моменты, после чего согласие предлагается подписать. У пациента сохраняется право в любой момент выйти из исследования.

Порядок проведения исследования и подписания информированного согласия должен соответствовать статье 43 Основ законодательства Российской Феде­рации об охране здоровья граждан, определяющей порядок применения новых методов профилактики, диагностики, лечения, лекарственных средств, иммунобиологических препаратов и дезинфекционных средств и проведения биомедицинских исследований.

Выдача разрешений на применение новых медицинских технологий осуществляется Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на основании результатов соответствующих исследований, испытаний и экспертиз, подтверждающих эффективность и безопасность медицинской технологии.

При рассмотрении вопроса о выдаче разрешения на применение новой медицинской технологии эффективность устанавливается, как степень достижения медицинской технологией целей своего предназначенного использования; безопасность характеризуется соотношением риска причинения ущерба пациенту, персоналу, оборудованию или окружающей среде при правильном использовании медицинской технологии и значимости цели, ради которой она используется.

Проведение клинических исследований контролируется государством посредством определенных административных процедур, в частности, используется административная процедура - "Осуществление контроля за порядком проведения клинических и биомедицинских исследований новой медицинской технологии, а также ее использованием".

Нормативно-правовая база для проведения клинических испытаний направлена на применение лекарственных средств, но продукция клеточных технологий существенно отличается по многим факторам. Специфика применения продукции клеточных технологий требует новой нормативно-правовой базы, которая будет учитывать данную специфику.

Разработанная существовавшим до 2008 г. Экспертным советом Министерства здравоохранения в 2002 г. "Временная инструкция о порядке исследований в области клеточных технологий и их использовании в учреждениях здравоохранения" крайне противоречива. Инструкция ограничивается только стволовыми клетками, что не соответствует обилию видов клеток, применяемых при создании клеточных технологий. Инструкция ограничивает круг организаций, которые могут работать со стволовыми клетками по принципу вида собственности (только государственные учреждения), что противоречит закрепленному в Конституции РФ праву граждан на экономическую свободу (свободу предпринимательства). Есть и другие несоответствия, которые говорят о необходимости значительной переработки данного документа или создания нового.

В связи со всеми вышеперечисленными проблемами, возникающими уже на этапе ограниченных клинических исследований, переход к 5-му этапу - расширенным клиническим исследованиям сегодня практически невозможен.

Нормативно-правовая база для ограниченных и расширенных клинических исследований принципиально не отличается. Разница заключается в дизайне и объеме исследования.

Ограниченные клинические исследования сегодня проводятся на базе научно-исследовательских медицинских организаций, в основном в виде "описания случая" или "описания серии случаев". В силу специфики клеточных технологий и эффектов от применения их продукции экспериментальная деятельность и создание полноценных контрольных групп едва ли возможны. Поэтому, вероятно, оптимальным вариантом было бы проведение проспективных когортных исследований, а после накопления достаточного объема информации - мета-анализ.

При положительных результатах клинические испытания должны завершаться 6-м этапом - регистрацией медицинской методики.

Если в результате тщательного анализа методика признана инновационной, т.е. приносящей результаты лучшие, чем получаемые при помощи существующих методик, либо аналогичные существующим, но с меньшими материальными затратами, ее следует зарегистрировать и разрешить к применению.

Проведение полноценных клинических испытаний с учетом неопределенной длительности эффекта от применения продукции клеточных технологий может потребовать очень длительного периода. При этом существует много пациентов, которым невозможно оказать эффективную медицинскую помощь в соответствии с существующими зарегистрированными методиками. В данной ситуации было бы целесообразным разрешить теоретически обоснованное и подкрепленное успешными доклиническими исследованиями применение экспериментальной клеточной терапии ограниченному количеству пациентов. Данное применение должно осуществляться под контролем независимых экспертов с соблюдением всех морально-этических норм и предварительных условий (оценки соотношения рисков и преимуществ, наличия информированного согласия и др.).

Таким образом можно обеспечить баланс между необходимостью соблюдения всех норм и правил для создания новой безопасной и эффективной медицинской методики и оказанием помощи людям, действительно нуждающимся в ней.

Мелерзанов А.В.