Опиоидные анальгетики: пути совершенствования терапии болевых синдромов

Обезболивание является одной из важнейших задач в работе врача, поскольку боль служит основной причиной страданий и обращения пациента к медикам. Так, по оценкам ВОЗ, 90% всех заболеваний связано с болью, а пациенты с хронической болью в пять раз чаще обращаются за медицинской помощью, чем остальное население.

Боль является особым чувством, служащим сигналом о повреждении тканей или угрозе такого повреждения, вызывающим нарушение функций организма, физические страдания и негативные эмоциональные переживания. Различают физиологическую и патологическую боль. Физиологическая боль (обычно острая) выполняет сигнальную функцию, предупреждает организм об опасности и защищает его от возможных чрезмерных повреждений. В этом смысле боль можно характеризовать, как необходимую физиологическую потребность, которая позволяет уйти от травмирующего воздействия и/или значительно снизить его эффект. Эта боль обычно сравнительно коротка по продолжительности и исчезает после восстановления поврежденной ткани или удаления причины боли. Патологическая боль (обычно хроническая) развивается под воздействием факторов, вызывающих нефизиологичные изменения в системе ответа на ноцицептивный (повреждающий) стимул. Патологическая боль, вызывая целый комплекс дезадаптивных реакций в организме, приводит к регионарным и системным нарушениям микроциркуляции, является причиной вторичных иммунодепрессивных состояний и других изменений. Хроническая боль, длительная или постоянная, чаще всего сопровождает хронические воспалительные (ревматоидный артрит, остеоартроз) или онкологические заболевания, а также проявляется при невропатиях. Особенности механизмов, лежащих в основе хронизации боли, недостаточно изучены, и лечение хронического болевого синдрома является более сложной задачей для врача [1,2].

И острая, и хроническая боли по своему происхождению могут быть разделены на три больших категории: ноцицептивную, нейропатическую и психосоматическую. Ноцицептивная боль, возникает при повреждении тканей (переломы, сдавление, растяжение, разрывы, ожоги) и обусловлена возбуждением соматических или висцеральных болевых рецепторов (ноцицепторов). Нейропатическая боль связана с повреждением или нарушением функций нервной системы. Она, в свою очередь, подразделяется на периферическую нейропатическую (связанную с анатомическим, химическим или метаболическим повреждением периферических нервов) и центральную нейропатическую боль (при патофизиологических изменениях в ЦНС, например, "фантомные" боли). Психогенная боль обусловлена психопатологией с соматическими болевыми проявлениями (депрессия, тревога, стресс и другие). Нередко, в том числе при раке, боль имеет смешанный характер.

Кроме того, боль может отличаться по интенсивности (от слабой и умеренной до непереносимой), по длительности (острая и хроническая), характеру (жгучая, колющая, режущая, пульсирующая и др.), по локализации (абдоминальная боль, кардиалгии, люмбалгии, цефалгии, мышечные и суставные боли и т.д.). Особенности течения того или иного болевого синдрома могут значительно влиять на тактику его терапии [1,3]. И чем шире выбор болеутоляющих средств, тем более гибко может изменяться тактика лечения.

Безусловно, врач всегда должен стремиться устранить первопричину боли. Однако и сама боль требует активной терапии, особенно в острых и тяжелых случаях. В современной клинической практике предупреждение и лечение боли достигается главным образом с помощью болеутоляющих средств. Среди них наиболее широко применяются неопиатные анальгетики, представленные нестероидными противовоспалительными средствами. Однако эти препараты эффективны лишь при боли слабой и умеренной интенсивности, за исключением, возможно, инъекционных форм лорноксикама, кеторолака и диклофенака, которые оцениваются, как более активные. Наиболее эффективными болеутоляющими средствами остаются опиаты (алкалоиды опия) и их синтетические аналоги - опиоидные анальгетики. Самая сильная и острая боль, вызывающая шоковые реакции, или умеренная, но хроническая, изматывающая пациента боль может быть купирована в первую очередь с помощью опиоидных анальгетиков. Альтернативой им в острых случаях могут служить лишь общие анестетики (закись азота, кетамин) и в отдельных ситуациях - клонидин или местные анестетики. В амбулаторной практике основной причиной страданий пациентов служит хронический болевой синдром при неизлечимых онкологических заболеваниях в терминальной стадии. В данной ситуации опиоиды являются абсолютно безальтернативными средствами терапии. Для полноценного обезболивания и повышения комфортности самочувствия в последние недели или месяцы жизни таких пациентов врач должен хорошо ориентироваться в современных лекарственных формах и уметь грамотно их применять.

Крупнейшим достижением для фармакологии анальгетиков в 70-80-х гг. XX века стало открытие опиатных рецепторов, демонстрация их гетерогенности, расшифровка молекулярной структуры и эффекторных механизмов, открытие эндогенных лигандов - опиоидных пептидов, из которых наиболее известны энкефалины, эндорфины и динорфины. Была сформулирована концепция антиноцицептивной системы. Она подразумевает, что болевая импульсация вызывает одновременное возбуждение ряда структур головного мозга, которые тормозят дальнейшую передачу болевых импульсов. Основными структурами антиноцицептивной системы являются околоводопроводное серое вещество среднего мозга, большое ядро шва, гигантоклеточное и парагигантоклеточное ядра ретикулярной формации продолговатого мозга. Аксоны нейронов этих ядер направляются вниз по дорсолатеральному канатику спинного мозга, заканчиваясь в поверхностных слоях нейронов заднего рога. Данные нисходящие волокна, контактирующие с нейронами задних рогов спинного мозга, высвобождают серотонин, норадреналин и ГАМК. Многие из них модулируют ноцицептивную импульсацию, выделяя энкефалины или другие опиоидные пептиды, которые возбуждают опиатные рецепторы [1-3].

Опиатные рецепторы обнаруживаются на периферических участках болевых афферентных С-волокон, они имеются на окончаниях С-волокон в задних рогах спинного мозга, в расположенных здесь же нейронах желатинозной субстанции, а кроме того - в структурах головного мозга, которые участвуют в передаче и восприятии болевых сигналов. Существует три основных типа опиатных рецепторов - m(мю), k(каппа) и d(дельта), относящиеся к семейству серпантинных рецепторов, связанных с G-белком. Эти основные типы опиатных рецепторов также подразделяются на подтипы (m1, m2, k1, k2, k3), которые могут отличаться не только по структуре, но и по опосредованным ими реакциям. Создание высокоизбирательных препаратов может быть весьма полезным, например, селективный агонист m1-рецепторов может вызывать аналгезию без угнетения дыхания (реализуется посредством m2-рецепторов). Большинство опиатных анальгетиков обладают выраженным болеутоляющим действием благодаря аффинитету и агонизму (миметическому действию) в отношении к m-рецепторам. Часть используемых синтетических опиоидов оказывает анальгетическое действие за счет преимущественного возбуждения k-опиатных рецепторов [1,4,5].

Недавно был обнаружены так называемые "орфан-рецепторы" (опиатоподобные рецепторы - ОПР). Эти рецепторы имеют меньший аффинитет к морфину, чем остальные типы опиатных рецепторов, для них еще не найдено эндогенного лиганда и неизвестны перспективы применения агонистов или антагонистов.

Терапия хронического болевого синдрома

Профессиональное лечение хронической боли должно основываться на известном ступенчатом подходе, рекомендованном ВОЗ и Министерством здравоохранения и социального развития РФ [6]. Эта схема предполагает постепенное усиление аналгезии по мере нарастания боли и развития толерантности. Она начинается с применения одного препарата из группы неопиатных анальгетиков или НПВП и заканчивается назначением сильных опиоидов в сочетании с адъювантными (вспомогательными) средствами.

Таким образом, опиаты и опиоиды - это препараты, занимающие последнюю ступень "обезболивающей лестницы". Несмотря на вызываемые ими побочные эффекты, они являются на сегодняшний день абсолютно безальтернативными для лечения хронической боли. Это в первую очередь относится к контингенту инкурабельных онкологических больных, у которых опиаты применяются регулярно. Создание новых, более безопасных лекарственных форм препаратов данной группы, возможно, позволит в будущем использовать их и при неонкологической боли - тяжелой артралгии или нейропатической боли.

Фармакодинамика опиатных анальгетиков

Болеутоляющий эффект морфина и других опиатных анальгетиков обусловлен их взаимодействием с опиатными рецепторами разных типов, но главным образом с m-рецепторами. Возбуждение периферических опиоидных рецепторов предупреждает или уменьшает активацию ноцицепторов и первичных афферентов алгогенными факторами. В ЦНС активация опиоидных рецепторов вызывает подавление передачи болевого сигнала на сегментарном (ингибирование афферентного входа) и супрасегментарном уровне (нарушение передачи болевого сигнала в ядрах таламуса), а также стимулирует эндогенную антиноцицептивную систему и, следовательно, усиливает нисходящий тормозный контроль болевой афферентации. Кроме того, на уровне лимбической системы опиаты вызывают угнетение структур, ответственных за формирование негативных эмоциональных реакций на боль, и одновременно - возбуждение структур системы "награды", что приводит к улучшению настроения вплоть до эйфории.

Седативный и снотворный эффекты довольно часто сопровождают действие морфина и являются дозозависимыми. Сон, который легко прерывается любыми стимулами, чаще наблюдается у молодых, чем у пожилых людей; соотношение быстрой и медленной фаз сна при этом нарушено. Однако этот эффект весьма полезен (и более выражен) при нарушениях сна, вызванных болью. Седативный эффект, затуманенность сознания могут сопровождаться нарушением интеллектуальной деятельности. Амнезия при этом незначительна или она отсутствует. Морфин потенцирует эффекты других веществ, угнетающих ЦНС - общих анестетиков, нейролептиков, транквилизаторов, седативных средств и алкоголя.

Угнетение дыхания. Под действием морфина происходит дозозависимое снижение частоты и глубины дыхания. В случаях острого отравления наблюдается вначале периодическое дыхание (дыхание Чейн-Стокса), а затем полная остановка дыхания, которая служит основной причиной смерти при острых отравлениях. Наряду с угнетением дыхания подавляется кашлевой рефлекс. Респираторный эффект развивается в результате прямого угнетающего действия морфина на нейроны дыхательного центра. При этом снижается чувствительность данных нейронов к возбуждающему действию повышенного уровня углекислого газа в крови (РаСО2) и рефлекторным воздействиям. Разнообразные внешние раздражители могут какое-то время стимулировать дыхательный центр в этих условиях. Когда такие раздражители отсутствуют, например, во сне, угнетающий дыхание эффект морфина значительно усиливается. Депрессия дыхания сильнее выражена у детей (особенно в возрасте до 3 лет) и лиц преклонного возраста в связи с более высокой проницаемостью ГЭБ. Препарат проникает через плацентарный барьер и может вызвать асфиксию у новорожденного, поэтому он не применяется для обезболивания родов. Хуже других морфин переносят пациенты с хроническими обструктивными заболеваниями легких, поскольку препарат способствует повышению тонуса бронхов. Респираторный эффект морфина потенцируют нейролептики, снотворные и седативные средства, а также алкоголь. Для восстановления активности дыхательного центра при остром отравлении морфином в качестве антагониста целесообразно применять налоксон.

Ригидность скелетных мышц, вызванная действием морфина на спинальном уровне, приводит, в том числе, к уменьшению эффективности работы дыхательной мускулатуры, что дополнительно ухудшает легочную вентиляцию. Эффект сильнее выражен при быстром внутривенном введении значительных доз фентанила и его производных (суфентанила и др.).

Миоз, развивающийся при действии морфина, связан с возбуждающим действием на центр глазодвигательного нерва. Он реализуется с участием холинергических механизмов, поэтому блокируется не только налоксоном, но и атропином. Это очень важный диагностический признак отравления морфином и другими опиатами (за исключением промедола), поскольку к этому эффекту не развивается толерантность или она развивается очень медленно, и миоз будет наблюдаться даже у наркоманов, толерантных к высоким дозам наркотиков.

Тошнота и рвота связаны с активирующим влиянием морфина на триггерную хеморецепторную зону рвотного центра. Как уже было сказано, к этим эффектам обычно быстро развивается толерантность и они проходят с течением времени или при правильном подборе дозы. Но иногда требуется назначение противорвотных средств в первые 1-2 недели лечения.

Толерантность, или привыкание, проявляется прогрессирующим снижением фармакологических эффектов морфина при длительном применении препарата. Эффект дозозависим. При назначении высоких доз толерантность может развиваться довольно быстро, особенно при внутривенном введении, а также у лиц, не страдающих от боли, и может диктовать необходимость увеличения доз на один-два порядка. Но у пациентов с хроническим болевым синдромом она развивается медленнее. Степень выраженности толерантности в отношении разных эффектов морфина неодинакова. Выраженная толерантность формируется в отношении аналгезии, эйфории, седативного эффекта, тошноты и рвоты, угнетения дыхания. Минимальная толерантность развивается в отношении миоза и обстипации. Необходимо отметить, что толерантность к эйфоризирующему и респираторному эффектам морфина быстро уменьшается в течение нескольких дней после отмены препарата, тогда как устойчивость к рвотному эффекту сохраняется до нескольких месяцев. Формирование толерантности к морфину обычно сопровождается развитием перекрестной толерантности к другим опиатным агонистам (но не антагонистам).

Эйфория и зависимость, обычно возникающие при применении морфина симптомы, особенно при внутривенном введении, являются взаимосвязанными эффектами. Эйфория, как приятное чувство блаженства, безразличия к окружающему, исчезновения страха и тревоги порождает желание повторить прием препарата, то есть формирует психологическую зависимость, которая является первой стадией наркомании. На этой стадии прекращение применения препарата приводит лишь к развитию негативных эмоциональных переживаний. При продолжении применения морфина формируется физическая зависимость, или пристрастие. Пристрастие - это модель поведения, сформированная постоянным или периодически возникающим стремлением к поиску и приему препарата, которое отличается компульсивным (трудно управляемым) характером. Зависимость гораздо реже формируется у пациентов, страдающих от боли, чем у здоровых лиц, применяющих морфин с немедицинскими целями. Физическая зависимость развивается параллельно с формированием толерантности к препарату, и если у пациента проявляется рост толерантности, то, скорее всего, у него формируется и зависимость. Характерным проявлением физической зависимости служит опиатный абстинентный синдром (синдром отмены). Он проявляется тем, что при невозможности получить очередную дозу морфина или другого наркотического средства у человека развиваются возбуждение, беспокойство, тревога и враждебность, бессонница, зевание, озноб, слезотечение и насморк, пилоэорекция ("гусиная кожа"), мышечные боли, мидриаз, рвота и диарея, тахикардия и другие симптомы. При необходимости отмены препарата постепенное снижение дозы морфина (например, на 20% в день) значительно снижает риск развития абстиненции у пациента [2].

Необходимо отметить, что в случае боли, вызванной неоперабельными злокачественными новообразованиями и другими терминальными состояниями, все опасения относительно развития зависимости необходимо оставить в стороне и обеспечить пациенту качественную аналгезию. Во избежание проблем, связанных с развитием толерантности у таких больных, используются рекомендованные ВОЗ схемы постепенного усиления лекарственной аналгезии.

К периферическим эффектам морфина относится спазмогенный эффект. Морфин повышает тонус многих гладкомышечных органов, главным образом за счет взаимодействия с периферическими m-опиатными рецепторами. В развитии эффекта играет роль и усиление (растормаживание) парасимпатических влияний. В результате повышается тонус кишечника и сфинктеров кишечника, замедляется его перистальтика, замедляется транзит пищевого химуса и, следовательно, повышается степень абсорбции воды из него. Нередко в итоге развивается запор (обстипация). Развитию обстипации способствует общая слабость и низкая физическая активность пациента. При необходимости таким пациентам назначают слабительные средства. Морфин повышает тонус желчных протоков и сфинктера Одди, нарушая поступление желчи и панкреатического сока в кишечник. Препарат также повышает тонус мочеточников и сфинктера мочевого пузыря, тем самым затрудняя мочеотделение. С учетом спазмогенного действия морфина препарат не назначают для купирования спастических болей ("колик") или применяют в обязательном сочетании со спазмолитиками (папаверин, дротаверин, атропин). Альтернативой морфину при спастических болях могут служить омнопон, содержащий папаверин в своем составе, или промедол, обладающий самостоятельным миотропным спазмолитическим эффектом.

Фармаконетика опиатных анальгетиков

Большинство наркотических анальгетиков достаточно хорошо и быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта. Однако выраженный эффект первого прохождения через печень, когда значительная часть препарата инактивируется (происходит в основном образование глюкуронидов), значительно снижает его биодоступность. Например, у морфина биодоступность при приеме внутрь составляет около 30%. В связи с этим морфин и другие опиаты вводятся преимущественно парентерально, обычно внутримышечно, хотя возможны его подкожные и внутривенные инъекции. Перорально опиаты назначают пациентам с хроническим болевым синдромом, в данном случае целесообразно использовать препараты пролонгированного действия (например, препарат морфина сульфата МСТ-континус, или трамадола). Опиаты хорошо абсорбируются также со слизистой носовой и ротовой полости, фентанил способен всасываться через кожу, что сделало возможным использование и данных путей введения. Например, назально применяется спрей буторфанола, разработаны сублингвальные формы бупренорфина, а чрескожные формы бупренорфина и фентанила (Дюрогезик) дают наиболее пролонгированный эффект (до 72 часов). Опиаты быстро покидают кровь и распределяются в хорошо кровоснабжаемые органы и ткани; наиболее липофильные соединения, такие как фентанил, быстро переходят из плазмы в жировую клетчатку, что обусловливает непродолжительность их действия. Вместе с тем опиаты плохо проникают через ГЭБ и создают невысокие концентрации в ЦНС (в ткань мозга попадает около 1% от введенной дозы морфина). Поэтому в случае субдурального введения препарата применяют очень низкие дозы морфина или фентанила. Введенные препараты большей частью метаболизируются в печени (например, морфин метаболизируется на 90%). Метаболиты и оставшаяся неизмененной часть препарата выводятся главным образом почками [2].

К наиболее заметным недостаткам опиатных анальгетиков, которые стимулируют поиск новых методов аналгезии, нужно отнести недостаточную респираторную безопасность, частое развитие обстипации, достаточно выраженный наркологический потенциал, при длительном применении - развитие толерантности. Не последним по значимости недостатком является короткая длительность действия традиционных опиатов, требующая частых инъекций, которые сами по себе снижают качество жизни пациента. Кроме того, в амбулаторной практике далеко не всегда можно обеспечить требуемый режим введения препаратов, что приводит к недостаточной аналгезии и страданиям больного. Многие онкологические пациенты продолжают получать субтерапевтические дозы болеутоляющих средств и страдают от боли и снижения качества жизни. Боль может усиливать другие симптомы, вызванные раком, включая тошноту, депрессию, тревожность, головокружение, одышку, запоры и нарушения когнитивных функций [7-12]. Кроме того, неконтролируемая боль снижает качество жизни, пациенты не могут в полной мере участвовать в повседневной жизни, опасаясь ухудшения болей. Из-за эскалации такого поведения избегания могут пострадать социальные и семейные отношения пациента [12,13]. Всемирная Организация Здравоохранения в своем руководстве по терапии боли подтверждает, что выбор болеутоляющего средства должен основываться на интенсивности болей, описываемых пациентом, а не просто на их этиологии [14-16]. При постоянной хронической боли опиоиды должны назначаться круглосуточно [17].

Для преодоления перечисленных проблем предложено несколько путей:

• Создание опиоидных анальгетиков с более безопасным "рецепторным профилем" (парциальные агонисты, смешанные агонисты-антагонисты). К ним относятся такие препараты, как бупренорфин, буторфанол и налбуфин. Подобный рецепторный профиль препаратов повышает их респираторную и наркологическую безопасность, замедляет развитие толерантности [18].
• Совершенствование лекарственных форм и методов применения опиоидных аналгетиков.
• Совершенствование неопиоидной лекарственной аналгезии.
• Применение лекарственных сочетаний.
• Создание обезболивающих средств смешанного, опиатного и неопиатного действия (примером таких препаратов может служить трамадол).

Наиболее активно в настоящее время развивается второе направление - совершенствование лекарственных форм и методов применения наркотических анальгетиков. Оно, в свою очередь, включает в себя два возможных пути - (1) создание лекарственных форм для альтернативных путей введения (сублингвального, ректального, эпидурального, трансдермального, интраназального) и (2) создание лекарственных форм пролонгированного действия. Одна из самых современных лекарственных форм опиоидов - трансдермальные терапевтические системы - удачно сочетают в себе обе указанные возможности.

В 90-х годах ХХ века для эффективной борьбы с сильной хронической болью фармацевтической компанией JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. (Belgium) была создана и введена в клиническую практику трансдермальная терапевтическая системав (ТТС), содержащая фентанил и получившая название Дюрогезик (Durogesic).

Фентанил - синтетический опиоид, производное фенилпиперидина, был внедрен в клиническую практику в 1965 г. Он является преимущественным m-агонистом, по анальгетическому действию в 90 раз и более превосходит морфин, что позволяет с успехом применять его как при острой, так и при хронической боли. Фентанил метаболизируется в печени, имея выраженный эффект "первого прохождения", что делает нецелесообразным его прием внутрь. Препарат применяется обычно внутривенно в форме 0,005% раствора при анестезиологических пособиях (премедикация) и в схемах нейролептаналгезии с целью получения выраженного, но кратковременного аналгезирующего действия. На пике активности фентанил часто вызывает характерные для опиатов нежелательные эффекты, включая угнетение дыхания, ригидность дыхательных мышц, бронхоспазм, тошноту и эйфорию. При повторных инъекциях может привести к развитию зависимости и толерантности, а также обстипации. Создание трансдермальной формы позволило в достаточной степени отделить несомненные терапевтические преимущества фентанила от известных побочных эффектов.

Предпосылками для создания трансдермальной системы стали особенности структуры молекулы фентанила, которая имеет низкий молекулярный вес и высокую липофильность. Благодаря этим свойствам препарат легко проходит через кожу и не метаболизируется в ней. Это позволяет фентанилу, входящему в ТТС, абсорбироваться из подкожной клетчатки непосредственно в системный кровоток, и, минуя систему воротной вены, избежать "эффекта первого прохождения". Поэтому трансдермальная биодоступность фентанила в составе Дюрогезика составляет 92% [19].

ТТС Дюрогезик содержит достаточно большое количество фентанила. Она имеет площадь 10, 20, 30 и 40 см2 и в зависимости от этого высвобождает в системный кровоток 25, 50, 75 и 100 мкг фентанила в час, что соответствует по количеству 0,5-2 мл 0,005% раствора [19]. За сутки пациенту, соответственно, вводится 0,6 (600 мкг); 1,2 (1200 мкг); 1,8 (1800 мкг); или 2,4 мг (2400 мкг). Содержимое системы используется на 47% в первые 24 часа, на 68% через 48 часов и 94% после 72 часов применения.

После аппликации в коже создается депо препарата, из которого он постепенно всасывается в сосудистое русло, что приводит к нарастанию концентрации фентанила в плазме крови с последующей ее длительной стабилизацией на постоянном терапевтическом уровне. Максимальные концентрации фентанила носят дозозависимый характер и находятся в диапазоне от 0,6 нг/мл при применении системы, высвобождающей 25 мкг фентанила в час, до 2,5 нг/мл при применении системы, высвобождающей 100 мкг фентанила в час. Время достижения максимальной концентрации составляет 33,5-38 часов после аппликации.

При отсутствии толерантности к опиатам достаточными терапевтическими концентрациями фентанила в плазме крови являются 0,2-1,2 нг/мл. Обычно достижение терапевтического уровня концентраций фентанила приходится на середину второго часа после накожной аппликации системы, а достигает максимума спустя более 30 часов. Терапевтические концентрации и анальгетический эффект фентанила в составе ТТС сохраняется 72 и более часов, что позволяет пациенту менять систему 1 раз в течение 3 суток. После снятия системы терапевтические концентрации фентанила в плазме сохраняются еще в течение нескольких часов, а период полувыведения препарата, применяемого трансдермально, составляет более 20 часов. Имеется тенденция к некоторому удлинению периода полувыведения при регулярных аппликациях Дюрогезика от 5 раз и более. В связи с таким постепенным нарастанием концентрации фентанила в плазме крови при трансдермальном введении, в отличие от внутривенного введения препарата, отсутствует выраженная депрессия дыхания. По этой же причине не развивается первая фаза наркотического опьянения, типичная для внутривенного введения опиатов, что повышает наркологическую безопасность Дюрогезика. Особенностью трансдермальной формы фентанила является также то, что при возникновении симптомов интоксикации пациент или медицинский персонал может прекратить дальнейшее поступление препарата в организм, удалив трансдермальную терапевтическую систему с поверхности кожи. Длительное действие препарата и техническая простота его использования особенно удобны для амбулаторных пациентов, страдающих сильной хронической болью, так как наряду с длительным и эффективным обезболиванием позволяют больному избежать инъекций и не требуют привлечения медицинского персонала.

В то же время Дюрогезик может вызывать типичные неблагоприятные эффекты - тошноту и рвоту, сухость во рту, обстипацию. Однако в клинических исследованиях были продемонстрированы меньшие выраженность обстипации и потребность в слабительных средствах при применении Дюрогезика по сравнению с пероральным морфином.

Достаточно актуальным в практической деятельности врача является эквивалентный пересчет дозы морфина, омнопона, промедола - препаратов, часто применяющихся для лечения пациентов в России, на эквивалентные дозы фентанила в составе Дюрогезика. Так, для энтеральной формы морфина (МСТ-континус) предложен коэффицент пересчета, равный 1:100. Например, если больной принимал внутрь 180-240 мг энтерального морфина в сутки в форме МСТ-континус, то ему целесообразно назначить 1,8-2,4 мг трансдермального фентанила, то есть трансдермальную систему с поверхностью 30-40 см2.

Необходимо очень тщательно подбирать дозы опиоидов для обеспечения максимальной аналгезии с учетом растущей толерантности [17]. К сожалению, приведенные в таблице 5 рекомендации по пересчету доз для трансдермального фентанила во многом недооценивают дозировку, которая требуется страдающим хронической болью [22,22]. Соотношение 3:1 (мг/сут. перорального морфина:мкг/ч трансдермального фентанила) слишком консервативно для онкологических больных, и обычно им требуется увеличение доз [23]. Такие субтерапевтические начальные дозировки приводят к прорывам болей в период начального подбора дозы из-за невозможности увеличить дозировку фентанила в первые 72 часа терапии. С учетом хронофармакологии фентанила прорывные боли могут чаще наблюдаться в ночное время. Об этом свидетельствуют как экспериментальные данные о снижении эффективности фентанила в темную фазу суток, так и клинические наблюдения значимого снижения продолжительности аналгезии после субарахноидального введения фентанила ночью по сравнению с днем [24,25]. При лечении болей, вызванных злокачественными новообразованиями, требуется более активная схема дозировки. Конверсионное отношение, предложенное в Германии, гораздо менее консервативно: коэффициент пересчета, составляющий примерно 2 (мг/сут.):1 (мкг/ч) (60 мг в день перорального морфина является эквианалгетическим по отношению к 25 мкг/ч трансдермального фентанила), переводит стартовые дозы в более оптимальные для онкологических больных [22,26]. Замедленная фармакокинетика фентанила в составе ТТС создает условия для возможного прорыва болей в первые часы перехода на Дюрогезик. Для лечения прорывных болей может потребоваться введение быстродействующего препарата, обычно морфина [27]. Если пациенту требуется более чем два приема аналгетиков для купирования прорывной боли за 24 часа адекватного обезболивания, то надо сделать вывод о необходимости увеличения дозы трансдермального фентанила. Пока идет подбор дозы, для минимизации риска опиоидной абстиненции в первые 16 часов трансдермальной терапии рекомендуется назначить опиатный анальгетик быстрого действия каждые 3-4 часа. Доза анальгетика должна быть эквивалентна 10-15% суточной дозы опиоидов, которые больной получал до начала терапии фентанилом.

Необходимо обучить пациентов правильной технике аппликации ТТС. Волосы на коже должны быть пострижены, а не сбриты, во избежание ссадин в месте нанесения пластыря. Кожа должна быть чистой, сухой и неповрежденной. Нельзя использовать для мытья непосредственно перед аппликацией мыло или спиртосодержащие составы; надо использовать для мытья только воду, а затем кожу в этом месте тщательно высушить. После удаления защитной пленки пластырь необходимо в течение 30 с плотно приложить на место. Пальцами пластырь разглаживается по кругу для обеспечения плотной адгезии в течение примерно 3 мин. При правильной технике у 82% пациентов нет проблем с адгезией пластыря. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости смены мест аппликации во избежание снижения уровня в плазме из-за формирования подкожного депо и для минимизации раздражения кожи [28].

Таким образом, трансдермальная лекарственная форма фентанила (Дюрогезик) обладает выраженным обезболивающим действием при хронической боли различного генеза. Оптимизация фармакокинетики фентанила с помощью ТТС позволяет поддерживать терапевтические концентрации препарата в плазме на протяжении 72 часов и более, одновременно существенно уменьшая типичные побочные эффекты опиатов - депрессию дыхания и развитие патологического пристрастия (психической и физической зависимости). Применение ТТС Дюрогезик при хроническом болевом синдроме, прежде всего у онкологических больных, позволяет существенно улучшить качество жизни этой категории пациентов. Более активный алгоритм дозирования трансдермального фентанила, использующий соотношение пересчета 2:1 (мг/сут. перорального морфина:мкг/ч трансдермального фентанила), обоснованный в литературных обзорах и опытом клинического применения, поможет клиницистам индивидуализировать терапию онкологических болей.

Литература

1. Волчков В.А., Игнатов Ю.Д., Страшнов В.И. Болевые синдромы в анестезиологии и реаниматологии. М., МЕДпресс-информ, 2006, 318 с.
2. Машфорт М.Л., Купер М.Г., Кохен М.Л. и др. Боль и аналгезия. Руководство для практикующих врачей. Перевод с англ. А.Н.Редькин. Ред. рус. изд. Бунятян А.А., Насонов Е.Л., Никода В.В. М, Литтерра, 2004, 488 с.
3. Штрибель Х.В. Терапия хронической боли. Практическое руководство. Пер. с нем. Ред. Осипова Н.А., Данилова А.Б., Осипова В.В. М., ГЭОТАР-Медиа, 2005, 303 с.
4. Gharagozlou P, Demirci H, Clark JD, Lameh J. Activity of opioid ligands in cell expressing cloned mu opioid receptors. BMC Pharmacol. 2003; 3:1. Epub 2003 Jan 4
5. Gharagozlou P, Hashemi E, DeLorey T|M, Clark JD, Lameh J. Pharmacological profiles of opioid ligands at kappa opioid receptors. BMC Pharmacol, 2006, 6:3. Epub 2006 Jan 25
6. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли. Методические указания. Практическое руководство для врачей. М, 2005, 79 с.
7. Cleeland CS, Gonin R, Hatfield AK, Edmonson JH, Blum RH, Stewart JA, Pandya KJ. Pain and its treatment in outpatients with metastatic cancer. N Engl J Med. 1994;330:592-596.
8. Simmonds MA. Pharmacotherapeutic management of cancer pain: Current practice. Semin Oncol. 1997;24:S16-1-6.
9. Grond S, Zech D, Diefenbach C, Bischoff A. Prevalence and pattern of symptoms in patients with cancer pain: A prospective evaluation of 1635 cancer patients referred to a pain clinic. J Pain Symptom Manage. 1994;9:372-382.
10. Zhukovsky DS, Gorowski E, Hausdorff J, Napolitano B, Lesser M. Unmet analgesic needs in cancer patients. J Pain Symptom Manage. 1995;10:113-119.
11. Reddick BK, Nanda JP, Campbell L, Ryman DG, Gaston-Johansson F. Examining the influence of coping with pain on depression, anxiety, and fatigue among women with breast cancer. J Psychosoc Onco. 2005;23:137-157.
12. Mystakidou K, Tsilika E, Parpa E, Katsonda E, Galanos A, Vlahos L. Assessment of anxiety and depression in advanced cancer patients and their relationship with quality of life. Qual Life Res. 2005;14:1825-1833.
13. Bucher JA, Trostle GB, Moore M. Family reports of cancer pain, pain relief, and prescription access. Cancer Pract. 1999;7:71-77.
14. Hanks GW. Cancer pain and the importance of its control. Anticancer Drugs. 1995;6:14-17.
15. World Health Organization. Cancer pain relief: with a guide to opioid availability. 2. Geneva: WHO; 1996.
16. Zech DF, Grond S, Lynch J, Hertel D, Lehmann KA. Validation of World Health Organization guidelines for cancer pain relief: A 10-year prospective study. Pain. 1995;63:65-76.
17. Nicholson B. Responsible prescribing of ohioids for the management of chronic pain. Drugs, 2003; 63(1):17-32.
18. Пчелинцев М. В., Соловьев С. Л., Сафронов А. Г., Звартау Э. Э. Клинико-психологические исследования психотропного эффекта агонистов-антагонистов опиатных рецепторов. В кн. "Фармакодинамика болеутоляющих средств в эксперименте и клинике", Л., 1990, с. 130 - 136.
19. Varvel JR, Shafer SL, Hwang SS, et al. Absorbtion characteristics of transdermally administered fentanyl. Anesthesilogy. 1989;43:155-162.
20. Gupta S.K., Southam M, Gale R, Hwang SS. System bioavailability and physicochemical model of fentanyl transdermal system. J Pain Symptom Manage, 1992, 7; S17-S26.
21. Kornick CA, Santiago-Palma J, Moryl N, Payne R, Obbens EA. Benefit-risk assessment of transdermal fentanyl for the treatment of chronic pain. Drug Saf. 2003;26:951-973.
22. Donner B, Zenz M, Tryba M, Strumpf M. Direct conversion from oral morphine to transdermal fentanyl: A multicenter study in patients with cancer pain. Pain. 1996;64:527-534.
23. Mystakidou K, Parpa E, Tsilika E, Katsouda E, Kouloulias V, Kouvaris J, Georgaki S, Vlahos L. Pain management of cancer patients with transdermal fentanyl: a study of 1828 step I, II, & III transfers. J Pain. 2004;5:119-132.
24. Кубынин А.Н., Игнатов Ю.Д. Хронофармакологические особенности болеутоляющего действия анальгетиков. Анестезиология и реаниматология, 1996.- N 4.- С.7-9.
25. Pan P.H., Lee S., Harris L. Chronobiology of subarachnoid fentanyl for labor analgesia. Anesthesiology. 2005, 103(3):454-456.
26. Radbruch L, Elsner F. Clinical experience with transdermal fentanyl for the treatment of cancer pain in Germany. Keio J Med. 2004;53:23-29.
27. Mystakidou K, Katsouda E, Tsilika E, Parpa E, Vlahos L. Transdermal therapeutic fentanyl-system (TTS-F). In Vivo. 2004;18(5):633-642.
28. Payne R, Chandler S, Einhaus M. Guidelines for the clinical use of transdermal fentanyl. Anti-Cancer Drugs. 1995;6:50-53.

Кубынин А.Н., Звартау М.В. Пчелинцев Э.Э.