Новое в лечении инфекций мочевых путей: ципрофлоксацин с замедленным высвобождением

Инфекции мочевых путей (ИМП) продолжают оставаться одними из наиболее частых инфекционных заболеваний. Так, в России частота встречаемости ИМП составляет около 1000 случаев на 100000 населения в год [1], а по данным, полученным в США, данная группа заболеваний ежегодно является причиной 7 млн. посещений и более чем 1 млн. экстренных обращений к врачам [2]. Существенной является и финансовая составляющая данной проблемы, затраты на лечение которой только в США достигают 2 млрд. долларов ежегодно [3].

ИМП лидируют и среди внутрибольничных инфекций, составляя около 40% от их общего числа. Бактериурия развивается у 25% пациентов, имеющих уретральный катетер, в течение более чем недели, и в дальнейшем риск ее возникновения составляет 5% в день [4]. Согласно американским данным возникновение внутрибольничной ИМП повышает стоимость лечения на 100-500 долларов США [5].

Вопреки широко распространенному заблуждению структура возбудителей большинства инфекционных заболеваний с течением времени не претерпевает существенных изменений. В то же время имеющие место изменения в принципах лечения подобных заболеваний связаны с различными факторами, включая углубление знаний об их патогенезе, выявление ранее неизвестных возбудителей, появление новых, более эффективных препаратов, а также развитие резистентности микроорганизмов к применяемым антимикробным средствам [6,7]. В контексте ИМП последний фактор имеет наибольшее значение.

Полученные уже в первых исследованиях сведения о том, что в структуре возбудителей ИМП преобладают грамотрицательные микроорганизмы, актуальны по настоящее время. Согласно современным данным не менее 80% случаев внебольничных ИМП вызваны Escherichia coli, среди других возбудителей наиболее частыми являются Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella, Enterobacter и Proteus spp., а также enterococci [8].

Частота внутрибольничных ИМП, вызываемых Escherichia coli, существенно меньше и составляет от 35 до 50%. В то же время другие возбудители встречаются значительно чаще, кроме того, по данным некоторых исследований, распространенность Escherichia spp. превышает 10% [9-11].

Если микробиологическая структура возбудителей ИМП остается стабильной, то чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам со временем существенно изменяется. Последнее значительно затрудняет лечение этой широко распространенной группы заболеваний, которое в подавляющем большинстве случаев проводится эмпирически. В течение длительного времени первой линией в лечении ИМП было принято считать такие препараты, как ампициллин, а позднее ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), однако в последние годы накоплено достаточное количество данных, чтобы утверждать, что во многих регионах мира, включая Россию, Северную и Южную Америку и Западную Европу, резистентность возбудителей ИМП к этим антибактериальным средствам достигла критического уровня - более 15-20% [12-16]. При достижении данного уровня резистентности применение препаратов считается нецелесообразным [17].

В связи с изложенным выше на первый план в лечении ИМП в настоящее время вышли препараты из группы фторхинолонов, характеризующиеся широким спектром антибактериальной активности и удобными фармакологическими свойствами.

Согласно как современным европейским, так и североамериканским клиническим рекомендациям фторхинолоны рассматриваются в качестве препаратов первого выбора в лечении внебольничных ИМП у взрослых [17,18]. Несмотря на достаточно длительный период их широкого применения, резистентность возбудителей внебольничных ИМП к данной группе препаратов продолжает оставаться низкой.

Следует отметить, что несмотря на то, что чувствительность возбудителей внутрибольничных ИМП к фторхинолонам существенно ниже, чем внебольничных, фторхинолоны, в частности, ципрофлоксацин, все же значительно превосходят в этом отношении все остальные пероральные препараты [23].

Ципрофлоксацин явился первым фторхинолоном с широким спектром антибактериальной активности, захватывающим большинство как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Благодаря высокой эффективности и хорошей переносимости данный препарат со второй половины 80-х годов прошлого века получил широкое распространение в лечении не только ИМП, но и инфекций, передающихся половым путем, инфекционных поражений кожи и скелета, а также желудочно-кишечных инфекций [24].

Следует отметить, что описанные выше изменения в чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам угрожают и высокой эффективности фторхинолонов, имеющей место в настоящее время. Одной из важных причин развития резистентности является несоблюдение пациентами правил приема препаратов, приводящее к колебаниям их концентрации в крови, и как следствие - антибактериальной активности [7]. Последнее способствует селекции резистентных штаммов. Одним из путей решения данной проблемы является разработка более удобных для пациентов препаратов с замедленным высвобождением. В настоящем обзоре рассматривается один из подобных препаратов - ципрофлоксацин с замедленным высвобождением.

При создании данной формы препарата перед исследователями стояло несколько задач. Во-первых, новая форма должна была, как минимум, не уступать по своим фармакологическим параметрам уже существующим (стандартному ципрофлоксацину, принимаемому 2 раза в сутки). Основными фармакокинетическими параметрами, по которым оценивался ципрофлоксацин замедленного действия, являлись отношение площади под кривой концентрация-время (ППК) и минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и отношение максимальной концентрации препарата в плазме крови (МКП) к МИК, причем последний параметр для замедленной формы должен превышать таковой для стандартной. Важность данных показателей определяется тем, что в случае фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, их клиническая эффективность определяется концентрацией в плазме крови [25].

С целью достижения указанных показателей разработчикам необходимо было добиться стабильной абсорбции препарата в желудке, при этом не превышая безопасный уровень препарата в плазме крови. Это было достигнуто за счет комбинирования в составе таблеток двух "слоев" разных солей препарата, составляющих соответственно 35 и 65% от общей дозы. Меньшая часть всасывается значительно быстрее, позволяя рано (через 1-4 часа после приема) достигать МКП, в то же время большая часть всасывается более длительно, обеспечивая высокие значения ППК [26]. Препарат полностью всасывается в желудке. Представленные данные свидетельствуют о важности приема таблеток в их исходном состоянии и невозможности "разделения" одной таблетки на несколько приемов.

ППК после однократного приема новой формы препарата в дозе 500 или 1000 мг соответствует, а МКП существенно превышает таковую для двукратного приема стандартного ципрофлоксацина (2 таблетки по 250 и 500 мг соответственно). Следует отметить, что МКП после приема ципрофлоксацина с замедленным высвобождением в дозе 500 и 1000 мг не выходит за рамки безопасных значений.

Прием пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию ципрофлоксацина с замедленным высвобождением. Кроме того, данный препарат безопасен и не требует корректировки дозы у пожилых, больных со стабильным циррозом печени (для дозы 500 и 1000 мг) и почечной недостаточностью (для дозы 500 мг). У больных с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы при приеме 1000 мг, аналогичная таковой при приеме стандартного препарата в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Около 35% дозы как стандартного, так и ципрофлоксацина с замедленным высвобождением выделяется в неизмененном виде с мочой [28].

Концентрации действующего вещества в моче и простате при приеме ципрофлоксацина с замедленным высвобождением значительно превышают необходимые для угнетения роста уропатогенных микроорганизмов. Кроме того, эти показатели также превосходили аналогичные данные для стандартного препарата, и это может указывать на потенциально более высокую клиническую эффективность новой формы, что подтверждено данными компьютерного моделирования [28].

Клиническая эффективность ципрофлоксацина с замедленным высвобождением в лечении ИМП подробно изучена во многих исследованиях, значительная часть которых являлась сравнительными с другими антибактериальными препаратами, прежде всего со стандартным ципрофлоксацином, высокая эффективность которого хорошо известна.

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании, включавшем 891 больную с неосложненной ИМП, эффективность ципрофлоксацина с замедленным высвобождением (500 мг 1 раз в сутки в течение 3-х дней) была сопоставлена с таковой стандартного препарата (250 мг 2 раза в сутки в течение 3-х дней) [29]. Клиническую и бактериологическую эффективность терапии оценивали дважды: через 4-11 и 25-50 дней после ее завершения. Данные показатели оказались более высокими в случае ципрофлоксацина с замедленным высвобождением, хотя различия не достигли степени статистической достоверности. Более того, при дальнейшем наблюдении было отмечено, что у больных, принимавших ципрофлоксацин с замедленным высвобождением, реже имели место бактериологические и клинические рецидивы заболевания (1,7 и 5,0% по сравнению с 4,9 и 7,4% среди получавших стандартный препарат), что, по-видимому, отражает обсуждавшиеся выше фармакокинетические различия.

Высокая клиническая эффективность ципрофлоксацина с замедленным высвобождением в дозе 500 мг в лечении неосложненных ИМП была подтверждена и в крупномасштабном открытом исследовании, включавшем 7360 женщин и проведенном в США. Эффективность лечения составила 91,3% и не зависела от возраста, расы и социального статуса [28].

Эффективность ципрофлоксацина с замедленным высвобождением у больных с осложненными ИМП и острым пиелонефритом также была изучена в рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании III фазы, включавшем 435 больных [30]. Лечение проводили стандартным ципрофлоксацином (500 мг 2 раза в сутки) или ципрофлоксацином с замедленным высвобождением (1000 мг 1 раз в сутки) в течение 7-14 дней. Бактериологическую и клиническую эффективность проведенного лечения оценивали через 5-11 и 28-42 дня после окончания приема препаратов.

В целом результаты данного исследования соответствовали данным, полученным в работе, посвященной изучению эффективности ципрофлоксацина с замед­ленным высвобождением у больных с неосложненными ИМП. Данный препарат оказался более эффективным как клинически, так и бактериологически, однако различия не были статистически достоверными. При повторном обследовании (через 28-42 дня) сохранение в моче тех же или появление новых микроорганизмов было существенно более редким среди получавших форму с замедленным высвобождением (5,6 и 11,7% по сравнению с 9,0 и 19,1% соответственно), клинические рецидивы также были значительно более частыми среди получавших стандартный ципрофлоксацин (4 и 9% соответственно). Высокая частота бактериологических и клинических рецидивов, отмеченная в данном исследовании, объясняется значительным числом больных с осложненными ИМП, включая пациентов с уретральным катетером, острой задержкой мочеиспускания и нейрогенным мочевым пузырем.

Ципрофлоксацин с замедленным высвобождением, как и стандартная форма данного препарата, характеризуется хорошей переносимостью. Прекращали лечение в связи с развитием существенных побочных эффектов менее 1% больных, принимавших препарат в дозе 500 мг и около 5% в дозе 1000 мг, что не превышает аналогичных показателей для стандартной формы [28]. Наиболее частыми побочными эффектами приема ципрофлоксацина являются желудочно-кишечные нарушения (тошнота, диарея), а также головные боли.

Взаимодействие ципрофлоксацина с замедленным высвобождением с другими фармакологическими препаратами ожидаемо не отличается от такового для стандартного ципрофлоксацина [31]. Всасывание данного препарата замедляется при его сочетании с омепразолом, диданозином, сукралфатом, а также веществами, содержащими ди- и тривалентные катионы, включая магний, кальций и железо. Ципрофлоксацин угнетает активность печеночных микросомальных ферментов, таким образом угнетая метаболизм теофиллина, циклоспорина, глибурида и варфарина. При сочетании приема любой формы ципрофлоксацина с последним необходимо контролировать состояние свертывающей системы крови.

Таким образом, в связи с существенным ростом резистентности возбудителей ИМП к применявшимся ранее пероральным антибиотикам в настоящее время на первый план в лечении этой группы заболеваний вышли препараты из группы фторхинолонов. Новая форма одного из наиболее эффективных представителей данной группы - ципрофлоксацин с замедленным высвобождением (Ифиципро ОД и др.) является высокоэффективным и хорошо переносимым препаратом, входящим в состав антибактериальных средств первого выбора в лечении ИМП. Фармакокинетические характеристики ципрофлоксацина с замедленным высвобождением превосходят таковые для стандартной формы препарата, что находит свое отражение в несколько более высокой клинической эффективности. Учитывая удобство приема, можно рассчитывать на то, что применение данной формы позволит предотвратить или замедлить развитие резистентности возбудителей ИМП к ципрофлоксацину.

Литература

1. Лоран О.Б. Эпидемиологические аспекты инфекций мочевыводящих путей. Материалы международного симпозиума «Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных». Москва, Россия, 1999: С. 5-8.
2. Schappert SM. Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and emergency departments: United States, 1997. Vital Health Stat 13. 1999; 143: 1-39.
3. Rosenberg M. Pharmacoeconomics of treating uncomplicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 1999; 11: 247-251.
4. Stamm WE. Scientific and clinical challenges in the management of urinary tract infections. Am J Med 2002; 113 (1A): 1S-4S.
5. Tambyah PA, Knasinski V, Maki DG. The direct costs of nosocomial catheter-associated urinary tract infection in the era of managed care. Infect Control Hosp Epidemiol 2002; 23: 27—31.
6. Иремашвили ВВ. Инфекции мочевыводящих путей - современный взгляд на проблему. Русский медицинский журнал. 2007; 15 (29): 2231-2236.
7. Drlica K. A strategy for fighting antibiotic resistance. ASM News 2001; 67: 27—33.
8. Hooton TM. Practice guidelines for urinary tract infections in the era of managed care. Int J Antimicrob Agents. 1999; 11: 241-245.
9. Mathai D, Jones RN, Pfaller MA. Epidemiology and frequency of resistance among pathogens causing urinary tract infections in 1,510 hospitalized patients: a report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (North America). Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 40: 129—136.
10. Bouza E, San Juan R, Munoz P, Voss A, Kluytmans J, on Behalf of the Co-operative Group of the European Study Group on Nosocomial Infections (ESGNI). A European perspective on nosocomial urinary tract infections I. Report on the microbiology workload, etiology and antimicrobial susceptibility (ESGNI-003 study). Clin Microbiol Infect 2001; 7: 523—531.
11. Johansen TE. Nosocomially acquired urinary tract infections in urology departments. Why an international prevalence study is needed in urology. Int J Antimicrob Agents 2004; 23 (Suppl. 1): S30—S34.
12. Wright SW, Wrenn KD, Haynes ML. Trimethoprim-sulfamethoxazole resistance among urinary coliform isolates. J Gen Intern Med. 1999; 14: 606-609.
13. Gupta K, Sahm DF, Mayfield D, Stamm WE. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause community acquired urinary tract infections in women: a nationwide analysis. Clin Infect Dis. 2001; 33: 89-94.
14. Gordon KA, Jones RN. Susceptibility patterns of orally administered antimicrobials among urinary tract infection pathogens from hospitalized patients in North America: comparison report to Europe and Latin America. Results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2000). Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 45: 295-301.
15. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и соавт. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-II. Урология 2004; №2: 13-17.
16. Gobernado M, Valdes L, Alos JI, et al. Antimicrobial susceptibility of clinical Escherichia coli isolates from uncomplicated cystitis in women over a 1-year period in Spain. Rev Esp Quimioterap. 2007; 20: 68-76.
17. Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR, Johnson JR, Schaeffer AJ, Stamm WE. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis. 1999; 29: 745-758.
18. Naber KG, Bergman B, Bishop MC, et al. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections: Urinary Tract Infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the European Association of Urology (EAU). Eur Urol 2001; 40: 576-588.
19. Karlowsky JA, Thornsberry C, Jones ME, et al. Susceptibility of antimicrobial-resistant urinary Escherichia coli isolates to fluoroquinolones and nitrofurantoin. Clin Infect Dis 2003; 36 (2): 183-187.
20. Gupta K, Hooton TM, Stamm WE. Increasing antimicrobial resistance and the management of uncomplicated community-acquired urinary tract infections. Ann Intern Med 2001; 135 (1): 41-50.
21. Gupta K, Hooton TM, Wobbe CL, et al. The prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in young women. Int J Antimicrob 1999; 11 (3-4): 305-308.
22. Gupta K, Sahm DF, Mayfield D, et al. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause community-acquired urinary tract infections in women: a nationwide analysis. Clin Infect Dis 2001 Jul 1; 33 (1): 89-94.
23. Wagenlehner FME, Weidner W, Naber KG. Emergence of antibiotic resistance amongst hospital-acquired urinary tract infections and pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations. Journal of Hospital Infection 2005; 60: 191-200.
24. Davis R, Markham A, Balfour JA. Ciprofloxacin: an updated review of its pharmacology, therapeutic efficacy and tolerability. Drugs 1996; 51: 1019-1074.
25. Tunidge J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluoroquinolones. rugs 1999; 58 (Suppl. 2): 29-36.
26. Theil FP, Frede M, Stass H. Population pharmacokinetic characterization of the new Ciprofloxacin MR formulation with Ciprofloxacin IR [abstract]. Clin Microbiol Infect 2003; Suppl. 1: 1228.
27. Cipro prescribing information. West Haven (CT): Bayer Pharmaceuticals, 2003
28. Hickerson AD, Carson CC. The treatment of urinary tract infections and use of ciprofloxacin extended release. Expert Opin Investig Drugs. 2006; 15: 519-532.
29. Henry Jr DC, Bettis RB, Riffer E, et al. Comparison of once-daily extended-release ciprofloxacin and conventional twice-daily ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated urinary tract infection in women. Clin Ther 2002 Dec; 24: 2088-2104.
30. Talan DA, Klimberg IW, Nicolle LE, et al. Once daily, extended release ciprofloxacin for complicated urinary tract infections and acute uncomplicated pyelonephritis. J Urol 2004; 171: 734-739.
31. Bertino Jr J, Fish D. The safety profile of the fluoroquinolones. Clin Ther 2000; 22: 798-817.

Иремашвили В.В.