Диагностическая ценность показателей простатического специфического антигена в мониторинге больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получающих терапию ингибиторами 5a-редуктазы (обзор литературы)

Рак предстательной железы (РПЖ) - третья по частоте встречаемости опухоль у мужчин. Ежегодно в мире регистрируется около полумиллиона новых случаев этого заболевания, что составляет примерно 10% всех опухолей [1]. В то же время РПЖ - вторая по частоте причина смерти мужчин от онкологических заболеваний [2].

Внедренное в клиническую практику в середине 80-х годов XX века определение уровня концентрации простатического специфического антигена (ПСА) в качестве биохимического маркера заболевания в настоящее время является одним из стандартных методов обследования для диагностики РПЖ. В странах, где мониторинг ПСА нашел широкое применение, отмечено увеличение частоты выявляемости РПЖ [3]. В настоящее время благодаря ранней диагностике, выполняемой в ходе скрининговых мероприятий, от 70 до 80% случаев РПЖ выявляется на ранней стадии заболевания, что позволяет проводить более эффективное хирургическое или радиационное лечение [3-10].

Полученные недавно результаты широкомасштабных клинических исследований демонстрируют, что ПСА является не только ценным маркером РПЖ, но и хорошим предиктором прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Использование порогового уровня ПСА?1,5 нг/мл позволяет идентифицировать пациентов с высоким риском развития осложнений ДГПЖ для назначения им патогенетической терапии ингибиторами 5a-редуктазы [16].

Дигидротестостерон (ДГТ) - андроген, вырабатываемый из тестостерона (Т) под действием изоферментов 5a-редуктаз 1 и 2 типов, является ключевым компонентом для инициации и поддержания аномального роста ткани предстательной железы (ПЖ), формирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы и РПЖ [11-12]. Необходимо отметить, что ДГТ, как и ПСА, является основным фактором, экзокринно секретируемым эпителиальными клетками ПЖ. Сочетанное поражение ПЖ как ДГПЖ, так и РПЖ у мужчин означает, что больные, получающие терапию по поводу ДГПЖ, могут также иметь РПЖ. Цель данного обзора литературы: анализ влияния ингибиторов 5a-редуктазы (5АР) на сывороточные показатели ПСА у больных ДГПЖ и поиск новых подходов, направленных на компенсацию этого влияния для сохранения диагностической ценности значений ПСА в диагностике РПЖ.

На сегодняшний день верхней границей нормы для значений ПСА в сыворотке считают 4 нг/мл, и повышение его значений выше указанной нормы является показанием к выполнению биопсии ПЖ. Такой подход позволяет выявить РПЖ в 30-35% случаев при значениях ПСА в диапазоне от 4 до 10 нг/мл [6]. Исследования, направленные на раннее выявление РПЖ, показали, что, используя верхнюю границу нормы для ПСА, равную 4 нг/мл, можно выявить до 70% всех случаев РПЖ. При этом сохраняется баланс между чувствительностью (истинная позитивная частота выявления РПЖ) и специфичностью (истинная негативная частота) [13].

Тем не менее от 20 до 25% случаев РПЖ не удается диагностировать при использовании верхнего предела уровня концентрации ПСА, равного 4,0 нг/мл (ложно-негативные результаты), а частота ложнопозитивных результатов достигает 65% [6]. Это связано с органоспецифичностью, а не «болезнь»специфичностью данного маркера. Иными словами, повышение его значений может быть как при РПЖ, так и при других заболеваниях ПЖ (ДГПЖ и воспаление в ткани ПЖ). С целью повышения диагностической значимости ПСА в практику были внедрены различные варианты и молекулярные формы ПСА, плотность ПСА, определение отношения свободного ПСА к общему ПСА, связанного ПСА и др. Так, результаты мета-анализа показали, что определение общего и свободного или связанного ПСА снижает частоту выполнения биопсий ПЖ [14].

Данные литературы отражают полемику относительно диагностической ценности значений ПСА при выявлении РПЖ. Суть этих противоречий заключается в том, что повышение значений ПСА более достоверно характеризует степень ДГПЖ, т.е. увеличение объема ПЖ, а не наличие опухолевой трансформации в ПЖ. Это, в свою очередь, приводит к получению ложнопозитивных результатов и увеличению количества выполняемых биопсий ПЖ, являющихся инвазивным и дорогостоящим методом обследования, в то время как ложнонегативные данные могут не позволить вовремя диагностировать РПЖ на ранней стадии его развития [15-17].

Современные исследования показали, что у значительного числа мужчин с уровнем ПСА 2,5-4 нг/мл обнаруживают РПЖ. Например, в исследовании РСРТ к концу 7-летнего периода наблюдения у 15,2% из 2950 мужчин с уровнем концентрации ПСА менее 4,0 нг/мл, получавших плацебо, был обнаружен РПЖ [18]. В дополнение к этому, в проспективном исследовании, включавшем 151 мужчину с уровнем ПСА 2,5-4 нг/мл, частота развития РПЖ составила 24,5%. При этом опухоли, основываясь на их размере и индексе Глисона, были клинически значимыми, и в большинстве случаев локализовались в пределах капсулы ПЖ [19]. Другая исследовательская группа сравнивала патоморфологические характеристики опухолей, выявленных у больных с уровнями ПСА 2,6-4 и 4,1-10 нг/мл. В исследовании было показано, что несмотря на меньший объем опухоли у мужчин с низким уровнем концентрации ПСА, частота встречаемости клинически значимых опухолей была сопоставима в обеих группах [20]. Справедливости ради необходимо отметить, что до сих пор остается неясным, приведет ли снижение порогового уровня ПСА для выполнения биопсии ПЖ к увеличению частоты выявления клинически незначимых опухолей [21,22].

Важным для диагностики РПЖ является не только определение ПСА, его вариантов и молекулярных форм, но и анализ динамики его значений, полученных в ходе мониторинга больных с подозрением (по данным ПСА) на РПЖ. Результаты исследования Baltimore Longitudinal Study of Aging впервые показали, что скорость изменения ПСА с течением времени может служить важным показателем и повышать специфичность при выявлении РПЖ. Так, увеличение значений ПСА не более 0,75 нг/мл в год у мужчин с исходными показателями ПСА менее 4 нг/мл свидетельствовало об отсутствии у них РПЖ. Это позволило увеличить чувствительность метода ПСА с 66 до 79% [23]. Результаты, полученные группой исследователей из Роттердама в ходе European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, показали, что средняя скорость нарастания уровня ПСА у мужчин с и без РПЖ составляла 0,62 и 0,46 нг/мл/год соответственно [24,25]. В дополнение к этому D’Amico и соавт. опубликовали данные о том, что, несмотря на выполнение радикальной простатэктомии, ассоциированная с РПЖ смертность у больных, была выше тогда, когда до момента постановки диагноза РПЖ, прирост уровня концентрации ПСА был >2 нг/мл в год [26].

Современные рекомендации по использованию такого показателя, как скорость нарастания концентрации ПСА в сыворотке крови, включают необходимость мониторинга уровня концентрации ПСА в течение минимум 18 месяцев, при этом необходимо использовать три значения ПСА для расчетов [6]. Однако данная методика имеет те же ограничения в чувствительности и специфичности, как и использование порогового (4 нг/мл) значения ПСА. Необходимо отметить, что у конкретного больного правила интерпретации значений ПСА весьма затруднительны в связи с высокой вариабельностью его уровня концентрации вне зависимости от статуса заболевания. Несмотря на все ограничения мониторинг ПСА остается наиболее частым приемом для выявления РПЖ [27,28].

Учитывая вышесказанное, мониторируя ПСА для диагностики РПЖ, при использовании ингибиторов 5a-редуктазы (5АР) в лечении больных доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) необходимо также учитывать способность 5АР снижать продукцию этого белка в клетках ПЖ.

Финастерид является ингибитором 5a-редуктазы 2 типа [29]. Исследования, проведенные Guess и соавт., показали, что использование финастерида в течение 12 месяцев приводит к снижению уровня концентрации ПСА в сыворотке крови на 50% (5-95% доверительный интервал, - 81% - 20%) [30,31]. Снижение показателя ПСА происходило вне зависимости от исходного уровня концентрации и/или возраста пациента. У больных РПЖ снижение уровня концентрации ПСА составляло - 36% (5-95% доверительный интервал, -59% - 16%) по сравнению с - 50% (5-95% доверительный интервал, -81% - 20%) у пациентов без признаков РПЖ [31,32]. Анализ полученных результатов позволил Guess и соавт. сделать вывод о том, что по прошествии 12 месяцев с момента начала приема финастерида не происходит дальнейшего понижения уровня концентрации ПСА [30,31]. Однако последующие исследования выявили продолжающееся (более 50%) снижение значений ПСА. Так, в исследовании PLESS было показано, что медиана снижения уровня ПСА на фоне приема финастерида от исходного значения до окончания наблюдения (48 месяцев) составила - 42% у больных РПЖ, и - 57% у пациентов, не страдавших этим заболеванием [33]. В исследовании PCPT у большинства больных максимальное снижение значения ПСА достигалось в первые 12 месяцев лечения финастеридом, однако этот эффект сохранялся и в последующем, вплоть до завершения наблюдений [34].

Дутастерид является двойным ингибитором, действующим на 5a-редуктазу 1 и 2 типов [35]. Ингибирование дутастеридом обоих типов фермента ассоциировано по сравнению с финастеридом с большим и более длительным подавлением образования ДГТ в клетках ПЖ [36]. В 3 крупных исследованиях III фазы медиана изменения уровня концентрации ПСА у больных на фоне приема дутастерида через два и четыре года составила -59,5% (разброс от - 81,7% до -10,0%) и - 66,1% (разброс от -87,0% до -9,3%) соответственно. Эта динамика отмечалась вне зависимости от возраста, объема ПЖ и исходного значения ПСА. Тем не менее разброс в пределах 5-95% перцентилей был равен -81% - 20%, что отражает значительную вариабельность данного показателя. Так, в одном из исследований было показано, что у больных РПЖ, принимавших плацебо, медиана увеличения ПСА составляла 23,8% (5%-95% перцентили, -37,3% - 214,5%) к 24-му месяцу терапии [37]. У больных, получавших дутастерид, медиана значения ПСА снижалась как в случае РПЖ, так и без него. Необходимо отметить, что, начиная с 12 месяца терапии ингибиторами 5АР, было отмечено увеличение среднего уровня концентрации ПСА больных с развившимся РПЖ. В то же время показатель ПСА продолжал снижаться у пациентов при отсутствии РПЖ. К 48-му месяцу наблюдения у 2 пациентов, получавших дутастерид, развился РПЖ, при этом средние изменения уровня ПСА по сравнению с исходным значением составило -43,0% (от -47,2% до -38,8%) [37]. Необходимо отметить, что в этих исследованиях частота выполнения биопсий ПЖ была невысока и показанием к исследованию был уровень концентрации ПСА.

Результаты, свидетельствующие о способности финастерида через год использования снижать концентрацию ПСА в крови на 50% привели к разработке следующей рекомендации: для принятия клинических решений необходимо использовать удвоенный показатель уровня концентрации ПСА в сыворотке крови больных, получающих ингибиторы 5АР [38]. Правило удвоения было предложено более 10 лет назад и нашло широкое применение в клинической практике [30,31,39].

У пациентов, получавших терапию финастеридом, в исследованиях PLESS и РСРТ использовали правило удвоения значений ПСА. Коэффициент умножения при оценке значений ПСА в исследовании РСРТ был увеличен с 2 до 2,3 к 4 году проводимого исследования. Это было необходимо для сохранения баланса между частотой выполненных биопсий ПЖ в исследуемых группах. В 4-летнем исследовании PLESS частота выявления РПЖ с учетом значений ПСА была одинакова в группе больных, получавших финастерид, и в группе плацебо. При этом в группе плацебо использовали реальные значения концентрации ПСА, а в группе финастерида применяли правило удвоения. Сравнительный анализ диагностической ценности удвоенных значений ПСА в группе пациентов, получавших финастерид, и реальных концентраций ПСА в группе плацебо, с учетом общепринятого критерия нормы для максимального уровня концентрации ПСА равного 4нг/мл, выявил сходную чувствительность метода (66 и 70%, p<0,6). При этом была выявлена более высокая специфичность (82 и 74%, р<0,0001) и более высокая степень вероятности, рассчитанная по формуле - чувствительность/(1-специфичность), 3,6 и 2,7 соответственно (р<0,05) [33]. Полученные данные свидетельствуют о том, что диагностическое значение правила удвоения при выявлении РПЖ у больных, получающих терапию финастеридом в течение 6 месяцев и более, сопоставимо с результатами, получаемыми в ходе мониторинга значений ПСА у мужчин, не получающих лечения ингибиторами 5 АР [33].

Существуют противоположные данные, полученные в ходе небольшого исследования, включавшего больных ДГПЖ и ДГПЖ с гистологически подтвержденным РПЖ. Пациенты были рандомизированы на группы, получавшие в течение 6 месяцев финастерид или плацебо. В ходе этого исследования было показано, что у мужчин с ДГП и РПЖ и исходным уровнем концентрации ПСА ниже 4 нг/мл на фоне приема финастерида с использованием правила удвоения чаще отмечалось по­вышение уровня ПСА в крови до 4-10 нг/мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [32]. При этом в группе плацебо у больных ДГПЖ с исходным уровнем концентрации ПСА 4-10 нг/мл чаще отмечалось снижение уровня ПСА до 4 нг/мл. Эти наблюдения свидетельствуют, что использование правила удвоения у пациентов, получающих финастерид, приводит к увеличению числа выполняемых биопсий, что, как считают авторы [33], обусловлено двумя причинами:

• Снижение уровня ПСА на фоне приема финастерида отмечается в течение примерно одного года, поэтому применение правила удвоения на ранних сроках терапии приводит к завышенной оценке значений ПСА.
• Значительная индивидуальная вариабельность уровня ПСА в крови пациентов.

Однако степень вариабельности значений ПСА снижается на фоне терапии финастеридом, что может приводить к изменению частоты выполняемых биопсий на фоне проводимой терапии. Сходные данные были получены в ходе других исследований, проводившихся в течение 6-12 месяцев. В них было показано, что применение правила удвоения увеличивает количество ложно-положительных результатов (35% против 25%) при использовании порогового значения уровня ПСА, равного 4 нг/мл [30]. В исследованиях PLESS и PCPT было показано, что применение правила удвоения значений ПСА у пациентов, получающих финастерид более 1 года, приводит к недооценке показателей ПСА и снижению частоты выполняемых биопсий по сравнению с пациентами группы плацебо. Значения ПСА, полученные в ходе мониторинга больных ДГПЖ на фоне приема дутастерида, имеют ту же чувствительность и специфичность в диагностике РПЖ, как и его значения у больных на фоне приема финастерида и в группе больных, не получающих специфической терапии [37]. При использовании порогового значения 4 нг/мл чувствительность метода составила 74% у пациентов, получавших дутастерид, и 80% у пациентов в группе плацебо, при этом специфичность была равной 67 и 58% соответственно.

Наиболее спорным моментом при интерпретации результатов, полученных в ходе исследований (PLESS, исследования III фазы по оценке эффективности дутастерида), является отсутствие данных биопсий при включении пациентов в исследование, а также регулярного гистологического контроля в процессе его проведения. Дизайн этих исследований был направлен на снижение числа включенных в исследование больных РПЖ. С этой целью было рекомендовано выполнение биопсии у пациентов с исходным уровнем концентрации ПСА выше 4 нг/мл. Мужчины с уровнем концентрации ПСА выше 10 нг/мл исключались из исследования автоматически. Однако результаты РСРТ исследования свидетельствуют, что значительное количество пациентов с уровнем ПСА менее 4 нг/мл входят в группу высокого риска развития РПЖ [18]. По-видимому, значительное число больных, включенных в предыдущие исследования, страдали РПЖ, который оставался невыявленным из-за того, что критерием для проведения биопсии считался показатель ПСА, превышающий 4 нг/мл. Кроме того, учитывая значительную вариабельность концентрации ПСА в крови и действия, оказываемого ингибиторами 5АР на его уровень, использование различных «умножающих» коэффициентов не всегда может быть оправдано. Уровень ПСА меняется во времени и флуктуации его значений могут значительно превышать средние показатели. Использование правила удвоения у пациентов может приводить к увеличению количества ложно-положительных результатов и увеличению количества выполняемых биопсий.

Большинство больных, получающих терапию ингибиторами 5АР, достигают минимальных значений ПСА, поэтому устойчивое повышение его уровня концентрации относительно надира может быть использовано в качестве показания для проведения биопсии ПЖ. Так, у 31 больного ДГПЖ на фоне приема дутастерида развился РПЖ. При этом медиана максимального нарастания уровня концентрации ПСА относительно надира составила 0,9 нг/мл (5%-95% перцентиль, 0,0-10,2) по сравнению с 0,1 нг/мл у 1366 пациентов, у которых РПЖ не был диагностирован. Среди мужчин с развившимся РПЖ на фоне приема дутастерида в 77% случаев отмечено нарастание уровня концентрации ПСА после достижения надира [37]. Поскольку статус заболевания не был оценен с использованием биопсии ПЖ на этапе включения пациентов в исследование, необходимо учитывать возможную погрешность при отборе пациентов [40]. Тем не менее значительное повышение уровня концентрации ПСА обладает большей специфичностью, но меньшей чувствительностью в диагностике РПЖ по сравнению с незначительными повышениями его значений [37]. У 77,4% больных РПЖ минимальное повышение уровня ПСА относительно надира составило 0,1 нг/мл. Иными словами, у 77,4% больных на фоне приема дутастерида динамика повышения значений ПСА (более 0,1 нг/мл) сочеталась с наличием у них РПЖ (специфичность метода составила 48%). И, наоборот, чувствительность метода снизилась до 55%, специфичность составила 80% у пациентов, получавших дутастерид, у которых с целью диагностики РПЖ использовали показатель динамики повышения уровня концентрации ПСА относительно надира на 0,8 нг/мл. Вышеизложенное позволило сделать вывод о том, что адекватным показанием к выполнению биопсии ПЖ у больных ДГПЖ на фоне приема ингибиторов 5АР может служить динамика нарастания ПСА относительно надира на 0,3 нг/мл. При этом чувствительность метода будет составлять 71% при 60% специфичности. Идентичная чувствительность и специфичность значений ПСА была рассчитана у пациентов, получавших плацебо, при верхней границе его значений 4 нг/мл [23]. Иными словами, использование в качестве показания к биопсии ПЖ динамики увеличения ПСА на 0,3 нг/мл от его надира и 4 нг/мл, количество ложноположительных и ложноотрицательных результатов биопсий ПЖ было одинаковым как в группе больных, принимавших дутастерид так и в группе получавших плацебо. Это обстоятельство позволило сделать вывод о том, что показатель увеличения ПСА на 0,3 нг/мл у больных ДГПЖ, принимавших ингибиторы 5АР, является более значимым в диагностике РПЖ по сравнению с применяемым правилом удвоения.

Таким образом, ингибиторы 5AР снижают концентрацию ПСА в крови и количественный показатель этого снижения зависит от длительности терапии. Снижение концентрации ПСА в сыворотке крови может достигать 50% через 1 год после начала терапии ингибиторами 5AР. Однако снижение уровня концентрации ПСА может быть менее выраженным (<50%) на ранних сроках терапии и более выраженным (>50%) при длительном использовании этих препаратов. Важным является то обстоятельство, что длительная, более 1 года терапия дутастеридом может приводить к большему снижению уровня концентрации ПСА по сравнению с финастеридом. Это связано с тем, что дутастерид является двойным ингибитором 5AР и связывает обе изоформы 5?-редуктазы, что в конечном итоге оказывает большее влияние на продукцию ДГТ. Таким образом, использование правила удвоения в первые 6-9 месяцев приема ингибиторов 5AР может приводить к переоценке уровня ПСА, в то время как использование этого же множителя ведет к недооценке реального уровня ПСА при сроках терапии 1-3 года. Etzioni и соавт. показали, что у пациентов, включенных в исследование РСРТ, корригирующий множитель увеличился в течение первых 24 месяцев с 2 до 2,7 к 7-му году терапии финастеридом [41].

Анализ доступных в литературе данных показал, что серийный мониторинг уровня концентрации ПСА в течение первых 6 месяцев терапии вряд ли необходим из-за сложностей в интерпретации получаемых результатов. Если исходный уровень концентрации ПСА не превышает нормальных пределов, необходимо проведение ежегодного мониторинга. В тех случаях, когда его значение повышено, но данные биопсии негативны, возможно проведение мониторинга с интервалом в один год.

Чувствительность и специфичность значений ПСА в первичной диагностике РПЖ у мужчин, не получавших терапии, и использование правила удвоения приблизительно одинаковая. Иными словами, правило удвоения не оказывает значительного влияния на эти параметры у пациентов, находящихся на терапии ингибиторами 5AР. В известной степени определенные трудности возникают при использовании в повседневной практике сложных алгоритмов, учитывающих с течением времени различные изменения в концентрации ПСА у больных, получающих ингибиторы 5АР. Правило удвоения является наиболее приемлемым методом на популяционном уровне. При этом необходимо помнить, что скорость достижения надира и степень снижения уровня концентрации ПСА изменчивы. У некоторых мужчин не происходит снижения, в то время как у других степень снижения может быть выраженной. Эти показатели меняются с течением времени, что обусловливает необходимость в поиске других маркеров для раннего выявления РПЖ.

Возможность демаскировать РПЖ у больных ДГПЖ на фоне приема ингибиторов 5АР проверялась в ходе пилотного исследования. Результаты показали, что у пациентов развитие РПЖ на фоне терапии ингибиторами 5АР сопровождалось менее выраженным снижением уровня концентрации ПСА в сравнении с контрольной группой пациентов, получавших терапию ингибиторами 5АР и не развивших РПЖ. Однако эта гипотеза, по мнению авторов, требует дальнейшего изучения для выработки практических рекомендаций [42].

В то же время необходимо учитывать влияние, оказываемое ингибиторами 5AР на размеры ПЖ. Современные данные свидетельствуют о том, что РПЖ легче выявить в случаях, когда размеры ПЖ минимальны, что позволяет получить адекватный материал для гистологического исследования [43,44]. Применение финастерида приводит к уменьшению размеров предстательной железы у 18% больных спустя 4 года терапии [45]. Использование дутастерида приводило к уменьшению размеров предстательной железы в среднем на 26,0% через 24 месяца и на 27,3% через 48 месяцев [46], при этом значительное уменьшение размеров железы было отмечено через 1 месяц терапии [47].

Заключение

Таким образом, дополнительным критерием к выполнению биопсии ПЖ у больных ДГПЖ, получающих терапию, может быть увеличение относительно надира уровня концентрации ПСА >0,3нг/мл. Это связано с тем, что в ряде случаев у больных ДГПЖ на фоне приема ингибиторов 5АР увеличение уровня концентрации ПСА>0,3 нг/мл относительно надира является более точным показателем развития РПЖ, чем показатель правила удвоения ПСА. В то же время правило удвоения является эффективной и простой методикой в диагностике РПЖ, применимой в мониторинге пациентов, получающих ингибиторы 5АР.

С целью точной оценки влияния ингибиторов 5АР на раннюю диагностику РПЖ необходимо проведение крупных клинических исследований с обязательным выполнением биопсии ПЖ вне зависимости от уровня концентрации ПСА [48]. Необходим поиск новых маркеров, обладающих большей чувствительностью и специфичностью в отношении РПЖ, чем ПСА.

Данная статья опубликована при финансовой поддержке компании ГлаксоСмитКляйн

Литература

1. Quinn, M. and Babb, P.: Patterns and trends in prostate cancer incidence, survival, prevalence and mortality. Part I: international comparisons. BJU Int, 90: 162, 2002
2. Cancer Facts and Figures. Atlanta: American Cancer Society, 2003
3. Sarma, A. V. and Schottenfeld, D.: Prostate cancer incidence,
mortality, and survival trends in the United States: 1981-2001. Semin Urol Oncol, 20: 3, 2002
4. Carter, H. B.: Prostate cancers in men with low PSA levels—must we find them? N Engl J Med, 350: 2292, 2004
5. Lieberman, R.: Evidence-based medical perspectives: the evolving role of PSA for early detection, monitoring of treatment response, and as a surrogate end point of efficacy for interventions in men with different clinical risk states for the prevention and progression of prostate cancer. Am J Ther, 11: 501, 2004
6. Prostate Cancer Early Detection. National Comprehensive Cancer Network, Version 1, 2004
7. Chu, K. C., Tarone, R. E. and Freeman, H. P.: Trends in prostate cancer mortality among black men and white men in the United States. Cancer, 97: 1507, 2003
8. Bartsch, G., Horninger, W., Klocker, H., Reissigl, A., Oberaigner, W., Schonitzer, D. et al: Prostate cancer mortality after introduction of prostate-specific antigen mass screening in the Federal State of Tyrol, Austria. Urology, 58: 417, 2001
9. Feuer, E. J., Mariotto, A. and Merrill, R.: Modeling the impact of the decline in distant stage disease on prostate carcinoma mortality rates. Cancer, 95: 870, 2002
10. Labrie, F., Candas, B., Dupont, A., Cusan, L., Gomez, J. L., Suburu, R. E. et al: Screening decreases prostate cancer death: first analysis of the 1988 Quebec prospective randomized controlled trial. Prostate, 38: 83, 1999
11. Bruchovsky, N., Rennie, P. S., Batzold, F. H., Goldenberg, S. L., Fletcher, T. and cLoughlin, M. G.: Kinetic parameters of 5 alpha-reductase activity in stroma and epithelium of normal, hyperplastic, and carcinomatous human prostates. J Clin Endocrinol Metab, 67: 806, 1988
12. Geller, J., Albert, J., Loza, D., Geller, S., Stoeltzing, W. and de la Vega, D.: DHT concentrations in human prostate cancer tissue. J Clin Endocrinol Metab, 46: 440, 1978
13. Gann, P. H., Hennekens, C. H. and Stampfer, M. J.: A prospective evaluation of plasma rostate-specific antigen for detection of prostatic cancer. JAMA, 273: 289, 1995
14. Roddam, A. W., Duffy, M. J., Hamdy, F. C., Ward, A. M., Patnick, J., Price, C. P. et al: Use of prostate-specific antigen (PSA) isoforms for the detection of prostate cancer in men with a PSA level of 2-10 ng/ml: systematic review and meta-analysis. Eur Urol, 48: 386, 2005
15. Magklara, A., Scorilas, A., Stephan, C., Kristiansen, G. O., Hauptmann, S., Jung, K. et al: Decreased concentrations of prostate-specific antigen and human glandular kallikrein 2 in malignant versus nonmalignant prostatic tissue. Urology, 56: 527, 2000
16. Bartsch, G., Fitzpatrick, J., Schalken, J., Isaacs, J. T., Nordling, J. and Roehrborn, C. G.: Consensus statement: the role of prostatespecific antigen in managing the patient with benign prostatic hyperplasia. BJU Int, suppl, 93: 27, 2004
17. Catalona, W. J., Richie, J. P., Ahmann, F. R., Hudson, M. A., Scardino, P. T., Flanigan, R. C. et al: Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol, 151: 1283, 1994
18. Thompson, I. M., Pauler, D. K., Goodman, P. J., Tangen, C. M., Lucia, M. S., Parnes, H. L. et al: Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or = 4.0 ng per milliliter. N Engl J Med, 350: 2239, 2004
19. Babaian, R. J., Johnston, D. A., Naccarato, W., Ayala, A., Bhadkamkar, V. A. and Fritsche, H. H., Jr.: The incidence of prostate cancer in a screening population with a serum prostate pecific antigen between 2.5 and 4.0 ng/ml: relation to biopsy strategy. J Urol, 165: 757, 2001
20. Krumholtz, J. S., Carvalhal, G. F., Ramos, C. G., Smith, D. S., Thorson, P., Yan, Y. et al: rostate-specific antigen cutoff of 26 ng/mL for prostate cancer screening is associated with favorable pathologic tumor features. Urology, 60: 469, 2002
21. Catalona, W. J., Smith, D. S., Ratliff, T. L. and Basler, J. W.: Detection of organ-confined prostate cancer is increased through prostate-specific antigen-based screening. JAMA, 270: 948, 1993
22. Stamey, T. A., Caldwell, M., McNeal, J. E., Nolley, R., Hemenez, M. and Downs, J.: The prostate specific antigen era in the United States is over for prostate cancer: what happened in the last 20 years? J Urol, 172: 1297, 2004
23. Carter, H. B., Pearson, J. D., Metter, E. J., Brant, L. J., Chan, D. W., Andres, R. et al: Longitudinal evaluation of prostatespecific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA, 267: 2215, 1992
24. Raaijmakers, R., Blijenberg, B. G., Finlay, J. A., Rittenhouse, H. G., Wildhagen, M. F., Roobol, M. J. et al: Prostate cancer detection in the prostate specific antigen range of 20 to 3.9
ng/ml: value of percent free prostate specific antigen on tumor detection and tumor aggressiveness. J Urol, 171: 2245, 2004
25. Raaijmakers, R., Wildhagen, M. F., Ito, K., Paez, A., de Vries, S. H., Roobol, M. J. et al: Prostate-specific antigen change in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, section Rotterdam. Urology, 63: 316, 2004
26. D’Amico, A. V., Chen, M. H., Roehl, K. A. and Catalona, W. J.: Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy. N Engl J Med, 351: 125, 2004
27. Ornstein, D. K., Smith, D. S., Rao, G. S., Basler, J. W., Ratliff, T. L. and Catalona, W. J.: Biological variation of total, free and percent free serum prostate specific antigen levels in screening volunteers. J Urol, 157: 2179, 1997
28. Eastham, J. A., Riedel, E., Scardino, P. T., Shike, M., Fleisher, M., Schatzkin, A. et al: ariation of serum prostate-specific antigen levels: an evaluation of year-to-year fluctuations. JAMA, 289: 2695, 2003
29. Span, P. N., Voller, M. C., Smals, A. G., Sweep, F. G., Schalken, J. A., Feneley, M. R. et al: Selectivity of finasteride as an in vivo inhibitor of 5alpha-reductase isozyme enzymatic activity in the human prostate. J Urol, 161: 332, 1999
30. Guess, H. A., Gormley, G. J., Stoner, E. and Oesterling, J. E.:The effect of finasteride on rostate specific antigen: review of available data. J Urol, 155: 3, 1996
31. Guess, H. A., Heyse, J. F., Gormley, G. J., Stoner, E. and Oesterling, J. E.: Effect of finasteride on serum PSA concentration in men with benign prostatic hyperplasia. Results from the North American phase III clinical trial. Urol Clin North Am, 20: 627, 1993
32. Oesterling, J. E., Roy, J., Agha, A., Shown, T., Krarup, T., Johansen, T. et al: Biologic ariability of prostate-specific antigen and its usefulness as a marker for prostate cancer: effects of finasteride. The Finasteride PSA Study Group. Urology, 50: 13, 1997
33. Andriole, G. L., Guess, H. A., Epstein, J. I., Wise, H., Kadmon, D., Crawford, E. D. et al: Treatment with finasteride preserves usefulness of prostate-specific antigen in the detection of prostate cancer: results of a randomized, double-blind, placebocontrolled clinical trial. PLESS Study Group. Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study. Urology, 52: 195, 1998
34. Thompson, I. M., Goodman, P. J., Tangen, C. M., Lucia, M. L.,Miller, G. J., Ford, L. G. et al: The influence of finasteride On the development of prostate cancer. N Engl J Med, 349: 215, 2003
35. Bramson, H. N., Hermann, D., Batchelor, K. W., Lee, F. W., James, M. K. and Frye, S. V.: Unique preclinical characteristics of GG745, a potent dual inhibitor of 5AR. J Pharmacol Exp her, 282: 1496, 1997
36. Clark, R. V., Hermann, D. J., Gabriel, H., Wilson, T. H., Morrill, B. B. and Hobbs, S.: Effective suppression of dihydrotestosterone (DHT) by GI198745, a novel, dual 5 alpha reductase inhibitor. J Urol, suppl., 161: 268, abstract 1037, 1999
37. Andriole, G., Marberger, M. and Roehrborn, C. G.: Clinical usefulness of serum prostate specific antigen in the detection of prostate cancer is preserved in men receiving the dual alphareductase inhibitor dutasteride. J Urol, 175: 1657, 2006
38. Gormley, G. J., Stoner, E., Bruskewitz, R. C., Imperato-McGinley, J., Walsh, P. C., McConnell, J. D. et al: The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. The Finasteride Study Group. N Engl J Med, 327: 1185, 1992
39. Guess, H. A., Heyse, J. F. and Gormley, G. J.: The effect of finasteride on prostate-specific antigen in men with benign prostatic hyperplasia. Prostate, 22: 31, 1993
40. Punglia, R. S., D’Amico, A. V., Catalona, W. J., Roehl, K. A. and Kuntz, K. M.: Effect of verification bias on screening for prostate cancer by measurement of prostate-specific antigen. N Engl J Med, 349: 335, 2003
41. Etzioni, R. D., Howlader, N., Shaw, P. A., Ankerst, D. P.,Penson, D. F., Goodman, P. J. et al: Long-term effects of finasteride on prostate specific antigen levels: results from the prostate ancer prevention trial. J Urol, 174: 877, 2005
42. Kaplan, S. A., Ghafar, M. A., Volpe, M. A., Lam, J. S., Fromer, D. and Te, A. E.: PSA esponse to finasteride challenge in men with a serum PSA greater than 4 ng/ml and previous negative prostate biopsy: preliminary study. Urology, 60: 464, 2002
43. Remzi, M., Djavan, B., Wammack, R., Momeni, M., Seitz, C., Erne, B. et al: Can total and transition zone volume of the prostate determine whether to perform a repeat biopsy? Urology, 61: 161, 2003
44. Basillote, J. B., Armenakas, N. A., Hochberg, D. A. and Fracchia, J. A.: Influence of prostate volume in the detection of prostate cancer. Urology, 61: 167, 2003
45. McConnell, J. D., Bruskewitz, R., Walsh, P. C., Andriole, G., Lieber, M. M., Holtgrewe, H. L. et al: The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study Group. N Engl J Med, 338: 557, 1998
46. Debruyne, F., Barkin, J., van Erps, P., Reis, M., Tammela, T. L., Roehrborn, C. et al: Efficacy and safety of long-term treatment with the dual 5 alpha-reductase inhibitor dutasteride in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Eur Urol, 46: 488, 2004
47. Roehrborn, C. G., Boyle, P., Nickel, J. C., Hoefner, K. and Andriole, G.: Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology, 60: 434, 2002
48. Andriole, G., Bostwick, D., Brawley, O., Gomella, L., Marberger, M., Tindall, D. et al: Chemoprevention of prostate cancer in men at high risk: rationale and design of the reduction by dutasteride of prostate cancer events (REDUCE) trial. J Urol, 172: 1314, 2004

Мазо Е.Б., Григорьев М.Э., Конорев В.А.