Новый подход к лечению больных эректильной дисфункцией: постоянный прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (Обзор литературы)

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) являются в настоящее время препаратами выбора в лечении эректильной дисфункции (ЭД) [1,2]. Эти препараты характеризуются удобством в применении, высокой эффективностью и хорошей переносимостью.

Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 связан с действием на систему оксид азота NO - циклический гуанозин монофосфат. Угнетение разрушения последнего приводит к резкому росту его концентрации в клетках, в которых основной формой фосфодиэстераз является именно ФДЭ-5. В гладкомышечных клетках это вызывает расслабление, что в случае кавернозных артерий позволяет усиливать приток крови к кавернозным телам и, как следствие, способствует развитию эрекции.

Длительное время препараты из группы ингибиторов ФДЭ-5 рассматривали в качестве симптоматической терапии, принимаемой "по требованию". Однако в последнее время стало появляться все больше данных, указывающих на целесообразность постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 [3-5].

Следует отметить, что фармакодинамические свойства препаратов этой группы существенно различаются и значительно более длительный период действия тадалафила (Сиалис) сделал данный препарат наиболее предпочтительным для постоянного приема [5]. Именно этим объясняется преобладание исследований длительного приема ингибиторов ФДЭ-5 с применением тадалафила.

Основные предполагаемые преимущества применения ингибиторов ФДЭ-5 в качестве постоянной терапии можно условно разделить на пять взаимосвязанных между собой групп:

• Повышение эффективности лечения.
• Достижение большей "естественности", спонтанности половой жизни.
• Возможность "излечения" эректильных нарушений.
• Улучшение кровоснабжения кавернозных тел.
• Благоприятное действие на сердечно-сосудистую систему в целом.

Уже в первых сравнительных исследованиях применения ингибиторов ФДЭ-5 "по требованию" и их длительного приема было показано, что эффективность последнего подхода, как минимум, не уступает общепринятому методу лечения [3-5]. Так, McMahon и соавт., сравнивали эффективность и переносимость ежедневного приема тадалафила в дозе 10 мг с его приемом в дозе 20 мг перед каждым половым актом у 143 больных ЭД средней и тяжелой степени [6]. В обеих группах было отмечено существенное улучшение эректильной функции, однако среди получавших препарат на постоянной основе оно было достоверно более выраженным. Высокая эффективность постоянного приема тадалафила и силденафила была подтверждена и в ряде других работ [7-9].

Значительный интерес представляет также возможность применения постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 в лечении пациентов, у которых прием этих препаратов "по требованию" был неэффективным или недостаточно эффективным. Актуальность данного вопроса определяется тем, что доля подобных пациентов достигает 30-40% [10]. Данные проведенных исследований показывают, что такой подход позволяет добиться существенного улучшения эректильной функции у 10-20% пациентов, исходно не отвечавших на лечение ингибиторами ФДЭ-5 [11,12].

Кроме того, применение ингибиторов ФДЭ-5 на постоянной основе позволяет улучшить состояние эректильной функции в таких тяжелых для лечения группах пациентов, как больные сахарным диабетом и перенесшие радикальную простатэктомию [3]. Возможность улучшения послеоперационной ЭД в последней группе больных в результате ежедневного приема силденафила была изучена Padma Nathan и соавт. В ходе исследования пациенты, перенесшие двустороннюю нервосберегающую позадилобковую радикальную простатэктомию и не страдавшие ЭД до операции, начиная со второго месяца послеоперационного периода, получали силденафил в дозах 100 и 50 мг или плацебо перед сном в течение 36 недель. Через 8 недель после прекращения лечения о возможности нормальной сексуальной жизни сообщили 27% мужчин, получавших силденафил, и лишь 4% получавших плацебо [13]. Аналогичные результаты были получены и другими авторами [14,15].

В последние годы получен ряд данных, указывающих на то, что длительный постоянный прием ингибиторов ФДЭ-5 у части больных ЭД может позволить излечить это заболевание, то есть после прекращения приема препаратов эректильная функция остается нормальной [4]. Так, Sommer и соавт. показали, что прием силденафила в дозе 50 мг на ночь в течение года не только сопровождался значительным улучшением эректильной функции в период лечения, но и сохранением способности к достижению эрекции через 1 месяц после его окончания у части больных [16]. Кроме того, после окончания лечения авторы отметили достоверное усиление кровотока в кавернозных артериях по данным фармакодопплерографии.

Показано также восстановление эректильной функции после лечения другим ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа, тадалафилом. Caretta N. и соавт. наблюдали 60 мужчин с эректильной дисфункцией в возрасте от 60 до 70 лет, которые получали тадалафил в дозе 20 мг через день в течение 3 месяцев [17]. Перед началом лечения всем больным было выполнено ультразвуковое исследование толщины стенки сонных артерий. При повторном обследовании через 1 месяц после прекращения приема препарата восстановление эректильной функции отмечено у 25 больных (41,7%). При этом выявлено, что восстановление спонтанных эрекций имело место у 65% пациентов с нормальной толщиной стенок сонных артерий и лишь у 16% пациентов при атеросклеротическом их поражении. Этот факт авторы объясняют меньшей тяжестью поражения артерий полового члена у большинства мужчин с интактными сонными артериями [17].

Как уже отмечалось ранее, преимущества постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 в действительности являются взаимосвязанными. Так, именно способность к постоянному достижению эрекции, имеющая место при ежедневном приеме препаратов, является важнейшей характеристикой, не только обеспечивающей большую естественность половой жизни, но и увеличивающей удовлетворенность больных последней. Это, в конечном счете, отражается и на эффективности лечения, которая в случае ЭД оценивается по субъективным ощущениям. Предполагается, что данная закономерность в большей степени касается более молодых пациентов, хотя это продолжает оставаться недоказанным [5]. В то же время улучшение кровоснабжения кавернозных тел, достигаемое прежде всего за счет увеличения длительности ночных эрекций, выполняющих важнейшую трофическую функцию, обеспечивает сохранность гладкомышечной ткани кавернозных тел. Последнее предотвращает развитие ЭД (в случае больных, перенесших радикальные операции) или позволяет восстановить эректильную функцию у части пациентов.

Следует, впрочем, отметить, что в настоящее время особый интерес исследователей, занимающихся изучением ЭД и ее лечения, в том числе в форме постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5, прикован к функциональному состоянию эндотелия. В этой связи следует более подробно остановиться на влиянии ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию.

Здоровый эндотелий обладает целым рядом разнообразных функций, однако в современной научной литературе под эндотелиальной дисфункцией понимают нарушение баланса между выделяемыми эндотелиальными клетками вазодилаторами и вазоконстрикторами с преобладанием последних [18]. Ведущую роль в развитии эндотелиальной дисфункции играет снижение синтеза и биодоступности оксида азота NO, который обладает не только вазодилатирующим действием, но также является дезагрегантом, угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и препятствует выделению тканевых факторов, повышающих вероятность тромбообразования, что позволяет рассматривать его в качестве основного антиатерогенного медиатора. Оксид азота также является и основным медиатором эрекции, в процессе развития которой его действие приводит к расслаблению гладкомышечных клеток кавернозных тел, что обеспечивает резкое усиление притока к ним артериальной крови. При этом предполагается, что на ранних этапах развития эрекции оксид азота выделяется из нервных окончаний, а в дальнейшем - из их эндотелиальных клеток под действием повышенного давления со стороны тока крови (рис. 2). Развитие эндотелиальной дисфункции нарушает этот процесс, препятствуя достижению достаточного уровня артериального кровотока в кавернозных телах, что приводит к развитию артериогенной ЭД [18].

Эндотелиальная дисфункция в настоящее время рассматривается в качестве ранней, потенциально обратимой стадии атеросклеротического процесса. Таким образом, на уровне полового члена эндотелиальная дисфункция приводит к развитию ЭД, а к примеру, в коронарных сосудах - к развитию ишемической болезни сердца. На наш взгляд, весьма важным является то, что клинические проявления эндотелиальной дисфункции по существу ограничиваются нарушениями эрекции, тогда как в других сосудистых руслах столь ранние патологические изменения, как правило, протекают бессимптомно. Это определяет значение ЭД в качестве раннего проявления системного сосудистого поражения.

Влияние ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию в последние годы было изучено довольно подробно. Причины интереса к данной проблеме очевидны: при эндотелиальной дисфункции имеет место нарушение действия NO, выделяемого эндотелием, а ингибиторы ФДЭ-5 повышают активность биохимического каскада, который как раз оксид азота и запускает.

Наиболее хорошо исследованным является влияние на эндотелиальную функцию коронарных и плечевой артерий препарата силденафил, что связано с его более длительной доступностью для клинического применения. Применение силденафила в дозах от 25 до 100 мг сопровождалось улучшением системной эндотелиальной функции у пациентов с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца и курящих [19-22]. Показана также способность силденафила устранять вызванное курением кратковременное ухудшение эндотелиальной функции [23]. При исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью силденафил, помимо коррекции эндотелиальной дисфункции плечевых и коронарных артерий, также приводил к улучшению легочной гемодинамики и оказывал умеренное антиагрегантное действие [24]. Сходные результаты получены и в экспериментальных условиях [25].

К настоящему времени не вызывает сомнений тот факт, что все три доступных ингибитора ФДЭ-5 улучшают как системную, так и локальную эндотелиальную функцию после однократного приема [18]. Следует отметить, что данное улучшение значительно более выражено у больных артериогенной ЭД. Это, по-видимому, объясняется тем, что при отсутствии нарушений функции эндотелия эффект, оказываемый выделяемым эндотелием NO, приводит к близкой к максимально возможной вазорелаксации и, таким образом, увеличение внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата в ответ на угнетение ФДЭ-5 сопровождается лишь небольшим ее усилением. В случае же исходного снижения активности эндотелиального NO повышение внутриклеточного уровня циклического гуанозинмонофосфата обеспечивает значительно большее усиление вазорелаксации за счет активации незадействованных ранее внутриклеточных механизмов [18]. В то же время следует отметить, что эффекты постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию изучены менее полно.

Действие длительного приема ингибитора ФДЭ-5 тадалафила на системную эндотелиальную функцию изучено Rosano и соавт. в работе, включавшей 32 больных ЭД, имевших сосудистые факторы риска [26]. Пациенты были разделены на две группы, получавших тадалафил в дозе 20 мг или плацебо через день в течение 4 недель. Системную эндотелиальную функцию оценивали с помощью ультразвукового исследования посткомпрессионных изменений диаметра плечевой артерии, а также по уровням эндотелина-1 и нитритов плазмы крови. Прием тадалафила приводил к статистически достоверному улучшению системной эндотелиальной функции, которое сохранялось через две недели после прекращения приема препарата [26].

В другом исследовании Aversa и соавт. изучали действие длительного приема тадалафила на эндотелиальную функцию кавернозных артерий [27]. В рамках данного открытого пересеченного исследования 20 больных ЭД получали тадалафил в дозе 20 мг через день или по требованию в течение 4 недель. Результаты работы показали, что после 4 недель постоянного приема тадалафила имело место достоверное улучшение эндотелиальной функции кавернозных артерий, а также существенное увеличение числа утренних эрекций. Оба показателя значительно превышали таковые после приема препарата "по требованию". Интересно, что улучшение эндотелиальной функции после приема тадалафила на постоянной основе сохранялось и через 2 недели после прекращения лечения [27].

Результаты этих исследований позволили ряду авторов предположить, что ингибиторы ФДЭ-5 не только не являются опасными для сердечно-сосудистой системы препаратами, но могут рассматриваться в качестве потенциально полезных для нее средств. Клиническая целесообразность постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 уже доказана в случае легочной и системной гипертензий [28]. Если будет подтверждено, что восстановление нормальной эндотелиальной функции сопровождается улучшением состояния сердечно-сосудистой системы и снижением частоты осложнений, то для длительного постоянного применения ингибиторов ФДЭ-5 откроются новые перспективы.

Таким образом, в настоящее время получено достаточное количество данных, указывающих на то, что длительный постоянный прием ингибиторов ФДЭ-5 имеет целый ряд преимуществ перед их применением "по требованию". Эти преимущества касаются как повышения эффективности лечения собственно ЭД, так и потенциально благоприятного действия на сердечно-сосудистую систему. Хотя клинические преимущества постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 в отношении сердечно-сосудистых заболеваний все еще окончательно не подтверждены, данные проведенных исследований позволяют предполагать, что улучшение функционального состояния эндотелия, отмечаемое на фоне подобного лечения, может сопровождаться снижением числа сердечно-сосудистых осложнений. Фармакокинетические параметры определяют существенно большее удобство для применения в качестве постоянного лечения ингибитора ФДЭ-5 тадалафила (Сиалис). Постоянный прием этого препарата в течение нескольких месяцев позволяет у части больных добиться восстановления эректильной функции, а также улучшает состояние как локальной, так и системной эндотелиальной функции, причем это улучшение сохраняется после окончания лечения.

Обзор подготовлен к.м.н. В.В. Иремашвили (РГМУ)

Литература

1. Hellstrom WJ. Current safety and tolerability issues in men with erectile dysfunction receiving PDE5 inhibitors. Int J Clin Pract. 2007; 61(9): 1547-1554.
2. Montorsi F, Salonia A, Deho F, et al. Pharmacological management of erectile dysfunction. BJU Int 2003; 91: 446-454.
3. Bella AJ, Deyoung LX, Al-Numi M, Brock GB. Daily administration of phosphodiesterase type 5 inhibitors for urological and nonurological indications. Eur Urol. 2007; 52: 990-1005.
4. Montorsi F, Briganti A, Salonia A, et al. Can Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors Cure Erectile Dysfunction? Eur Urol. 2006; 49: 979-986.
5. McMahon CG. Treatment of erectile dysfunction with chronic dosing of tadalafil. Eur Urol 2006; 50: 215-217.
6. McMahon CG. Comparison, efficacy, and tolerability of on-demand tadalafil and daily dosed tadalafil for the treatment of erectile dysfunction. J Sex Med 2005; 2: 415-425.
7. Porst H, Giuliano F, Glina S, et al. Evaluation of the efficacy and safety of once-a-day dosing of tadalafil 5mg and 10 mg in the treatment of erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled trial. Eur Urol 2006; 50: 351-359.
8. Mirone V, Costa P, Damber JE, et al. An evaluation of an alternative dosing regimen with tadalafil, 3 times/week, for men with erectile dysfunction: SURE study in 14 European countries. Eur Urol 2005; 47: 846-854.
9. Buvat J, Faria G, Wetterauer U, et al. Tadalafil 5mg and 10 mg taken once a day for the treatment of erectile dysfunction improves patient sexual satisfaction. J Sex Med 2007;4(Suppl 1): 91 (abstract no. 84).
10. Mazo EB, Gamidov SI, Iremashvili VV. Does the clinical efficacy of vardenafil correlate with its effect on the endothelial function of cavernous arteries? A pilot study. BJU Int. 2006; 98: 1054-1058.
11. McMahon CG. Efficacy and safety of daily tadalafil in men with erectile dysfunction previously unresponsive to ondemand tadalafil. J Sex Med 2004; 1: 292-300.
12. Hatzimouratidis K, Moysidis K, Bekos A, et al. Treatment strategy for ‘‘non-responders’’ to tadalafil and vardenafil: a real-life study. Eur Urol 2006; 50: 126-133.
13. Padma-Nathan E, McCullough AR, Giuliano F et al. Postoperative nightly administration of sildenafil citrate significantly improves the return of normal spontaneous erectile function after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. J Urol 2003; 4(Suppl): 375
14. Schwartz EJ, Wong P, Graydon RJ. Sildenafil preserves intracorporeal smooth muscle after radical prostatectomy. J Urol 2004; 171: 771-774.
15. Casperson JM, Steidle CP, Pollifrone DL. Penile rehabilitation in a community setting. J Sex Med 2007; 4(Suppl1): 85-86.
16. Sommer F, Schulze W. Treating erectile dysfunction by endothelial rehabilitation with phosphodiesterase 5 inhibitors. World J Urol 2005; 23: 385-392.
17. Caretta N, Palego P, Ferlin A, et al. Resumption of spontaneous erections in selected patients affected by erectile dysfunction and various degrees of carotid wall alteration: role of tadalafil. Eur Urol 2005; 48: 326-332.
18. Иремашвили В.В. Значение исследования эндотелиальной функции у больных эректильной дисфункцией. Дис. … канд. мед. наук. - М., 2006. - 188 с.
19. Desouza C, Parulkar A, Lumpkin D, et al. Acute and prolonged effects of sildenafil on brachial artery flow-mediated dilatation in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 1336-1339.
20. Katz SD, Balidemaj K, Homma S, et al. Acute type 5 phosphodiesterase inhibition with sildenafil enhances flow-mediated vasodilation in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 845-851.
21. Kimura M, Higashi Y, Hara K, et al. PDE5 inhibitor sildenafil citrate augments endothelium-dependent vasodilation in smokers. Hypertension 2003; 41: 1106-1110.
22. Park JW, Mrowietz C, Chung N, Jung F. Sildenafil improves cutaneous microcirculation in patients with coronary artery disease: a monocentric, prospective, double-blind, placebo-controlled, randomized cross-over study. Clin Hemorheol Microcirc 2004; 31: 173-183.
23. Vlachopoulos C, Rokkas K, Ioakeimidis N, et al. Prevalence of asymptomatic coronary artery disease in men with vasculogenic erectile dysfunction: a prospective angiographic study. Eur Urol 2005; 48: 996-1002.
24. Halcox JP, Nour KR, Zalos G, et al. The effect of sildenafil on human vascular function, platelet activation, and myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1232-1240.
25. Ahn GJ, Yu JY, Choi SM, et al. Chronic administration of phosphodiesterase 5 inhibitor improves erectile and endothelial function in a rat model of diabetes. Int J Androl 2005; 28: 260-266.
26. Rosano GM, Aversa A, Vitale C et al. Chronic treatment with tadalafil improves endothelial function in men with increased cardiovascular risk. Eur Urol 2005; 47: 214-220.
27. Aversa A, Greco E, Bruzziches R, et al. Relationship between chronic tadalafil administration and improvement of endothelial function in men with erectile dysfunction: a pilot study. Int J Impot Res 2007; 19: 200-207.
28. Гамидов С.И., Иремашвили В.В. Действие ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на сердечно-сосудистую систему. Болезни сердца и сосудов. 2006; №2: 55-58.