Результаты применения тамсулозина у больных хроническим абактериальным простатитом

Введение

Современные задачи в отношении подходов к проблеме хронического простатита можно определить как уточнение природы заболевания, его этиологии и закономерностей биологического течения, разработать научно обоснованные способы оценки эффективности лечения заболевания и возможные методы его предотвращения.

В последние годы отмечается многообразие клинической картины хронического простатита, но для многих больных основными субъективными проявлениями болезни остаются учащение и затруднение мочеиспускания, истончение и вялость струи мочи, императивные позывы на мочеиспускание, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря [Серегин С.П., 1998; Ткачук В.Н. и соавт., 1989]. Расстройство акта мочеиспускания отмечают 38-82% больных хроническим простатитом [Ткачук В.Н. и соавт., 1989; Кузнецова М.И., 1998; Al-Shukri S., Tkachuk V., 1998].

Применение a1-адреноблокаторов у больных с заболеваниями предстательной железы стало возможным благодаря развитию представлений о роли a-рецеп­торного аппарата предстательной железы, шейки мочевого пузыря и задней уретры в патогенезе дизурии.

Блокировкой с помощью лекарств адренорецепторов предстательной железы, шейки мочевого пузыря и задней уретры, удается восстановить координированную работу детрузора и замыкательного аппарата шейки мочевого пузыря и тем самым улучшить акт мочеиспускания [Лоран О.Б., Вишневский А.Е., 1994].

Применение a-адреноблокаторов при хроническом простатите обусловлено патофизиологическими механизмами нарушения мочеиспускания у страдающих этим заболеванием.

Патофизиология

Основа для клинического применения a1-адреноблокаторов при хроническом простатите может быть рассмотрена с двух сторон. Во-первых, в предстательной железе и шейке мочевого пузыря присутствует значительное количество a-адренорецепторов [A. El Badawi, E.A. Schenk, 1974]. Во-вторых, симптоматика, наблюдающаяся у больных хроническим простатитом, во многом сходна с таковой у больных аденомой предстательной железы [S.M. Orland et al., 1985; G.D. Webster et al., 1980].

Проведение уродинамических исследований у больных хроническим простатитом позволило продемонстрировать, что нарушения мочеиспускания характеризуются широким спектром нарушений [E.M. Meares, G.A. Barbalias, 1983].

Недостаточное раскрытие шейки мочевого пузыря при мочеиспускании приводит к возникновению турбулентного тока мочи в простатическом отделе мочеиспускательного канала и вызывает рефлюкс мочи в выводные протоки предстательной железы [W.J. Hellstrom et al., 1987].

Путем устранения препятствия току мочи в области шейки мочевого пузыря a-адреноблокаторы могут уменьшить турбулентность струи мочи, что, в свою очередь, снижает вероятность рефлюкса в выводные протоки предстательной железы и следующего за ним воспаления.

Основы фармакологии a-адреноблокаторов

Автономная нервная система участвует в контроле за мочеиспусканием путем иннервации симпатическими и парасимпатическими нейронами. Клетки симпатической нервной системы располагаются в паравертебральных ганглиях T10-L2. Их нейроны затем подходят через подчревное сплетение к тазовым нервам. Указанные нервы контролируют процеccы накопления мочи в мочевом пузыре и выброса эякулята посредством воздействия медиатора норадреналина на три класса адренорецепторов - a1, a2 и b. Все эти адренорецепторы присутствуют примерно в равном соотношении в предстательной железе человека [A. Vaalasti, A. Hervonen, 1980; M. Caine et al., 1975]. Ядра нейронов, принадлежащих парасимпатической нервной системе, расположены в переднемедиальных отделах S2-S4. Стимуляция парасимпатической нервной системы вызывает сокращение детрузора и увеличивает секрецию предстательной железы.

Анатомически различают гладкомышечный компонент в области шейки мочевого пузыря и в предстательной железе, а также поперечно-полосатые мышечные структуры наружнего сфинктера мочевого пузыря. Гладкомышечные элементы управляются симпатическими нервами, в то время как мышцы наружнего сфинктера посредством срамного нерва подвержены волевому контролю.

Aльфа-адренорецепторы в значительном количестве сосредоточены в области шейки мочевого пузыря и предстательной железы, и их активность определяет тонус гладких мышц в этой области [S.A. Award, J.W. Downie, 1977; P.J. Donker et al., 1972]. a-адреноблокаторы подавляют этот динамический компонент замыкающей функции мочевого пузыря, что имеет результатом снижение сопротивления уретры и увеличение объемных показателей потока мочеиспускания [M. Caine et al., 1976; R.J. Krane, C.A. Olsson, 1973]. Подобное расслабление гладкомышечных структур и раскрытие шейки мочевого пузыря уменьшают степень турбулентности потока мочи в простатическом отделе мочеиспускательного канала [W.J. Hellstorm et al, 1987; G.A. Barbalias et al., 1998].

a1-адренорецепторы

a1-адренорецепторы широко распространены в организме и оказывают воздействие на сердечно-сосу-дистую, центральную нервную системы, а также мочеполовые органы. a1-адренорецепторы подразделяют на три подтипа: a1a (ранее известный как a1с), a1b и a1d [J.P. Hieble et al., 1995; H. Lepor et al., 1993]. Четвертый подтип, известный как a1l, характеризуется низким сродством к празозину (остальные подтипы имеют высокое сродство к празозину) и может представлять собой конформационный вариант адренорецептора a1a [R.S. Kirby, 1997].

В предстательной железе человека присутствуют все три подтипа a1-адренорецепторов, однако подтип a1a является преобладающим и составляет около 70% a1-адренорецепторов [R. Foglar et al., 1995; H. Lepor et al., 1993]. Исследования, проведенные in vitro с изолированными участками ткани предстательной железы, продемонстрировали, что подтип a1a адренорецепторов является основным медиатором сокращения гладких мышц простаты [J.P. Hieble et al., 1985]. Подтип a1b главным образом располагается в стенке кровеносных сосудов и участвует в регуляции тонуса гладких мышц сосудов [R. Ruffolo et al., 1991]. Точная функциональная нагрузка подтипа a1d адренорецепторов до настоящего времени не установлена.

Теоретически избирательное подавление подтипа a1a адренорецепторов приводит к расслаблению гладкомышечного замыкательного механизма без сопутствующих изменений со стороны сердечно-сосудистой и центральной нервной системы. a-адреноблокаторы, которые достигают желаемого эффекта в отношении устранения инфравезикальной обструкции без иных побочных воздействий, именуются «уроселективными» препаратами [J.C. McGrath, 1996]. Таким образом, изолированное воздействие на a1a-адренорецепторы без подавления подтипа a1b уменьшает частоту побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы без снижения функциональной активности в отношении воздействия на симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей. Однако так как расположенные центрально, вне предстательной железы a1-адренорецепторы также могут участвовать в регуляции функции нижних мочевыводящих путей, селективность в отношении подтипа a-адренорецепторов, по-видимому, не является единственным механизмом, через который осуществляется действие на нижние мочевыводящие пути.

a1-адреноблокаторы

Лекарственные препараты группы a1-адреноблокаторов подразделяются на препараты неизбирательного действия, селективные средства и уроселективные препараты.

Тамсулозин (Сонизин и др.) является лекарственным препаратом нового поколения и отличается от своих предшественников в отношении целого ряда характеристик. Во-первых, по химической структуре он не относится к производным квиназолона, а представляет собой метоксибензена сульфонамид. Во-вторых, его сродство к подтипу a1a-адренорецепторов намного выше, чем у производных квиназолона (в 10-300 раз) [K. Kawabe, 1998].

И, напротив, сродство данного препарата к подтипу a1b существенно ниже, т.е. соотношение a1a/a1b приблизительно в 30 раз выше, чем у производных квиназолона [C.R. Chapple, 1998]. Вследствие 12-кратного показателя связывания тамсулозина с рецепторами простаты в сравнении с рецепторами аорты, гипотензивный эффект препарата сводится к минимуму. Существенным терапевтическим преимуществом тамсулозина является отсутствие необходимости в титровании дозы. Препарат может применяться с высокой степенью клинической безопасности содружественно с различными группами гипотензивных лекарственных средств [F.C. Lowe, 1997].

Проведенные клинические исследования показали, что блокаторы a1-адренорецепторов, такие как тамсулозин, значительно облегчают как симптомы, сопровождающие процесс опорожнения мочевого пузыря (обструкция), так и симптомы, связанные с наполнением мочевого пузыря (ирритативные жалобы) по сравнению с плацебо. Снижение интенсивности симптоматики обструкции связано с блокадой подтипа a1a-адренорецепторов в предстательной железе, шейке мочевого пузыря и уретре. Уменьшение выраженности ирритативной симптоматики под действием a1-адреноблокаторов до настоящего времени не нашло своего полного объяснения.

Высказываются гипотезы, что у больных с нестабильностью мочевого пузыря, как следствия инфравезикальной обструкции или нейрогенными нарушениями мочеиспускания, происходит повышение активности a1-адренорецепторов детрузора и/или изменение процессов управления расслаблением детрузора, находящихся под влиянием b-адренорецепторов, на процесс сокращения детрузора, управляемый a1-адренорецепторами.

Подобные состояния нередко свойственны больным хроническим простатитом. В данной ситуации представляется патогенетически оправданным применение блокаторов a1a/a1d -адренорецепторов. Подобным препаратом является тамсулозин (Сонизин и др.), который, с свете высказанных положений, является факмакологическим агентом, действие которого направлено на устранение не только обструктивной, но и ирритативной симптоматики.

Материалы и методы

Нами проведено исследование с целью оценки эффективности и безопасности тамсулозина у пациентов с абактериальным хроническим простатитом. Мы наблюдали 22 больных хроническим абактериальным простатитом, средний возраст 32,6 (±6,5) года, длительность заболевания - 7 мес. до 6 лет (в среднем 3,5±1,1 года). и объем предстательной железы 23,1 (±4,3) см3, которые в течение 3 месяцев принимали тамсулозин по 400 мг (1 капсула) 1 раз в сутки после еды утром. Так как тамсулозин является простатоселективным a1-адреноблокатором, то для назначения этого препарата не требуется подбора и тестирования дозы. Препарат использовали в качестве монотерапии или в сочетании с физиотерапией.

В исследование включали мужчин в возрасте 18-40 лет с доказанным наличием хронического абактериального простатита и длительностью заболевания не менее 6 месяцев, отсутствием роста микрофлоры в посеве 3-й порции мочи (титр менее 103 кл/мл).

К участию в программе не допускали пациентов, перенесших оперативные вмешательства на предстательной железе, лица с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, аденомой предстательной железы, склерозом шейки или камнями мочевого пузыря, онкологическими заболеваниями, инфекцией мочевых путей. Противопоказанием для участия в исследовании являлся систематический прием лекарственных препаратов, влияющих на функцию мочевого пузыря и мочеотде­ление, а также анальгетиков и/или противовоспалительных средств.

На стадии отбора в исследование все пациенты проходили обследование, включавшее изучение анамнеза, клинический осмотр, пальцевое ректальное исследование предстательной железы, оценку симптомов заболевания в баллах по шкале NIH-CPSI, шкале IPSS. В обязательном порядке выполняли: 3-стаканную пробу мочи, анализ секрета предстательной железы, посев 3-й порции мочи, урофлоуметрию с определением остаточной мочи в мочевом пузыре, трансректальную ультрасонографию с определением объема предстательной железы.

Критерии эффективности лечения:

• динамика частоты и выраженности симптомов при оценке по стандартизированным шкалам;
• изменение числа лейкоцитов в 3-й порции мочи (после массажа простаты) или в секрете предстательной железы;
• изменение состояния качества жизни больных.

Безопасность препарата оценивали по характеру, частоте и выраженности побочных эффектов.

Результаты

Применение тамсулозина привело к достоверной регрессии симптомов, по данным использованных стандартизированных шкал. Изменение показателей шкалы NIH-CPSI показало уменьшение общего балла с 16,1 до 9,8 через 3 месяца.

После лечения индекс качества жизни значимо (p<0,001) уменьшился на 24,5%.

Анализ исходных данных шкалы IPSS показал средний суммарный балл 12,1±2,4. После окончания лечения отмечено уменьшение показателя IPSS до 3,1±1,2. Следовательно, к концу лечения тамсулозином индекс симптомов болезни снизился на 74,4%, что существенно улучшило качество жизни пациентов. Следует отметить, что улучшение симптоматики заболевания наступило уже в первые 2 недели лечения.

Благотворно сказалось применение тамсулозина на уродинамике, что подтверждается увеличением максимальной скорости потока мочи с 10,1 до 18,3 мл/с (p<0,01).

До начала лечения в секрете предстательной железы среднее число лейкоцитов в поле зрения было 28,2, а после терапии тамсулозином показатель снизился до 25,7. Это свидетельствует о том, что монотерапия этими препаратами не оказывают существенного влияния на течение воспалительного процесса в предстательной железе и поэтому их следует назначать в комплексе с другими методами лечения.

Положительная динамика клинических проявлений коррелировала с регрессией лабораторных, пальпаторных, ультразвуковых и уродинамических показателей воспалительного поражения простаты.

Все выше перечисленные эффекты сочетаются с хорошей переносимостью и удобством применения. Данные литературы свидетельствуют о том, что уроселективные блокаторы a1-адренорецепторов практически не влияют на уровень артериального давления, если оно до лечения было нормальным. Это же могли подтвердить и мы у всех 22 пациентов с хроническим простатитом, получавших тамсулозин. Переносимость тамсулозина была хорошей. Только у 2 из 22 пациентов в процессе лечения была отмечена ретроградная эякуляция, но после завершения лечения она исчезла.

Заключение

Результаты исследования продемонстрировали, что применение тамсулозина у больных хроническим абактериальным простатитом клинически оправдано, перспективно и требует дальнейшего изучения. Также стоит отметить удобство применения тамсулозина - одна капсула в сутки, отсутствие необходимости подбора дозы и возможность совместного применения с любыми лекарственными средствами. Блокируя адренорецепторы предстательной железы, шейки мочевого пузыря и задней уретры, эти препараты восстанавливают координированную работу детрузора и замыкательного аппарата шейки мочевого пузыря и тем самым способствуют быстрому затуханию симптомов нарушенного мочеиспускания. Однако эти препараты не влияют на течение воспалительного процесса в предстательной железе и поэтому их следует назначать в комплексе с другими методами лечения хронического простатита.

Литература

1. Кузнецова М.И. Особенности клинического течения и комплексное лечение хронического простатита у моряков: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 1998.
2. Лоран О.Б., Вишневский А.Е. // Там же. -N4. -С. 19-22.
3. Пытель Ю.А. // Пленум Всероссийского о-ва урологов: Тез. докл. - Саратов, 1994. -С. 5-19.
4. Серегин С.П. Пути повышения эффективности патогенетически обоснованного лечения хронического простатита: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - СПб. 1998.
5. Ткачук В.Н., Горбачев А.Г., Агулянский Л.И. Хронический простатит. - Л., 1989.
6. Al-Shukri S., Tkachuk V. // First Russian-Finnish Symposium on Urology: Abstracts. - St. Petersburg, 1998. - P. 1317.
7. Awad S.A., Downie J.W. Sympathetic dyssynergia in the region of the external sphincter: a possible source of the lower urinary tract obstruction. J. Urol. 1977, vol. 118, p. 636-640.
8. Badawi El, Schenk E.A. A new theory of the innervation of the bladder musculature, IV Innervation of the vesicourethral junction and external sphincter. J. Urol. 1974, vol. 111, p. 613.
9. Barbalias G.A., Nikiforidis G., Liatsikos E.N. Alpha-blockers for the treatment of chronic prostatitis in combination with antibiotics. J. Urol. 1998, vol. 159, p. 883-887.
10. Caine M., Rax S., Zeigler M. Adrenergic and cholinergic receptors in the human prostate, prostatic capsule and bladder neck. Br. J. Urol. 1975, vol. 27, p. 193-202.
11. Caine M., Pfau A., Perlberg S. The use of alpha-adrenergic blockers in benign prostatic obstrucion. Br. J. Urol. 1976, vol. 48, p. 225.
12. Chapple C.R. Pharmacotherapy for benign prostatic hyperplasia: the potential for aльфа1-adrenoreceptor specific blockade. Br. J. Urol. 1998, vol. 81 (suppl. 1), p. 34-47.
13. Donker P.J., Ivanovichi F., Noach E.L. Analyses of the urethral pressure profile by means of electromyography and the administration of drugs. Br. J. Urol. 1972, vol. 44, p. 180-193.
14. Hellstrom W.J., Schmid R.A., Lue T.F., et al. Neumuscular dynfunction in nonbacterial prostatitis. Urology 1987, vol. 30, p. 183-188.
15. Hieble P., Bylund D.B., Clark D.E., et al. International Union of Pharmacology. X. Recommendations for nomenclature of alpha-1-adrenoreceptors: consensus update. Pharmacol. Rev. 1995, vol. 47, p. 267-270.
16. Hieble J.P., Caine M., Zalaznik E. In vitro characterization of the alpha adrenoreceptors in the human prostate. Eur. J. Pharmacol. 1985, vol. 107, p. 111-117.
17. Hellstrom W.J., Schmid R.A., Lue T.F., et al. Neumuscular dynfunction in nonbacterial prostatitis. Urology 1987, vol. 30, p. 183-188.
18. Orland S.M., Hanno P.M., Wein A.J. Prostatitis, prostatosis and prostatodynia. Urology 1985, vol. 25, p. 439-459.
19. Webster G.D., Lockhart J.L., Older R.A. The evaluation of bladder neck dysfunction. J. Urol. 1980, vol 123, p. 196.
20. Krane R.J., Olsson C.A. Phenoxybenzamine in neurogenic bladder dynfunction. I. A theory of micturirion. J. Urol. 1973, vol. 110, p. 650-656.
21. Kirby R.S. Alpha-1-adrenoreceptor subtypes and the prostate: the issue of uroselectivity. Urol. Int. 1997, vol. 4, p. 13-14.
22. Kawabe K. Current status of research on prostate-selective alphaльфа1-antagonists. Br. J. Urol. 1998, vol. 81 (suppl. 1), p. 48-50.
23. Lepor H., Tang R., Meretyk S., et al. Alpha-1-adrenoreceptor subtypes in the human prostate. J. Urol. 1993, vol. 149, p. 640-642.
24. Lepor H., Tang R., Shapiro E. The alpha-adrenoreceptor subtype mediating the tension of human prostatic smooth muscle. Prostate 1993, vol. 22, p. 301-307.
25. Lowe F.C. Coadministration of tamsulosin and three antihypertensive agents in patients with benign prostatic hyperplasia: pharmacodynamic effect. Clin. Ther. 1997, vol. 19, N. 4, p. 730-742.
26. McGrath J.C., Lepor H., Wyllie M.G. Report of a unique meeting between the alpha-blocker subcommittee and the pharmaceutical industry. Urology 1996, vol. 48, p. 665-667.
27. Meares E.M., Barbalias G.A. Clinical and video-urodynamic findings in prostatodynia. Semin. Urol. 1983, vol. 1, p. 146.
28. Ruffolo R., Nichols A., Stadel J., et al. Structure and function of alpha-adrenoreceptors. Pharmacol. Rev. 1991, vol. 43, p. 475-505.
29. Vaalasti A., Hervonen A. Autonomic innervation of the human prostate. Invest. Urol. 1980, vol. 17, p. 293-297.

Евдокимов М.С.