Эректильная дисфункция у кардиологических больных

Эректильная дисфункция (ЭД) часто обусловлена эндотелиальной дисфункцией (ЭНД) и может свидетельствовать о том, что у пациента имеют место другие сосудистые заболевания. Факторы риска ишемической болезни сердца, такие как нарушения липидного обмена, курение, диабет и гипертензия, также являются и факторами риска ЭД. Пероральные препараты для лечения ЭД, такие как силденафил, ингибируют фосфодиэстеразу 5 (ФДЭ-5) и распад циклического гуанозина монофосфата. Ингибиторы ФДЭ-5 эффективны и безопасны в лечении ЭД, но их применение противопоказано при приеме нитратов. Эти препараты являются слабыми вазодилататорами, и в настоящее время изучается возможность их применения у пациентов с легочной гипертензией, сердечной недостаточностью и ЭНД.

Эндотелиальная дисфункция

Ранние стадии атеросклероза включают ЭНД, состояние, при котором внутренний слой кровеносных сосудов утрачивает свою функцию. Это включает потерю нормальной эндотелий-зависимой вазодилатации. Когда ацетилхолин - эндотелий-зависимый вазодилататор вводится в нормальные кровеносные сосуды, эндотелий выделяет оксид азота (NO), диффундирующий в гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к их расслаблению. Кровеносные сосуды расширяются, и кровоток возрастает. Аналогичные явления имеют место при окклюзии плечевой артерии в течение нескольких минут (обычно с применением манжеты для измерения артериального давления) с последующим сдуванием манжеты. При проведении допплеровского ультразвукового исследования отмечается вазодилатация с повышением диаметра плечевой артерии и скорости кровотока. Подобный нормальный ответ является следствием недостаточности кровотока, приводящей к ишемии. Однако при ЭНД реакция сосудов на ацетилхолин или временное сдавление плечевой артерии с последующим восстановлением кровотока является аномальной [1-3]. Нормальные коронарные артерии расширяются в ответ на введение ацетилхолина, что может быть обнаружено при ангиографии. Пораженные же атеросклерозом артерии не расширяются в ответ на введение ацетилхолина или же отмечается парадоксальное сужение [1]. У пациентов с сосудистыми заболеваниями, обусловленными собственно атеросклерозом или же его факторами риска, отмечается снижение выраженности вазодилатации плечевой артерии после временного ее сдавления с последующей реперфузией [2-4].

Повреждение эндотелия может быть следствием большого числа различных неблагоприятных воздействий. Они включают следующие распространенные факторы риска атеросклероза: нарушения липидного обмена (повышение общего холестерина, повышение холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), снижение холестерина липопротеидов высокой плотности), курение, диабет и гипертензия [5]. Кроме этого, могут иметь значение также медиаторы воспаления, инфекционные агенты и другие факторы [5]. Эти воздействия могут вызывать повреждение эндотелия, приводя к нарушению синтеза/выделения NO, повышению проницаемости эндотелия для липидов и повышению толщины эндотелия, что обусловливает адгезию нейтрофилов и моноцитов к его поверхности. Подобная дисфункция эндотелия возникает до формирования видимых признаков атеросклероза.

Исследования позволяют предполагать, что ЭНД поддается лечению. Снижение уровня липидов при применении статинов [1], лечение ингибиторами АПФ [1] и применение ингибитора ФДЭ-5 силденафила способно приводить к уменьшению выраженности ЭНД, что описывается более подробно в следующем разделе.

Эректильная дисфункция является проявлением эндотелиальной дисфункции

Существует предположение, что около 50% случаев ЭД у мужчин старше 50 лет являются следствием сосудистых заболеваний. Значительная их часть может быть связана с ЭНД [7]. Экспериментальные исследования, проведенные на кроликах, показали, что ЭНД может приводить к ЭД даже до развития препятствующих кровотоку атеросклеротических стенозов в артериях, кровоснабжающих кавернозные тела. Azadzoi et al. [8] кормили кроликов едой с высоким содержанием холестерина или обычной для них пищей. После этого они вызывали у кроликов эрекцию путем интракавернозного введения таких препаратов, как фентоламин. Кролики, получавшие нормальное питание, были способны достигать и поддерживать эрекцию с повышенным интракавернозным давлением. Кролики, находившиеся на диете с высоким содержанием холестерина, не были способны поддерживать эрекцию, что было подтверждено снижением интракавернозного давления. ЭД также имела место у кроликов, у которых сформировались выявляемые при ангиографии стенозы артерий, однако наиболее важным было выявление ЭД у кроликов, у которых предположительно развилась ЭНД в результате высокого уровня холестерина крови, даже до формирования атеросклеротических сужений.

Многие исследования показали, что факторы риска развития ИБС и гипертензии являются также и факторами риска ЭД [9-13,14]. Это важно в связи с тем, что данные факторы риска приводят к развитию ЭНД во всей сосудистой системе. При ее развитии атеросклероз поражает различные сосудистые русла. Нарушения липидного обмена, в особенности низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и высокий уровень общего холестерина, диабет, курение и гипертензия (известные как факторы риска ИБС) являются доказанными факторами риска ЭД [14]. Ожирение и низкая физическая активность также являются факторами риска ЭД. Таким образом, пациенты, страдающие сердечной патологией или имеющие факторы риска развития ИБС, имеют более высокую вероятность развития ЭД, и им следует задавать вопросы о состоянии их эректильной функции. С другой стороны, в некоторых случаях пациенты обращаются к врачам в поисках лечения ЭД. Важно задавать таким больным вопросы о сердечно-сосудистых факторах риска: страдают ли они гипертензией, нарушениями липидного обмена, диабетом? Курят ли они? Если подобные факторы риска могут быть определены и излечены, врачи смогут спасти жизни многим больным.

Хотя ЭД часто связана со многими сердечно-сосудистыми факторами риска широко известно, что большинство кардиологов не задает своим пациентам вопросов о сексуальных нарушениях. То же самое имеет место и в других медицинских специальностях, включая урологов. Kloner et al. провели пилотное исследование в содружестве с крупным частным кардиологическим центром в Лос-Анджелесе с целью выяснения распространенности ЭД у мужчин со стабильной хронической ИБС. В исследование были включены 66 пациентов с доказанной ИБС, многие из которых ранее проходили хирургическое лечение (баллонная дилатация с или без стентирования или аорто-коронарное шунтирование). Обычно пациенты отвечали на вопросы анкеты, ожидая приема или дома, высылая ответы по почте. Эта анкета, являющаяся сокращенным вариантом IIEF, содержит 5 вопросов, определяющих способность мужчины достигать и поддерживать эрекцию. Все вопросы оценивались от 0 до 5 баллов, и результаты суммировались. Результат, меньший или равный 21, рассматривался в качестве признака ЭД. У 75% мужчин имела место ЭД. Кроме того, 25% мужчин с ЭД страдали тяжелой ЭД. Таким образом, ЭД часто сопутствует ИБС. Сходные результаты имели место у больных с гипертензией (независимо от приема антигипертензивных препаратов).

Эректильная дисфункция в качестве прогностического фактора развития ИБС

Результаты нескольких исследований позволяют предполагать, что пациенты с ЭД, даже в том случае, если они не страдают стенокардией и не имеют инфарктов в анамнезе, имеют большую вероятность появления признаков ишемии миокарда при проведении нагрузочных проб [16]. У них также высока вероятность наличия факторов риска ЭД. В связи с чем Pritzker [17] предложил термин «пенильный стресстест». Другими словами, развитие ЭД может являться ранним признаком наличия имеются факторов риска развития ИБС у мужчин.

Ингибирование фосфодиэстеразы-5 в лечении эректильной дисфункции у кардиологических больных

Ингибиторы ФДЭ-5 являются группой эффективных препаратов для лечения ЭД. Силденафил является единственным пероральным препаратом для лечения ЭД, доступным в США, а тадалафил и варденафил недавно были допущены к применению в Европе. Так как силденафил является единственным ингибитором ФДЭ-5, применяемым в США, в данной статье речь пойдет в основном о его применении у кардиологических больных.

Силденафил действует путем ингибирования фермента ФДЭ-5, который разрушает циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) [7]. Именно цГМФ ведет к расслаблению гладкомышечных клеток артерий, артериол и синусоидов в кавернозном теле полового члена. NO, выделяемый неадренергическими нехолинергическими нервными окончаниями и эндотелием во время сексуальной стимуляции приводит к активации фермента гуанилатциклаза, которая катализирует формирование цГМФ. Его количество может быть недостаточным у мужчин с ЭД. Таким образом, ингибитор ФДЭ-5 силденафил предотвращает распад цГМФ, что приводит к большей вазодилатации в кавернозных телах и лучшей эрекции. Тадалафил и варденафил действуют через сходные механизмы.

Прием 100 мг силденафила приводит к улучшению эрекции у 82% пациентов с ЭД. Препарат эффективен у больных с органической и психогенной ЭД [18]. У пациентов с ЭД и ИБС (и, предположительно, атеросклеротическими или сосудистыми причинами ЭД) силденафил был эффективен примерно в 70% случаев [19]. В исследованиях эффективности силденафила у больных гипертензией силденафил был безопасен и улучшал эрекцию у 70-72% пациентов [20-22]. Более того, он был эффективен у больных, получавших один, два, три и более лекарственных препаратов для лечения гипертензии [20]. Это важно, так как некоторые антигипертензивные препараты способны ухудшать эректильную функцию. Тиазидные диуретики, b-блокаторы и препараты, действующие на центральном уровне, являются наиболее вероятными примерами подобных препаратов. Блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы АПФ менее вероятны в качестве причин развития ЭД. В последнее время было проведено несколько интересных исследований, позволяющих предполагать, что антагонисты ангиотензиновых рецепторов в действительности способны улучшать эректильную функцию [13,23]. Не было данных об увеличении частоты серьезных сердечно-сосудистых осложнений, таких как стенокардия, инфаркт миокарда или кардиальная смерть у пациентов с ИБС или гипертензией, принимавших силденафил [19,20].

Фермент ФДЭ-5 локализуется в гладкомышечных клетках сосудов кавернозных тел, а также в гладкомышечных клетках системных артерий и вен, гладкомышечных клетках желудочно-кишечного тракта и в тромбоцитах. В связи с тем, что ФДЭ-5 находится в гладкомышечных клетках системных артерий и вен, при ее ингибировании отмечается легкая вазодилатация, при этом гемодинамический эффект напоминает действие слабых нитратов. Терапевтические дозы силденафила снижают артериальное давление примерно на 8 мм рт.ст. и диастолическое примерно на 5-6 мм рт.ст. [7]. В большинстве случаев подобное снижение не ощущается самими пациентами. Силденафил снижает системное сосудистое сопротивление и не оказывает заметного влияния на частоту сердечных сокращений. Он не повышает сократимость миокарда и при приеме в терапевтических дозировках не оказывает неблагоприятного действия на интервал QT. В исследовании пациентов с тяжелой ИБС, получавших силденафил в лаборатории для катетеризации сердца, силденафил не изменял диаметр коронарных артерий и скорость кровотока в них. Он оказывал слабое положительное действие на повышение коронарного вазодилататорного резерва в ответ на действие аденозина и не вызывал [24].

В нескольких исследованиях подтверждена безопасность силденафила у пациентов с ИБС, проходящих нагрузочные пробы [25,26]. По результатам одного из исследований даже было высказано предположение, что силденафил приводит к повышению переносимости физической нагрузки и повышает ишемический порог [26]. Важность этих исследований заключается в том, что пациенты выполняли упражнения с нагрузкой, сравнимой с нагрузками, имеющими место во время полового акта. Несколько аналогичных исследований подтвердили безопасность тадалафила и варденафила у пациентов с ИБС при выполнении нагрузочных проб [27,28].

Ранние анализы встречаемости инфарктов миокарда и смертей в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях оказались сравнимыми у пациентов, получавших силденафил и плацебо [29]. Открытые исследования показали более низкие показатели при приеме силденафила по сравнению с плацебо. Британское исследование выписываемых препаратов не обнаружило фактов, доказывающих повышение частоты сердечно-сосудистых осложнений при приеме силденафила у тысяч мужчин по сравнению с общей мужской популяцией в Англии [30]. Сходные, но менее масштабные исследования тадалафила [31] также не показали увеличения частоты инфарктов миокарда или смертей среди пациентов, получающих этот препарат, по сравнению с пациентами, получающими плацебо или с аналогичной по возрасту группой из общей популяции. Опубликованные данные FDA также показывают, что смертность среди мужчин, принимающих силденафил, была в пределах ожидаемых показателей для мужчин этого возраста [32]. Таким образом, несмотря на отдельные сообщения о развитии сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших силденафил, тщательный анализ частоты подобных явлений среди пациентов, получающих силденафил, по сравнению с пациентами аналогичного возраста, у которых может развиться ЭД, показывает, что силденафил не приводит к подобным явлениям. Хотя сексуальная активность в редких случаях может стать причиной развития инфарктов миокарда, абсолютное число подобных случаев мало [33]. Учитывая, что силденафил может позволить мужчине возобновить сексуальную активность, различные общества, например, Американский кардиологический колледж и Американская сердечная ассоциация создали рекомендации, касающиеся назначения силденафила кардиологическим больным [34]. В дополнение к противопоказаниям к назначению силденафила пациентам, принимающим нитраты (например, нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат), эти общества и авторы Принсентонских согласительных рекомендаций [35] полагают, что следует с осторожностью относиться к назначению силденафила пациентам с нестабильными сердечными заболеваниями. Следует отметить, что это весьма спорное предположение, особенно с учетом того, что пациенты с действительно нестабильными сердечными заболеваниями (например, нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда и тяжелой сердечной недостаточностью) крайне редко обращаются к врачам с целью лечения сексуальных нарушений.

Ингибиторы ФДЭ-5 и антигипертензивные препараты

В связи с тем, что ингибиторы ФДЭ-5 являются слабыми вазодилататорами, некоторые врачи опасаются назначать их пациентам, принимающим антигипертензивные препараты, из опасений развития гипотензии. Большинство исследований показали отсутствие или незначительное дополнительное снижение давления при назначении ингибиторов ФДЭ-5 в сочетании с антигипертензивными препаратами [20,31,36,37]. Препарат из группы a-блокаторов доксазозин, принимавшийся совместно с ингибитором ФДЭ-5 силденафилом, приводил к ортостатической гипотензии лишь у небольшого числа больных, что потребовало отмены противопоказания к совместному приему данных препаратов в пределах 4 часов. Тадалафил не приводит к дополнительному снижению артериального давления при совместном приеме с амлодипином, но снижение давления отмечено при сочетании с блокаторами рецепторов к ангиотензину. Он также приводил к незначительным снижениям давления при приеме совместно с диуретиками, b-блокаторами и ингибиторами АПФ [38]. Небольшие снижения артериального давления также имели место при совместном приеме варденафила с различными антигипертензивными препаратами [37]. Таким образом, ингибиторы ФДЭ-5 могут приводить к небольшим снижениям артериального давления. Ингибиторы ФДЭ-5 эффективны в лечении ЭД у пациентов с артериальной гипертензией [20]. В целом не отмечается существенного увеличения частоты и выраженности побочных эффектов ингибиторов ФДЭ-5 у пациентов, получающих антигипертензивные препараты по сравнению с теми, кто их не получает.

Взаимодействие с нитратами

Органические нитраты, такие как нитроглицерин, являются донорами NO и повышают продукцию цГМФ. Ингибиторы ФДЭ-5 предотвращают распад цГМФ. При совместном приеме обоих препаратов возможно повышение уровня цГМФ, достаточное для развития существенной гипотензии у некоторых пациентов [39]. Вследствие этого нитраты являются единственным противопоказанием к приему силденафила в США. Некоторые случаи смертей пациентов, принимавших силденафил, были обусловлены одновременным приемом нитратов. Взаимодействие с нитратами также описано для тадалафила [40], и весьма вероятно, что противопоказание, касающееся приема нитратов, будет являться общим для всего класса ингибиторов ФДЭ в целом. Если пациент принял силденафил и у него развился эпизод загрудинных болей, в согласительных рекомендациях Американского кардиологического колледжа и Американской сердечной ассоциации [34] указывается, что нитраты не могут применяться в течение 24 часов с момента приема силденафила для того, чтобы произошло выведение препарата из организма за период, равный шести периодам полувыведения. Новые предварительные данные предполагают, что взаимодействие с нитратами может исчезать через 4 часа после приема силденафила [41]. Не исключено, что возможность взаимодействия с нитратами будет более длительной при приеме тадалафила, так как длительность периода полувыведения данного препарата составляет 17,5 часов. В случае если пациент принял ингибитор ФДЭ-5, и у него развились загрудинные боли, существуют другие антиангинальные/антиишемические препараты, которые могут применяться взамен нитратов. Они включают b-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, кислород, ацетилсалициловую кислоту и морфин. Пациенты с инфарктом миокарда, принявшие ингибитор ФДЭ-5, могут получать обычное лечение (ацетилсалициловая кислота, тромболизис, чрескожные вмешательства) за исключением нитратов.

Возможные показания для применения ингибиторов ФДЭ-5 в будущем

В двух исследованиях показано, что силденафил способен улучшать эндотелиальную функцию. В одном исследовании пациентов с диабетом [42] силденафил быстро улучшал сниженную дилатацию плечевой артерии. Кроме того, ежедневный прием силденафила в течение нескольких недель приводил к улучшению показателей расширения сосудов, что позволяет предполагать, что длительный прием может приводить к длительной протекции сосудов у пациентов с диабетом. В другом исследовании Katz et al. [43] показали, что пациенты с застойной сердечной недостаточностью имеют снижение степени расширения плечевой артерии после ее сдавления. Силденафил улучшал этот показатель, при этом эффект был дозозависимым.

ФДЭ-5 распространена в сосудах легких. Несколько исследований показали, что силденафил снижает легочное сосудистое сопротивление и давление в легочной артерии и улучшает сердечный выброс у пациентов с первичной и вторичной легочной гипертензией (имеющей место при склеродермии и других коллагенозах) [44-46,47]. Учитывая то, что легочная гипертензия плохо поддается лечению, появление новых препаратов воспринимается с энтузиазмом. Силденафил обладает дополнительным положительным действием на легочную гемодинамику при приеме его совместно с легочным вазодилататором илопростом или вдыханием NO. Масштабные мультицентровые исследования в настоящее время находятся на стадии планирования.

Последние исследования предполагают, что силденафил обладает дополнительными преимуществами, обеспечивающими улучшение ЭНД у пациентов с сердечной недостаточностью. Bocchi et al. [48] исследовали действие перорального силденафила у 23 пациентов с застойной сердечной недостаточностью (в большинстве случаев 2 и 3 класса) во время нагрузочных проб. Силденафил приводил к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления до и во время 6-минутного теста на тредмиле. Силденафил повышал максимальное потребление кислорода во время нагрузки и улучшал время выполнения упражнений с 12,3 до 13,7 минут (p=0,003). В предварительном сообщении Lachmann et al. [49] описывают пациентов с сердечной недостаточностью, выполнявших нагрузку на велотренажере с максимальной интенсивностью. На следующий день им проводили катетеризацию правых отделов сердца. Силденафил улучшал эффективность работы, максимальное потребление кислорода и сердечный выброс на фоне упражнений. Он также снижал периферическое сопротивление во время отдыха и повышал ударный объем во время отдыха и при нагрузке. Эти данные в сочетании с данными Katz et al. [43], показывающими улучшение сосудистой функции при приеме силденафила, позволяют предполагать, что исследования долговременной эффективности силденафила или других ингибиторов ФДЭ-5 являются вполне обоснованными у пациентов с сердечной недостаточностью.

Заключение

Эректильная дисфункция часто является следствием ЭНД. Курение, нарушения липидного обмена, диабет, гипертензия (те же факторы риска, что и для ИБС) также связаны с ЭД. ЭД может являться ранним признаком развития ИБС. Ингибиторы ФДЭ-5 позволяют эффективно лечить пациентов с ЭД, включая пациентов с атеросклерозом, ИБС и гипертензией. Не доказано, что ингибиторы ФДЭ-5 могут непосредственно приводить к сердечно-сосудистым осложнениям. Их не следует применять одновременно с нитратами. Они являются безопасными для большинства пациентов, получающих антигипертензивную терапию. Ингибиторы ФДЭ-5 первично создавались для лечения стенокардии, однако в процессе исследований силденафила у подобных больных улучшение эрекций, первично рассматривавшееся в качестве побочного эффекта, в итоге стало показанием к назначению препарата. По-видимому, мы прошли полный цикл, так как в настоящее время появился интерес к применению силденафила у кардиологических больных и особенно пациентов с сердечной недостаточностью и легочной гипертензией. Кроме этого, существуют и другие потенциальные сферы применения, так как силденафил восстанавливает эндотелиальную функцию и, возможно, обладает сосудопротективным действием. Силденафил может назначаться на длительный прием пациентам с заболеваниями периферических сосудов и ИБС, а также в качестве нового антигипертензивного препарата.

Примечание

С момента написания этой статьи варденафил был одобрен для применения в США. В связи с возможностью развития гипотензии a-блокаторы и нитраты являются противопоказанием к его применению.

Реферат подготовлен В.В. Иремашвили по материалам статьи Robert A. Kloner, MD, PhD Erectile Dysfunction in the Cardiac Patient, Current Urology Reports 2003, 4: 466-471

Литература

1. Treasure CB, Klein JL, Weintraub WS, et al. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1995, 322:481-487.
2. Creager MA, Cooke IP, Mendelsohn ME, et al.: Impaired vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholester-olemic humans. / Clin Invest 1990, 86:228-234.
3. Meredith IT, Currie KE, Anderson TJ, et al.: Postischemic vasodilation in human forearm is dependent on endothelium - derived nitric oxide. Am J Physiol 1996, 270:H1435-H1440.
4. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE: Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N Engl I Med 1990, 323:22-27.
5. Weissberg PL, Rudd JH: Atherosclerosis Biology and Epidemiology of Disease in Textbook of Cardiovascular Medicine, edn 2. Edited by Topol EJ. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:3-14.
6. Mancini GB, Henry GC, Macaya C, et al: Angiotensin-convert-ing enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) Study. Circulation 1996, 94:258-265.
7. Kloner RA, Jarow IP: Erectile dysfunction and sildenafil citrate and cardiologists. Am } Cardiol 1999, 83:576-582.
8. Azadzoi KM, Siroky MB, Goldstein I: Study of etiologic relationship of arterial atherosclerosis to corporal veno-occlu-sive dysfunction in the rabbit. / Urol 1996, 155:1795-1800.
9. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al: Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. / Urol 1994, 151:54-61.
10. Virag R, Bouilly P, Frydman D: Is impotence an arterial disorder? A study of arterial risk factors in 440 impotent men. lancet 1985, 322:181-184.
11. Wei M, Macera CA, Davis DR, et al: Total cholesterol and high density lipoprotein cholesterol as important predictors of erectile dysfunction. Am J Epidemiol 1994, 140:930-937.
12. Klein R, Klein BE, Lee RE, et al: Prevalence of self-reported erectile dysfunction in people with long-term IDDM. Diabetes Care 1996, 19:135-141.
13. Kloner RA, Speakman M: Erectile dysfunction and atherosclerosis. Curr Athewscler Rep 2002, 4:397-401.
14. Feldman HA, Johannes CB, Derby CA, et al: Erectile dysfunction and coronary risk factors: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Prevent Med 2000, 30:328-338.
15. Kloner RA, Mullin SH, ShookT, et al: Erectile dysfunction in the cardiac patient: How common and should we treat? / Urol 2003, 170:S46-S50.
16. Kim SW, Paick IS, Park DW, et al: Potential predictors of asymptomatic ischemic heart disease in patients with vascu-logenic erectile dysfunction. Urology 2001, 58:441-445.
17. Pritzker MR. The penile stress test: a window to the hearts of man? Circulation 1999, 100:1-711.
18. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, et al: Oral sildenafil in
the treatment of erectile dysfunction. N Engl J Med 1998, 338:1397-1404.
19. Conti CR, Pepine CI, Sweeney M: Efficacy and safety of sildenafil citrate in the treatment of erectile dysfunction in patients with ischemic heart disease. Am J Cardiol 1999, 83:29C-34C.
20. Kloner RA, Brown M, Prisant LM, et al: Effect of sildenafil in patients with erectile dysfunction taking antihypertensive therapy. Sildenafil Study Group. Am J Hypertens 2001, 14:70-73.
21. Pickering TG, Mancia G, Glasser DB, et al: Safety of Viagra (sildenafil citrate) in men with erectile dysfunction and arterial hypertension who are taking multiple antihypertensive treatments. Am J Hypertens 2002, 15(suppl 1):A55-A56.
22. Zusman RM, Morales A, Glasser DB, Osterloh IH: Overall cardiovascular profile of sildenafil citrate. Am I Cardiol 1999, 83:35C-44C.
23. Fogari R, Zoppi A, Poletti L, et al: Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study. Am J Hypertens 2001, 14:27-31.
24. Herrmann HC, Chang G, Klugherz BD, et al: Hemodynamic effects of sildenafil in men with severe coronary artery disease. N Engl J Med 2000, 342:1622-1626.
25. Arruda-Olson AM, Mahoney DW, Nehra A, et al: Cardiovascular effects of sildenafil during exercise in men with known or probable coronary artery disease: a randomized, crossover trial. 1AMA 2002, 287:719-725.
26. Fox KM, Thadani U, Ma FT, Nash SD: Time to onset of limiting angina during treadmill exercise in men with erectile dysfunction and stable chronic angina: effect of sildenafil citrate (Abstract). Circulation 2001, 107:11601.
27. Thadani U, Smith W, Nash S, et al.: The effect of vardenafil, a potent and highly selective phosphodiesterase -5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction, on the cardiovascular response to exercise in patients with coronary artery disease. / Am Coll Cardiol 2002, 40:2006-2012.
28. Patterson D, MacDonald TM, Effron MB, et al.: Tadalafil does not affect time to ischemia during exercise stress testing in patients with coronary artery disease. Circulation 2002, 106(suppl 2):II-330.
29. Padma-Nathan H, Eardley I, Kloner RA, et al: A 4-year update on the safety of sildenafil citrate (Viagra). Urology 2002, 60(suppl 2B):67-90.
30. Shakir SA, Wilton LV, Boshier A, et al.: Cardiovascular events in users of sildenafil: results from the first phase of prescription event monitoring in England. BMJ 2001, 322:651-652.
31. Emmick JT, Stuewe SR, Mitchell M: Overview of the cardiovascular effects of tadalafil. Eur Heart J 2002, 24(suppl H):H32-H47.
32. Wysowski DK, Farinas E, Swartz L: Comparison of reported and expected deaths in sildenafil (Viagra) users. Am f Cardiol 2002, 89:1331-1334.
33. Muller JE, Mittleman MA, Maclure M, et al: Triggering myocardial infarction by sexual activity. JAMA 1996, 275:1405-1409.
34. Cheitlin MD, Hutter AM, Brindis RG, et al.: ACC/AHA Expert Consensus Document. Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease. / Am Coll Cardiol 1999, 33:273-282.
35. DeBusk R, Drory Y, Goldstein I, et al: Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommendations of the Princeton Consensus Panel. Am / Cardiol 2000, 86:175-181.
36. Zusman RM, Pisant LM, Brown JM: Effect of sildenafil citrate on blood pressure and heart rate in men with erectile dysfunction taking concomitant antihypertensive medication. / Hypertens 2000, 18:1865-1869.
37. Kloner RA, Mohan P, Segerson T, et al.: Cardiovascular safety of vardenafil in patients receiving antihypertensive medications: a post-hoc analysis of five placebo-controlled clinical trials. / Am Coll Cardiol 2003, 41(suppl A):276A-277A.
38. Kloner RA, Mitchell M, Emmick JT: Cardiovascular effects of tadalafil in patients on commonly used classes of antihypertensive therapy. Am / Cardiol, In press, 2003.
39. Webb DJ, Freestone S, Allen MJ, Muirhead GJ: Sildenafil citrate and blood pressure-lowering drugs: results of drug interaction studies with an organic nitrate and a calcium antagonist. Am J Cardiol 1999, 83:21 C-28C.
40. Kloner RA, Emmick J, Bedding A, Humen D: Pharmacodynamic interactions between tadalafil and nitrates. / Am Coll Cardiol 2002, 39(suppl A):291A.
41. Oliver JJ, Bell K, Leekie SM, Webb DJ: Interaction between glyceryl trinitrate and sildenafil citrate (Viagra) may last less than 4 hours. Intjlmpot Res 2002, Supplement: S22.
42. DeSouza C, Parulkar A, Lumpkin D, et al.: Acute and prolonged effects of sildenafil on brachial artery flow-mediated dilatation in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002, 25:1136-1139.
43. Katz SD, Balidemaj R, Homma S, et al: Acute type 5 phosphodiesterase inhibition with sildenafil enhances flow-mediated vasodilation in patients with chronic heart failure. / Am Coll Cardiol 2000, 36:845-851.
44. Wilkens H, Guth A, Konig J, et al: Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001, 104:1218-1222.
45. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al: Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002, 360:895-900.
46. Lepore JJ, Maroo A, Pereira NL, et al: Effect of sildenafil on the acute pulmonary vasodilator response to inhaled nitric oxide in adults with primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 2002, 90:677-680.
47. Michelakis E, Tymachak W, Lien D, et al.: Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation 2002, 105:2398-2403.
48. Bocchi EA, Guimaraes G, Mocelin A, et al: Sildenafil effects on exercise, neurohormonal activation, and erectile dysfunction in congestive heart failure. Circulation 2002, 106:1097-1103.
49. Lachmann JS, Lewis GD, Systom DM, et al: Sildenafil improves hemodynamic and exercise tolerance in advanced heart failure. Circulation 2002, 106(suppl 2):II-469.

Клонер Р.А.