Лечение инфекций мочеполовой системы: настоящее и будущее

Введение

Инфекции мочеполовой системы (ИМС) относятся к наиболее распространенным инфекционным заболеваням, приводящим к значительным финансовым затратам.

В США ИМС являются причиной более чем 7 млн. посещений врачей в год, при этом около 2 млн. из них связаны с циститом [1,2]. Примерно 15% всех антибактериальных препаратов, выписываемых в США, назначаются по поводу ИМС, при этом их ежегодная стоимость составляет более 1 млрд. долларов [3]. Более того, прямые и непрямые затраты, связанные с амбулаторными ИМС, только в США превышают 1,6 млрд. долларов [2].

Ежегодно более 100 тыс. человек госпитализируются в связи с ИМС, чаще всего по поводу пиелонефрита [1,2]. Кроме того, не менее 40% внутрибольничных инфекций также протекают в форме ИМС, при этом большинство подобных случаев обусловлено наличием катетера [4-6]. Бактериурия в условиях стационара возникает у 25% пациентов, у которых уретральный катетер остается ≥7 дней, при этом ежедневный риск составляет 5% [6]. Было подсчитано, что эпизод внутрибольничной бактериурии увеличивает стоимость лечения больного на 500-1000 $ [7,8]. Кроме того, возбудители подвергаются действию антибактериальных препаратов, в связи с чем имеет место развитие резистентных форм [6].

В то время как внебольничные ИМС часто протекают без осложнений, внутрибольничные, как правило, осложняются. Осложненные ИМС - весьма разнородная группа заболеваний, однако все они имеют следующие особенности:

• анатомические, структурные или функциональные нарушения мочеполовой системы (например, стенты, нарушения тока мочи, инструментальные вмешательства на мочевыводящих путях, камни, опухоли, неврологические заболевания);
• нарушения функции почек в результате поражения паренхимы или пре-, интра- или постренальных нефропатий (например, хроническая или острая почечная недостаточность, сердечная недостаточность);
• сопутствующие заболевания, нарушающие иммунный статус больных (например, сахарный диабет, печеночная недостаточность, иммуносупрессия, рак, СПИД, гипотермия).

Для проведения эффективной антибактериальной терапии необходимо знать бактериальный спектр и чувствительность возбудителей к препаратам.

Цели при лечении ИМС

При лечении как осложненных, так и неосложненных ИМС существуют две основные цели:

• быстрое и эффективное устранение возбудителей и предотвращение рецидива заболевания;
• предотвращение развития резистентности к действию антибактериальных препаратов со стороны микроорганизмов.

Современные методы лечения и профилактики ИМС

В настоящее время существуют две основных стратегии фармакологического лечения и профилактики ИМС:

• антибактериальная терапия
• вакцинация

Антибактериальная терапия

Эффективность антибиотиков часто оценивают по концентрации препарата в крови. В то же время в случае ИМС бoльшее значение могут иметь концентрации в тканях, в частности в паренхиме почек, стенке мочевого пузыря и в простате. В связи со сложностью оценки данных концентрации, часто исследуют концентрацию или биологическую активность препарата в моче [9]. К примеру, экскреция с мочой фторхинолонов существенно различается у разных представителей данной группы препаратов. Высокая экскреция с мочой ( ≥75%) отмечается у гатифлоксацина (80%), левофлоксацина (84%), ломефлоксацина (75%) и офлоксацина (81%). Средняя экскреция (40-74%) характерна для ципрофлоксацина (43%), эноксацина (53%), флерофлоксацина (67%) и низкая экскреция (<40%) - для гемифлоксацина (28%), моксифлоксацина (20%), норфлоксацина (20%), перфлоксацина (14%) и спарфлоксацина (10%) [9]. В то время как препараты с высокой и средней экскрецией широко применяются в лечении ИМС, среди препаратов с низкой экскрецией лишь норфлоксацин нашел применение по этому показанию. Новые фторхинолоновые препараты гемифлоксацин и моксифлоксацин прошли исследования III-й фазы по их применению в лечении ИМС, в которых их сравнивали с ципрофлоксацином, офлоксацином и левофлоксацином, при этом преимущество новых препаратов доказано не было. В связи с этим данные препараты все еще не одобрены для применения в лечении ИМС. В настоящее время для оценки возможности применения антибактериального препарата в лечении ИМС используют разные фармакокинетические параметры, включая концентрацию в сыворотке крови и экскрецию с мочой.

Основным недостатком существующих в настоящее время препаратов является быстрое появление к ним резистентности [10]. С момента появления антибиотиков возникло огромное количество резистентных к ним бактерий [11]. В целом причиной появления резистентных к антибиотикам микроорганизмов является селективное "давление" со стороны антибактериальных препаратов в разных условиях, приводящее к появлению резистентных клонов, после чего эти клоны распространяются в результате различных медико-социальных обстоятельств [10]. В прошлом этот процесс был уравновешен разработкой новых препаратов. Однако в настоящее время уровень резистентности настолько высок, что мы стоим перед угрозой потери эффективности антибактериальной терапии.

Вакцины

В настоящее время для иммунизации доступны два препарата - Uro-vaxom® и Strovac®. Они рекомендуются пациентам с рецидивирующими неосложненными ИМС.

Uro-vaxom - это пероральный экстракт бактерий, состоящий из иммуностимулирующих компонентов 18 уропатогенных штаммов E. coli [12]. Мета-анализ 5 плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, включавших 601 женщину, показал, что отношение шансов среди получавших Uro-vaxom составило 2,28. Число эпизодов ИМС в течение года снизилось с 1 до 0,15-0,82 [13]. По данным многоцентрового двойного слепого исследования, включавшего 453 женщины, прием Uro-vaxom приводил к снижению числа ИМС на 34% по сравнению с плацебо [14]. Таким образом, пероральный прием Uro-vaxom эффективен в предотвращении повторных эпизодов ИМС. В то же время было показано, что антибактериальная профилактика позволяет снизить число ИМС на 81% по сравнению с плацебо [15]. К сожалению, в настоящее время нет данных, полученных в сравнительных исследованиях Uro-vaxom и антибактериальной профилактики.

Strovac является клеточным экстрактом, созданным из уропатогенных штаммов E. coli, P. mirabilis, M. morganii, K. pneumoniae и E. faecalis. Препарат вводят внутримышечно с целью предотвращения рецидивов ИМС. По данным проспективного сравнительного исследования, включавшего 41 пациента с рецидивирующей неосложненной ИМС, частота реинфицирования составила 41% среди получавших SulcoUrovac и 96% среди принимавших плацебо [16].

Пробиотики

Пробиотики, в первую очередь лактобациллы, применяют как с целью лечения, так и с целью профилактики ИМС. Противоречия в результатах клинических и экспериментальных исследований по применению подобных препаратов связаны прежде всего с тем, что применялись неспецифические штаммы лактобацилл. Для профилактики применяют пероральные и вагинальные формы, с лечебной целью препараты вводят внутрипузырно.

По данным рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования, включавшего 64 женщины, по оценке эффективности ежедневного перо-рального приема L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14, подобное лечение приводило к значительному снижению количества уропатогенных бактерий и дрожжей во влагалище [19]. Эти исследования указывают на то, что ИМС могут быть предотвращены в результате перорального приема определенных форм лактобацилл.

Будущие методы лечения бактериальных ИМС

Основные цели исследований в данном направлении следующие:

• улучшение качеств существующих препаратов за счет увеличения биодоступности, большего периода полувыведения, большей безопасности, создание новых форм (например, длительно высвобождающиеся формы, липосомальные формы);
• применение известных препаратов по новым показаниям (например, ИМС);
• разработка новых препаратов из уже известных групп с целью расширения спектра действия, улучшения биодоступности, усиления эффектов (например, создание новых поколений препаратов);
• создание новых классов препаратов, оказывающих действие на новые молекулярные цели;
• открытие новых методов, повышающих восприимчивость микроорганизмов к лечению (например, ингибиторы мембранных насосов);
• выработка новых подходов, нацеленных на предотвращение развития резистентности к антибактериальным препаратам;
• изучение альтернативных антибактериальных средств (например, бактериофагов, ферментов бактериофагов);
• исследование новых препаратов для вакцинации при неосложненных и, возможно, осложненных ИМС.

Бактерии обладают огромным разнообразием механизмов выработки резистентности. Неспецифические механизмы, такие как снижение проницаемости или выведение препаратов менее важны, чем специфические механизмы (такие, как разрушение антибиотиков). С другой стороны, неспецифические механизмы также могут быть усилены другими веществами, например, салицилатами. Таким образом может развиваться слабая резистентность, которая дает бактерии селекционное преимущество [10].

Какие характеристики следует оценивать у препаратов, которые изучаются на предмет их применимости при ИМС? Хотя этот список довольно широк, мы остановимся на основных характеристиках:

• покрытие соответствующего спектра возбудителей;
• высокие концентрации в моче, а также активность в кислой и щелочной средах;
• достаточная экскреция с мочой.

Новые препараты

Разрабатываемые в настоящее время препараты представлены в таблице 2, при этом отражены следующие их характеристики: действующее вещество, класс, механизм действия, бактериальный спектр, фармакокинетика с акцентом на выделение с мочой, предполагаемая эффективность.

Новые подходы к лечению

Литические ферменты бактериофагов - это сложные молекулы, вырабатываемые вирусами бактерий с целью растворения бактериальной стенки для высвобождения вновь созданных бактериофагов [21]. Эти ферменты с успехом применялись в экспериментальных исследованиях на животных с целью лечения бактериальных инфекций как в крови, так и на слизистых. Фаги или их ферменты высокоспецифичны в отношении патогенных бактерий и при этом не оказывают влияния на нормальную флору. Эти новые методы лечения показали многообещающие результаты в исследованиях in vitro [22,23]. Дальнейшие работы в этом направлении являются весьма перспективными, так как эта стратегия включает в себя применение оттачивавшихся миллионы лет в процессе эволюции механизмов.

Новые вакцины

Теоретически вакцинация является лучшей стратегией для предотвращения бактериальных инфекций. В то же время у вакцинации при ИМС есть ряд недостатков: осложненные ИМС вызываются большой группой микроорганизмов. При неосложненных ИМС преобладающим возбудителем является E. coli. Однако инфекции и рецидивирующие инфекции обычно вызывают разные штаммы.

Все уропатогенные E. coli имеют FimH-хаперон-адгезин на концах фимбрий 1 типа. Вакцина, основанная на этом белке, показала многообещающие результаты в исследованиях на животных и in vitro [24,25], однако до настоящего времени не изучена в крупных исследованиях с участием людей.

Несколько иной подход применяется в случае влагалищной вакцины, содержащей 10 убитых нагреванием уропатогенных бактерий. Плацебо-контролируемое исследование II фазы включало 54 женщины. Пациентки, получавшие вакцину, отмечали инфицирование в 45% случаев, в то время как среди получавших плацебо этот показатель составил 89% [26]. Судя по этим результатам, влагалищная вакцина эффективна.

P. mirabilis является плохо поддающимся лечению возбудителем осложненных ИМС, особенно у пациентов с постоянными катетерами и стентами. Продуцируемая этим микроорганизмом уреаза вызывает формирование камней и обструкцию катетеров. Хорошей целью для вакцинации является антиген фимбрий MR/P. Исследования с применением вакцины MrpH показали обнадеживающие результаты [27].

Предотвращение развития резистентности к антибиотикам

Основной проблемой лечения ИМС является развитие резистентности к антибиотикам. Существует несколько подходов, направленных на предотвращение развития резистентности:

• ограничение назначения антибиотиков;
• чередование антибиотиков во время лечения;
• изменение дозировок;
• комбинирование разных классов антибиотиков.

Все эти методы могут быть применены и при ИМС.

Ограничение назначения антибиотиков при ИМС

Разработаны три подхода, эффективность которых подтверждена данными исследований:

• бессимптомную бактериурию в большинстве случаев лечить не следует (существуют исключения);
• кратковременное лечение неосложненных ИМС с применением антибактериальных препаратов;
• профилактика развития неосложненных ИМС, а также разработка эффективных вакцин.

Чередование антибиотиков во время лечения

В настоящее время нет данных о возможностях чередования антибиотиков в лечении ИМС. В то же время существует широко распространенное мнение, что следует воздерживаться от излишнего применения препаратов, вызывающих развитие резистентности в результате одинакового механизма действия, особенно в условиях стационара. Таким образом, следует применять антибактериальные препараты из разных групп, что позволяет их чередовать.

Изменение дозировок

Основной идеей этой стратегии, которая, впрочем, остается непроверенной, заключается в применении концентраций антибиотиков, для возникновения резистентности к которым бактериям придется приобретать две разных мутации. Эта концентрация называется предотвращающей мутации (КПМ), так как при ней не возникает резистентность микроорганизмов. Резистентные к действию препаратов мутанты появляются только при определенных концентрациях, начинающихся с момента, когда наступает угнетение роста микроорганизмов (примерно соответствует минимальной ингибирующей концентрации), и продолжаются до КПМ [28]. Если доза антибиотика достаточна для того, чтобы уничтожить и мутировавших возбудителей, их селекция будет предотвращена [29]. Развитием этой концепции является идея создания препаратов, имеющих более узкий спектр концентраций, при которых происходит селекция мутантов или же уменьшающих этот спектр у других препаратов (например, ингибиторы мембранных насосов). Таким образом, препараты с наиболее предпочтительными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками должны применяться в качестве средств первой линии с целью сохранения эффективности определенного класса препаратов и, что более важно - для обеспечения максимальной эффективности лечения. С другой стороны, дозы антибиотиков должны быть достаточно высокими для достижения КПМ.

Комбинирование двух классов антибиотиков

Для некоторых возбудителей или заболеваний сложно найти антибиотик, который может достичь концентрации, необходимой для предотвращения развития резистентности. Типичным примером является лечение туберкулеза, при котором рекомендуется применять комбинацию двух и более антибактериальных препаратов из разных групп. Для того чтобы приобрести резистентность к двум антибиотикам, микроорганизму необходимы две мутации, одновременное появление которых маловероятно [28]. Впрочем, клинические исследования, посвященные данному вопросу в контексте ИМС весьма малочисленны. В одной из подобных работ комбинированная терапия, включавшая ципрофлоксацин и макролид оказалась более эффективной в отношении устранения уропатогенов, чем монотерапия ципрофлоксацином [30]. В то же время следует отметить, что эффективность макролида в этой работе была связана преимущественно с его действием на биофильмы [30].

Заключение

В настоящее время существует довольно большое количество новых препаратов из разных групп. В большинстве случаев на эти препараты распространяется резистентность к другим антибиотикам из соответствующей группы. Поэтому более ценной является разработка новых классов антибиотиков с отличными от других групп механизмами действия. Показания к назначению подобных новых препаратов должны быть тщательно продуманы с целью предотвращения развития резистентности в течение как можно более длительного времени. Однако разработка новых классов антибактериальных препаратов затруднена, в связи с чем новые препараты из уже существующих групп следует подробно изучать на предмет их способности вызывать развитие резистентности. Весьма ценными являются препараты, резистентность к которым развивается медленно. Также необходимо продолжать изучение новых методов борьбы с бактериями - например, применение ферментов бактериофагов.

Лучшей стратегией при инфекциях в целом является предотвращение развития заболевания. При ИМС этого можно достичь в результате целого ряда мероприятий:

• гигиена и материалы, из которых произведены катетеры, крайне важны в случаях внутрибольничных осложненных ИМС;
• профилактика рецидивов ИМС путем применения низких доз антибактериальных препаратов довольно эффективна; впрочем, не следует забывать о возможности появления резистентных к антибиотикам возбудителей, хотя основная идея антибактериальной профилактики заключается в применении низких доз, которые не приводят к достижению концентраций, приводящих к появлению мутантов, а значит, и к развитию резистентности;
• будущее - за вакцинацией. Наибольший опыт накоплен в вопросе применения вакцин при рецидивирующем цистите, так как E. coli вызывает более 90% случаев заболевания. Необходимо изучение возможностей вакцинации при осложненных ИМС, особенно вызываемых такими плохо поддающимися лечению возбудителями, как Р. aeruginosa.

В отличие от лечения неинфекционных заболеваний, в случае инфекций лечение одного больного оказывает влияние на состояние популяции в целом, определяет важность правильного подхода к лечению инфекционной патологии.

Реферат подготовлен В.В. Иремашвили по материалам статьи F.M.E. Wagenlehner, K.G. Naber "Treatment of Bacterial Urinary Tract Infections: Presence and Future", European Urology 2006; 49: 235-244.

Литература

1. Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR, Johnson JR, Schaeffer AJ, Stamm WE. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis 1999;29(4):745-58.
2. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. Am J Med 2002; 113(Suppl. 1A):5S-13S.
3. Mazzulli T. Resistance trends in urinary tract pathogens and impact on management. J Urol 2002;168(4 Pt 2):1720-2.
4. Gales AC, Jones RN, Gordon KA, et al. Activity and spectrum of 22 antimicrobial agents tested against urinary tract infection pathogens in hospitalized patients in Latin America: report from the second year of the SENTRY antimicrobial surveillance program (1998). J Antimicrob Chemother 2000;45(3):295-303.
5. Ruden H, Gastmeier P, Daschner FD, Schumacher M. Nosocomial and community-acquired infections in Germany. Summary of the results of the First National Prevalence Study (NIDEP). Infection 1997;25(4):199-202.
6. Maki DG, Tambyah PA. Engineering out the risk for infection with urinary catheters. Emerg Infect Dis 2001; 7(2):342-7.
7. Patton JP, Nash DB, Abrutyn E. Urinary tract infection: economic considerations. Med Clin North Am 1991; 75(2):495-513.
8. Lai KK, Fontecchio SA. Use of silver-hydrogel urinary catheters on the incidence of catheter-associated urinary tract infections in hospitalized patients. Am J Infect Control 2002;30(4):221-5.
9. Naber KG. Which ?uoroquinolones are suitable for the treatment of urinary tract infections? Int J Antimicrob Agents 2001;17(4):331-41.
10. Wagenlehner F, Naber KG. Antibiotics and resistance of uropathogens. EAU Update Series 2004;2:125-35.
11. Abraham E, Chain E. An encyme from bacteria able to destroy penicillin. Nature 1940;146:837.
12. Bauer H, Ble?mann GS, Pitrow DB, Rahlfs VW. Prevention of recurrent urinary tract infections with immunoactive E. coli fractions. Eur J Obstet Gyn 1999;86:33.
13. Bauer HW, Rahlfs VW, Lauener PA, Blessmann GS. Prevention of recurrent urinary tract infections with immuno-active E. coli fractions: a meta-analysis of ?ve placebo-controlled double-blind studies. Int J Antimicrob Agents 2002;19(6):451-6.
14. Bauer HW, Alloussi S, Egger G, Blumlein HM, Cozma G, Schulman CC. A long-term, multicenter, double-blind study of an Escherichia coli extract (OM-89) in female patients with recurrent urinary tract infections. Eur Urol 2005;47(4):542-8, discussion 548.
15. Albert X, Huertas I, Pereiro II, Sanfelix J, Gosalbes V, Perrota C. Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women. Cochrane Database Syst Rev (3):2004. p. CD001209.
16. Riedasch G, Mo?hring K. Immunisierungstherapie rezidivierender Harnwegsinfekte der Frau. Therapiewoche 1986;6:896-900.
17. Reid G, Bruce RW. Probiotics to prevent urinary tract infections: the rationale and evidence. World J Urol in press.
18. Reid G, Bruce AW, Taylor M. Instillation of Lactobacillus and stimulation of indigenous organisms to prevent recurrence of urinary tract infections. Microecol Ther 1995;23:32-45.
19. Reid G, Charbonneau D, Erb J, et al. Oral use of Lactobacillus rhamnosus GR-1 and L. fermentum RC-14 signi?cantly alters vaginal ?ora: randomized, placebo-controlled trial in 64 healthy women. FEMS Immunol Med Microbiol 2003;35(2):131-4.
20. Fraga M, Scavone P, Zunino P. Preventive and therapeutic administration of an indigenous Lactobacillus sp. strain against Proteus mirabilis ascending urinary tract infection in a mouse model. Antonie Van Leeuwenhoek 2005;88(1):25-34.
21. Fischetti VA. Bacteriophage lytic enzymes: novel antiinfectives. Trends Microbiol 2005;13(10):491-6.
22. Cheng Q, Nelson D, Zhu S, Fischetti VA. Removal of group B streptococci colonizing the vagina and oropharynx of mice with a bacteriophage lytic enzyme. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(1):111-7.
23. Yoong P, Schuch R, Nelson D, Fischetti VA. Identi?cation of a broadly active phage lytic enzyme with lethal activity against antibiotic-resistant Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium. J Bacteriol 2004;186(14):4808-12.
24. Langermann S, Mollby R, Burlein JE, et al. Vaccination with FimH adhesin protects cynomolgus monkeys from colonization and infection by uropathogenic Escherichia coli. J Infect Dis 2000;181(2):774-8.
25. Meiland R, Geerlings SE, Langermann S, Brouwer EC, Coenjaerts FE, Hoepelman AI. Fimch antiserum inhibits the adherence of Escherichia coli to cells collected by voided urine specimens of diabetic women. J Urol 2004;171(4):1589-93.
26. Uehling DT, Hopkins WJ, Elkahwaji JE, Schmidt DM, Lever-son GE. Phase 2 clinical trial of a vaginal mucosal vaccine for urinary tract infections. J Urol 2003;170(3):867-9.
27. Li X, Mobley HL. Vaccines for Proteus mirabilis in urinary tract infection. Int J Antimicrob Agents 2002;19(6):461-5.
28. Zhao X, Drlica K. Restricting the selection of antibiotic-resistant mutants: a general strategy derived from ?uoroquinolone studies. Clin Infect Dis 2001;33(Suppl. 3): S147-56.
29. Drlica K. Antibiotic resistance: can we beat the bugs? Drug Discov Today 2001;6(14):714-5.
30. Sano M, Takahashi S, Nishimura M, et al. A clinical study on combination therapy of antimicrobial agents for complicated urinary tract infection-with special reference to combination with clarithromycin. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1997;88(6):596-604.
31. Vogel F, Naber KG, Wacha H, Shah P, So?rgel F, Kayser FH, et al. Parenterale Antibiotika bei Erwachsenen. Chemotherapie J 1999;8:2-49.
32. Snydman DR, Jacobus NV, McDermott LA, Lonks JR, Boyce JM. Comparative In vitro activities of daptomycin and vancomycin against resistant gram-positive pathogens. Antimicrob Agents Chemother 2000;44(12):3447-50.
33. Laganas V, Alder J, Silverman JA. In vitro bactericidal activities of daptomycin against Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis are not mediated by inhibition of lipoteichoic acid biosynthesis. Antimicrob Agents Chemother 2003;47(8):2682-4.
34. Fuchs PC, Barry AL, Brown SD. In vitro bactericidal activity of daptomycin against staphylococci. J Antimicrob Chemother 2002;49(3):467-70.
35. Louie A, Kaw P, Liu W, Jumbe N, Miller MH, Drusano GL. Pharmacodynamics of daptomycin in a murine thigh model of Staphylococcus aureus infection. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(3):845-51.
36. Woodworth JR, Nyhart Jr EH, Brier GL, Wolny JD, Black HR. Single-dose pharmacokinetics and antibacterial activity of daptomycin, a new lipopeptide antibiotic, in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 1992;36(2):318-25.
37. De Bruin MF, Tally FP. Ef?cacy and safety of daptomycin for the treatment of bacteremia and serious infections due to Gram-positive bacteria. in 4th Decennial International Conference on Nosocomial and Healthcare-Associated Infections, 2000 Vol. Abstract 594, 2000.
38. Rubinstein E, Vaughan D. Tigecycline: a novel glycylcycline. Drugs 2005;65(10):1317-36.
39. Kumamoto Y, Tsukamoto T, Matsukawa M, et al. Comparative studies on activities of antimicrobial agents against causative organisms isolated from patients with urinary tract infections (2002). I. Susceptibility distribution. Jpn J Antibiot 2004;57(3):246-74.
40. Heinzl S. Neue Antibiotika Chemotherapie Journal 2005;14:54-7.
41. Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Comparative activity of doripenem and three other carbapenems tested against Gram-negative bacilli with various beta-lactamase resistance mechanisms. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 52(1):71-4.
42. Henry Jr DC, Bettis RB, Riffer E, et al. Comparison of once-daily extended-release cipro?oxacin and conventional twice-daily cipro?oxacin for the treatment of uncomplicated urinary tract infection in women. Clin Ther 2002;24(12):2088-104.
43. Wagenlehner FM, Kinzig-Schippers M, Tischmeyer U, Wagenlehner C, Sorgel F, Dalhoff A, Naber KG. Pharmacokinetics of cipro?oxacin XR (1000 mg) versus volunteers receiving a single oral dose. Int J Antimicrob Agents 2005;Dec 9, [Epub ahead of print].
44. Talan DA, Naber KG, Palou J, Elkharrat D. Extended-release cipro?oxacin (Cipro XR) for treatment of urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents 2004;23(Suppl. 1):S54-66.
45. Rubinstein E. History of quinolones and their side effects. Chemotherapy 2001;47(Suppl. 3):3-8, discussion 44-48.
46. Dalhoff A, Schmitz FJ. In vitro antibacterial activity and pharmacodynamics of new quinolones. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003;22(4):203-21.
47. Eschenburg S, Priestman MA, Abdul-Latif FA, Delachaume C, Fassy F, Schonbrunn E. A novel inhibitor that suspends the induced ?t mechanism of UDP-N-acetylglucosamine enolpyruvyl transferase (MurA). J Biol Chem 2005;280(14):14070-5.
48. Kaatz GW. Inhibition of bacterial ef?ux pumps: a new strategy to combat increasing antimicrobial agent resistance. Expert Opin Emerg Drugs 2002;7(2):223-33.
49. Heinisch L, Wittmann S, Stoiber T, Scherlitz-Hofmann I, Ankel-Fuchs D, Mollmann U. Synthesis and biological activity of tris-and tetrakiscatecholate siderophores based on poly-aza alkanoic acids or alkylbenzoic acids and their conjugates with beta-lactam antibiotics. Arzneimittelforschung 2003;53(3):188-95.
50. Neu HC. The crisis in antibiotic resistance. Science 1992;257(5073):1064-73.

Вагенлехнер Ф.Е., Набер К.Г.