Применение a-блокаторов и холинолитиков у больных доброкачественной гиперплазией простаты и гиперактивным мочевым пузырем

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГП) - одно из наиболее распространенных урологических заболеваний у мужчин в возрасте старше 50 лет [1]. Симптомы опорожнения (обструктивные) и симптомы накопления (ирритативные) нижних мочевых путей являются клиническими проявлениями ДГП. Симптомы накопления нижних мочевых путей включают ургентное и учащенное мочеиспускание в течение дня и ночи, нередко в сочетании с ургентным недержанием мочи. В свою очередь, перечисленные симптомы характерны для синдрома гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), который часто встречается в клинической практике, и, по данным крупных исследований, наблюдается примерно у 16% населения нашей планеты. Эпидемиологическими исследованиями установлена тенденция к увеличению числа больных ГМП среди мужчин с увеличением возраста [2,3].

По мнению большинства авторов, симптомы ГМП у мужчин в возрасте старше 50 лет могут быть следствием детрузорной гиперактивности как по причине инфравезикальной обструкции (ИВО), вызванной ДГП, так и в результате возрастных изменений в детрузоре [4-6].

a-блокаторы нередко являются первым способом лечения больных с клинической формой ДГП. Хорошо известно, что они улучшают симптомы опорожнения и в меньшей мере влияют на симптомы накопления нижних мочевых путей. У больных ГМП без ДГП основным методом лечения является медикаментозная терапия холинолитиками (М-холиноблокаторами), которые увеличивают адаптационную способность детрузора и улучшают симптомы детрузорной гиперактивности. В течение длительного времени считали опасным применение холинолитиков у больных ДГП из-за вероятности развития острой и хронической задержки мочи. Однако в последнее время получены данные, свидетельствующие, что комбинированное применение a-блокаторов и холинолитиков не увеличивает риск развития указанных осложнений у больных ДГП по сравнению с больными, не получавшими лечения холинолитиками [7,8].

Целью нашей работы явилась оценка результатов применения a-блокатора тамсулозина и холинолитика оксибутинина у больных ДГП и ГМП.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 68 больных ДГП и ГМП в возрасте от 52 до 77 лет (средний возраст 67,6 лет). Все больные подписали информированное согласие, в котором подробно описывались процедуры обследования и возможные осложнения предполагаемого лечения.

Методы обследования больных включали: шкалу I-PSS, определение простатспецифического антигена крови, ультразвуковое исследование мочевых путей, включая трансректальное сканирование предстательной железы, определение объема остаточной мочи и комплексное уродинамическое исследование. Уродинамическое исследование и оценку полученных результатов проводили на основании рекомендаций Международного общества по удержанию мочи [9].

Для исключения неврологических заболеваний как возможной причины нейрогенной детрузорной гиперактивности больным проводили детальное неврологическое обследование, нередко с выполнением компьютерной или магниторезонансной томографии головного мозга и позвоночника, а также определением соматосенсорных вызванных потенциалов с тибиального нерва.

На основании данных проведенного обследования больные были разделены на 4 группы:

• первую группу составили 17 мужчин ДГП и ГМП, у которых имела место ИВО с отсутствием остаточной мочи (не более 50 мл);
• вторую группу составили 11 больных ДГП и ГМП с ИВО и наличием остаточной мочи. Средний объем остаточной мочи равнялся 126 мл (от 96 до 180);
• 36 больных ДГП и ГМП с отсутствием ИВО без остаточной мочи (не более 50 мл) составили третью группу;
• четвертую группу составили 4 больных ДГП и ГМП с отсутствием ИВО и средним объемом остаточной мочи 103 мл (от 80 до 198).

Важно отметить, что по результатам опроса на основании шкалы I-PSS у всех больных имело место преобладание симптомов накопления над симптомами опорожнения нижних мочевых путей.

Все больные получали тамсулозин в дозе 0,4 мг в сутки и через одну неделю им дополнительно назначали оксибутинин (Дриптан) в дозе 10 мг в сутки (5 мг 2 раза в сутки). При этом больным проводили мониторинг объема остаточной мочи с интервалом в 3 дня. Результаты лечения оценивали через 12 недель лечения.

Результаты

У 17 больных первой группы через 12 нед. лечения средний балл I-PSS снизился с 15,9±3,4 до 10,7±2,9 (р<0,05), а максимальная скорость потока мочи увеличилась с 9,2±1,9 до 13,5±2,6 мл/с (р<0,05). У одного больного отмечено головокружение и у 2 больных имела место сухость во рту. Данные побочные эффекты не имели выраженного характера и не потребовали отмены или изменения лечения.

Из 11 больных второй группы у 3 (у 1 больного через 2 недели и у 2 на пятой неделе лечения) отмечено увеличение остаточной мочи. Также у этих больных наблюдали ухудшение симптомов опорожнения нижних мочевых путей и показателей урофлоуметрии. В связи с этим лечение холинолитиком было прекращено и после отмены произошло улучшение симптомов и параметров уродинамики, а также снижение объема остаточной мочи. У оставшихся 8 больных этой группы через 12 нед. лечения средний балл I-PSS снизился с 17,2±3,2 до 13,9±2,2 (р>0,05), максимальная скорость потока мочи увеличилась с 12,5±3,1 до 14,7±3,9 (р>0,05). Средние значения объема остаточной мочи у этих больных не претерпели существенных изменений и составили 112 мл (от 96 до 152) до лечения и 123 мл (от 88 до 170) после 12 недель лечения. 1 больной отметил умеренную сухость во рту.

Из 36 больных третьей группы двое выбыли из исследования ввиду выраженной сухости во рту. Дизайн исследования не подразумевал уменьшения дозы оксибутинина, поэтому лечение у них было прекращено. У оставшихся 34 больных третьей группы через 12 нед. лечения средний балл I-PSS снизился с 19,4±4,1 до 12,3±3,7 (р<0,05), а максимальная скорость потока мочи увеличилась с 12,1±3,1 до 18,4±3,6 (р<0,05) мл/с. Кроме указанных выше 2 больных, сухость во рту была отмечена еще у трех, но она носила невыраженный характер и отмены лечения не требовала. Также 2 больных отметили незначительную головную боль и еще двое - тошноту.

У всех больных четвертой группы в течение первых 10 дней лечения было отмечено увеличение остаточной мочи, что явилось показанием к отмене холинолитика. Так, до лечения среднее значение объема остаточной мочи составило 103 мл (от 80 до 198), а через 10 дней - 157 мл (от 144 до 253). Ввиду маленького размера группы определение статистической значимости разницы возможным не представлялось.

Обсуждение

ИВО вследствие ДГП - одна из причин развития симптомов гиперактивного мочевого пузыря. Считают, что ИВО вызывает ишемию детрузора и приводит к денервации мочевого пузыря, которая проявляется снижением плотности холинергических нервных волокон. Этот процесс сопровождается повышением чувствительности к ацетилхолину в оставшихся нервных волокнах детрузора и структурными изменениями миоцитов с формированием тесных контактов между ними. Денервация мочевого пузыря может быть также вызвана ишемией вследствие артериолосклероза сосудов детрузора, что встречается у людей пожилого возраста [5,6]. Указанные процессы лежат в основе развития идиопатической детрузорной гиперактивности, приводящей к симптомам ургентного и учащенного мочеиспускания. Таким образом, симптомы ГМП у мужчин пожилого возраста, с одной стороны, могут быть вызваны ИВО по причине ДГП, а с другой - могут быть следствием возрастных изменений в детрузоре. Возможно, последнее обстоятельство объясняет тот факт, что у больных ДГП выраженность симптомов нижних мочевых путей не коррелирует с такими объективными показателями, как максимальная скорость потока мочи и степень ИВО, по данным исследования "давление/поток", а также размером простаты [4]. Иными словами, симптомы нижних мочевых путей у мужчин с ДГП могут быть вызваны детрузорной гиперактивностью или нарушением сократительной активности детрузора.

К настоящему моменту принято считать, что лечение симптомов ГМП у мужчин с ДГП не всегда должно быть направлено на устранение ИВО оперативным методом. В последние годы отмечен интерес к комбинированному лечению a1-адреноблокаторами и холинолитиками симптомов нижних мочевых путей у мужчин с клинической формой ДГП. В то же время существует опасение, что, блокируя М-холинорецепторы детрузора и таким образом увеличивая накопительную способность мочевого пузыря, эти препараты теоретически могут привести к нарушению опорожнения мочевого пузыря или даже послужить причиной острой задержки мочеиспускания. Однако клинические исследования не подтверждают эту точку зрения. В частности, Athanasopoulos A.C. и соавт. [7] были одни из первых, кто использовал комбинированную терапию a-блокаторами и холинолитиками в лечении больных с уродинамически доказанной ИВО вследствие ДГП и детрузорной гиперактивностью. Вначале 50 больным назначали тамсулозин в течение одной недели, а затем 25 больных продолжали лечение только тамсулозином, а другим 25 больным дополнительно назначали холинолитик толтеродин. Через 3 мес. лечения в обеих группах отмечено практически одинаковое улучшение максимальной скорости потока мочи. В то же время у больных, получавших комбинированную терапию, отмечено значимое снижение детрузорного давления в момент максимальной скорости потока мочи и увеличение объема жидкости, вызывающей первое непроизвольное сокращение детрузора. Примечательно, что больные этой группы имели значимое улучшение качества жизни.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии a-блокаторами и холинолитиками у больных с клинической формой ДГП и ИВО подтверждена в исследованиях Lee K.S. и соавт. и Suzuki Y. и соавт. [10,11]. Abrams P. и соавт. представили данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования применения толтеродина (монотерапия) у 222 мужчин с уродинамически подтвержденной ИВО и детрузорной гиперактивностью [8]. Лечение толтеродином (2 мг в сутки) в течение 12 нед. не вызвало существенных изменений максимальной скорости потока мочи и детрузорного давления при указанном показателе. В то же время отмечено значимое по сравнению с группой плацебо увеличение объема жидкости, вызывающей первое непроизвольное сокращение детрузора и увеличение цистометрической емкости мочевого пузыря. У 1 больного в группе плацебо развилась острая задержка мочи. Авторы пришли к заключению, что холинолитик не оказывает нежелательного влияния на функцию мочевого пузыря у мужчин с ИВО и детрузорной гиперактивностью и может применяться в лечении таких больных, не приводя к увеличению риска развития острой задержки мочеиспускания.

Представленные работы демонстрируют, что в настоящее время урологи имеют достаточно оснований для назначения холинолитиков у мужчин с ИВО вследствие ДГП и симптомами ГМП как в качестве монотерапии, так и в комбинации с a-блокаторами.

В своей работе в лечении мужчин с ДГП и ГМП мы использовали комбинацию селективного a-адреноблокатора тамсулозина и препарата со смешанным механизмом действия на детрузор (холинолитическим и прямым спазмолитическим) - оксибутинина. Важно отметить, что мы применяли средние дозы оксибутинина (10 мг в сутки), что позволяет пациентам достаточно хорошо переносить лечение при высокой эффективности. В нашем исследовании побочные эффекты, связанные с блокадой М-холинорецепторов (сухость во рту), были отмечены у 8 больных (12%). Выраженный характер этот побочный эффект носил в 3% случаев, что привело к отказу от лечения. Другие отмеченные побочные эффекты, такие как тошнота, головная боль и головокружение, могли быть вызваны также приемом a-блокатора.

Основной задачей нашего исследования была оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии холинолитиком и a-блокатором в разных группах мужчин с ДГП и ГМП в зависимости от наличия или отсутствия ИВО и остаточной мочи. По данным уродинамического исследования, у всех больных отмечались непроизвольные сокращения детрузора. Таким образом, можно считать доказанным, что причиной клинических проявлений ГМП у исследуемых больных явилась детрузорная гиперактивность. Полученные данные нашли подтверждение в результатах обследования больных на основании анкеты I-PSS: у всех больных отмечалось преобладание ирритативных симптомов над обструктивными.

Хорошие результаты лечения получены у больных ДГП и ГМП без ИВО и остаточной мочи (не более 50 мл) (группа 3). Это касалось как улучшения симптомов нижних мочевых путей, так и максимальной скорости потока мочи. Так, средний балл I-PSS снизился на 37%, а максимальная скорость потока мочи увеличилась на 35%. Анализируя результаты обследования и лечения, можно предположить, что у больных этой группы ДГП не являлась причиной симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания, и, соответственно, подходы к лечению таких больных должны основываться на общих принципах лечения больных ГМП.

У больных ДГП и ГМП с ИВО без остаточной мочи (менее 50 мл) (группа 1) также получены хорошие результаты лечения. Средний балл I-PSS снизился на 33%, а максимальная скорость потока мочи увеличилась на 32%. У аналогичных больных с наличием остаточной мочи (группа 2) результаты лечения оказались хуже, поскольку у трех больных этой группы имело место увеличение объема остаточной мочи, потребовавшее отмены холинолитика. У оставшихся больных средний балл I-PSS снизился на 20%, а максимальная скорость потока мочи увеличилась на 15%. Поэтому, как и другие авторы, мы считаем, что больным ДГП и ГМП с ИВО и наличием большого объема остаточной мочи необходимо оперативное лечение для устранения ИВО. В случае сохранения симптомов ГМП после оперативного лечения им показана терапия холинолитиками.

Анализируя полученные результаты, можно высказать предположение, что безопасность холинолитиков в отношении развития острой и хронической задержки мочи в меньшей степени зависит от ИВО, а во многом определяется сократительной активностью детрузора. Иными словами, в тех случаях, когда сократительная активность детрузора сохранена и, соответственно, отсутствует остаточная моча, назначение холинолитиков не приводит к нарушению опорожнения мочевого пузыря. И напротив, при нарушении сократительной активности детрузора холинолитики могут вызывать хроническую или даже острую задержку мочи. Данное утверждение подтверждают результаты применения холинолитиков у больных ДГП и ГМП с отсутствием ИВО и наличием остаточной мочи (группа 4). Такие больные редко встречаются в клинической практике. Тем не менее, феномен снижения сократительной активности детрузора на фоне его детрузорной гиперактивности хорошо известен и описан в литературе [12]. У всех больных четвертой группы отмечено увеличение объема остаточной мочи при назначении оксибутинина, несмотря на сопутствующую терапию тамсулозином. Это потребовало отмены холинолитика.

К сожалению, у мужчин с ДГП для определения или исключения ИВО и определения сократительной активности детрузора необходимо выполнение инвазивного исследования "давление/поток". Это обстоятельство может останавливать перед назначением холинолитиков у мужчин с ДГП и ГМП. Возможным вариантом решения этой проблемы может являться выполнение урофлоуметрии. Известно, что при значениях максимальной скорости потока мочи, превышающей или равной 15 мл/с, в большинстве случаев ИВО отсутствует и не определяется при исследовании "давление/поток". Следовательно, этот показатель с успехом может быть использован при решении вопроса о назначении холинолитиков у больных ДГП и ГМП.

Заключение

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о целесообразности и безопасности комбинированного применения тамсулозина и оксибутинина у больных ДГП и ГМП с отсутствием остаточной мочи (в нашем исследовании это означало ее объем не более 50 мл). В остальных случаях вопрос о таком виде лечения должен решаться индивидуально, с учетом значений максимальной скорости потока мочи и объема остаточной мочи, а при необходимости - показателей исследования "давление/поток".

Наш первый опыт позволяет также высказать предположение о возможности применения холинолитиков в качестве монотерапии у больных ДГП без остаточной мочи. Однако для точного ответа на этот вопрос необходимы дальнейшие клинические исследования с большим числом больных. Считаем обязательным мониторинг количества остаточной мочи во всех случаях назначения холинолитиков у мужчин с ДГП и ГМП.

Литература

1. Лопаткин Н.А. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Москва, 1999; с. 10–18.
2. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь. Москва, Вече, 2003; 160 с.
3. Steawart W.F., Van Rooyen J.B., Cundiff G.W. et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol. 2003; 20: 327–336.
4. De la Rosette J.J., Witjes W.P., Schaefer W. et al. Relationships between lower urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction: results from the ICS–BPH study. Neurourol Urodyn. 1998; 17: 99–108.
5. Elbadawi A., Yalla S.V., Resnic N.M. Structural basis of geriatric voiding dysfunction. 4: bladder outlet obstruction. J. Urol. 1993; 150: 1681–1695.
6. Elbadawi A., Yalla S.V., Resnic N.M. Structural basis of geriatric voiding dysfunction. 3: detrusor overactivity. J. Urol. 1993; 150: 1668–1680.
7. Athanasopoulos A., Gyftopoulos K., Giannitsas K. et al. Combination treatment with an alpha–blocker plus an anticholinergic for bladder outlet obstruction: a prospective, randomized, controlled study. J Urol. 2003; 169:2253–2256.
8. Abrams P., Kaplan S., Millard R. Tolterodine treatment is safe in men with bladder outlet obstruction and symptomatic detrusor overactivity. Proceedings of the International Continence Society 32 nd Annual Meeting. Seoul, Korea; September 18–20, 2001.
9. Abrams P., Cardozo L, Fall M., et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function: report from Standardisation Sub–committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002; 21: 167–178.
10. Lee K.S., Choo M.S., Kim D.Y. et al. Combination treatment with propiverine hydrochloride plus doxazosin controlled release gastrointestinal therapeutic system formulation for overactive bladder and coexisting benign prostatic obstruction: a prospective, randomized, controlled multicenter study. J Urol. 2005; 174: 2273–2276.
11. Suzuki Y., Takasaka S., Kishimoto K. et al. Combination treatment with an alpha 1 – blocker plus an anticholenergic for the patients with suspected bladder outlet obstruction concomitant with overactive bladder. ICS annual meeting (abstract 148); 2004.
12. Resnic N.M., Yalla S.V. Detrusor hyperactivity with impaired contractile function: an unrecognized but common cause of incontinence in elderly patients. JAMA. 1987; 257: 3076–3081.

Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., Козырев С.В.