Влияние a1-адреноблокаторов на частоту развития рака простаты: обсервационное когортное исследование

Проблема рака предстательной железы чрезвычайно актуальна для современного российского общества. Лишнее этому подтверждение - выбор темы рака простаты в числе основных вопросов научной повестки Одиннадцатого съезда урологов России. Одним из докладов сателлитного симпозиума Венгерского фармацевтического завода ЭГИС, который прошел в рамках работы съезда (председатель симпозиума - заведующий кафедрой урологии ММА им. И.М. Сеченова член-корреспондент РАМН, профессор Ю.Г. Аляев) был доклад, посвященный роли апоптоза в профилактике рака предстательной железы. В данном докладе, прочитанном заведующей оргметодотделом по урологии Департамента здравоохранения города Москвы Давыдовой Е.Н., одним из вопросов рассматривалась возможность профилактики рака предстательной железы хиназолиновым a-адреноблокатором Сетегис путем индукции апоптоза клеток предстательной железы.

Прошло менее месяца и стали доступными данные когортного исследования, подтверждающие идеи, прозвучавшие в докладе. Получены достоверные данные о возможности профилактики рака предстательной железы хиназолиновыми альфа-адреноблокаторами (например, теразозином, в России - препарат Сетегис).

С данным исследованием, приведенным в сокращенном виде, мы и предлагаем Вам ознакомиться.

Введение

Рак простаты является наиболее частым злокачественным заболеванием у мужчин [1]. Согласно прогнозам в 2007 году будет выявлено 234460 новых случаев рака простаты и 27350 мужчин умрут от данного заболевания [1,2]. В то время как для локализованного рака простаты существует целый ряд методов лечения, включая простатэктомию, радиотерапию и антиандрогенную терапию, возможности лечения больных с метастатическим раком простаты ограничены в результате перехода опухоли в андроген-независимое состояние, утраты контроля над апоптозом и усиления ангиогенеза [3,4]. Методики первичной химиопрофилактики, целью которых является воздействие на сигнальные процессы, регулирующие апоптоз и ангиогенез в андроген-зависимых и андроген-независимых опухолях простаты, являются перспективными в отношении снижения частоты встречаемости, а также смертности, связанной с раком простаты.

Блокаторы a1-адренорецепторов хиназолиновой группы доксазозин и теразозин одобрены FDA, характеризуются низкой частотой развития хорошо переносимых побочных эффектов (прежде всего головокружений) и применяются для лечения доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) и артериальной гипертензии. В результате действия a1-адреноблокаторов происходит блокада a1-адренорецепторов гладкомышечных клеток простаты и шейки мочевого пузыря [5,6], что приводит к снижению их тонуса и уменьшению выраженности обструкции, вызванной увеличением объема периуретральной ткани простаты [7]. В то же время накапливается все большее число данных, полученных в клинических исследованиях и указывающих на то, что, помимо расслабления гладкомышечных клеток и снижения артериального давления, a1-адреноблокаторы хиназолиновой группы также могут усиливать апоптоз и угнетать ангиогенез в доброкачественных и злокачественных опухолях простаты [8-10]. Терапевтические концентрации доксазозина и теразозина - двух наиболее широко применяемых в США a1-адреноблокаторов, избирательно вызывают апоптоз доброкачественных и злокачественных эпителиальных клеток простаты, а также стромальных гладкомышечных клеток, не оказывая действия на рост клеток in vitro или в образцах опухолей [8]. Уникальное действие хиназолинов на апоптоз осуществляется посредством механизма, независимого от a1-адренорецепторов, и имеет место в случае как андроген-зависимых, так и андроген-независимых клеток рака простаты [3,11,12].

Стимулирование апоптоза осуществляется двумя различными путями: внешнего, связанного с действием на внешние рецепторы, вызывающие смерть клеток посредством активации каспазы 8, и внутреннего, включающего активацию митохондриального цитохрома С и каспазы 9 [13-16]. Недавно нами было показано, что хиназолиновый блокатор a1-адренорецепторов запускает связанный с рецепторами механизм апоптоза в результате активации процесса смерти, связанного с Fas и активацией каспазы 8 [17]. Полученные ранее данные указывают на то, что хиназолины оказывают свое апоптотическое действие на эпителиальные клетки простаты и эндотелиальную ткань в результате усиления действия TGF-b1 посредством индукции IkB [3] и угнетения протеин киназы B/Akt [18-20]. Другие исследования, проведенные в этой и других лабораториях, показали способность хиназолинов угнетать ангиогенез в тканях в результате действия на сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР).

В данном обсервационном исследовании мы изучали, обладают ли хиназолиновые антагонисты a1-адренорецепторов потенциалом в отношении химиопрофилактики рака простаты. Проведенный нами ретроспективный анализ указывает на то, что мужчины, получавшие лечение по поводу ДГП или артериальной гипертензии препаратами данного класса, имеют сниженный риск развития рака простаты. Это указывает на то, что апоптотический и антиангиогенезный эффекты этих препаратов на клеточном уровне могут приводить к предотвращению развития заболевания. Это исследование предоставляет первые эпидемиологические доказательства того, что хиназолиновые a1-адреноблокаторы могут обладать значительным с точки зрения здравоохранения положительным действием, связанным со снижением частоты развития рака простаты на 31,7%. Хорошая переносимость данных препаратов может позволить широко применять их в целях химиопрофилактики рака простаты.

Пациенты и методы

Формирование группы пациентов

Нами было проведено ретроспективное обсервационное исследование, включавшее мужчин, наблюдавшихся в больнице Lexington Veterans Affairs в период с 1 января 1998 года по 31 декабря 2003 года. Общее число мужчин, наблюдавшихся в указанной клинике в этот период, по данным ее базы данных, составило 27138 человек, а общее количество случаев рака простаты среди них (n=623) было подсчитано в Markey Cancer Center’s Kentucky Cancer Registry, входящем в программу по изучению эпидемиологии и результатов лечения рака простаты. Информация о возрасте, в котором было диагностировано заболевание, расы (европеоидная, неевропеоидная), стадии заболевания на момент установки диагноза (I, II, III, IV, не устанавливалась или неизвестна), степени дифференцировки опухоли (1, 2, 3, 4, неизвестна) и гистологическом строении опухоли (рак, мелкоклеточный рак, аденокарцинома, муцинозная аденокарцинома, инфильтрирующий рак протоков) была получена для всех 623 случаев рака простаты. Все мужчины, согласно базе данных получавшие лечение одним из хиназолиновных a1-адреноблокаторов, доксазозином (1-8 мг в сутки), празозином (2-10 мг в сутки) или теразозином (1-10 мг в сутки) по поводу артериальной гипертензии или ДГП в период с 1998 по 2002 годы (n=4,198), были проанализированы на предмет развития у них рака простаты позднее 2-х месяцев с начала приема препаратов (n=67) или отсутствия рака простаты в тот же период (n=4,003). Мы предполагали, что в случаях рака простаты, выявленных в течение первых двух месяцев с начала приема хиназолиновых a1-адреноблокаторов (n=119), заболевание имело место до начала терапии, в связи с чем подобных пациентов мы рассматривали, как не получавших лечение. Количество пациентов, не получавших препараты, у которых был (n=556) и не был (n=22,512) выявлен рак простаты, было рассчитано на основании данных таблицы 1.

Статистический анализ

Второй целью, стоявшей перед нами, являлось определение взаимосвязи между приемом хиназолиновых a1-адреноблокаторов и общей выживаемостью пациентов с раком простаты. Мы составили таблицу (табл. 1), на основании которой рассчитали частоту встречаемости заболевания, относительный риск развития заболевания, риск, связанный с приемом препаратов, а также процентную долю этого риска. Для определения достоверности различий в частоте рака простаты между принимавшими и не принимавшими a1-адреноблокаторы мужчинами мы применяли c2-тест и 95%-й доверительный интервал.

Для выяснения достоверности различий в отношении общей выживаемости между больными раком простаты, получавшими и не получавшими лечение a1-адрено­блокаторами, мы провели регрессионный анализ по Kaplan-Meier и Cox в 608 случаях рака простаты из 623 выявленных в данный период. Анализ был проведен не во всех случаях заболевания в связи с недостаточностью данных о нескольких больных. Общую выживаемость определяли с даты установки диагноза до даты смерти от любых причин. В связи с тем, что различные характеристики могли существенно различаться в описанных группах и оказывать влияние на получаемые данные, было проведено сравнение основных показателей, включая возраст на момент установки диагноза (? или старше 68 лет), расу, стадию и степень заболевания, а также гистологическую структуру опухоли в группах с применением теста Пирсона. Также было проанализировано возможное влияние возраста и других показателей на выживаемость с применением Log rank test и Wald c2-test. Также мы использовали многовариантный пропорциональный регрессионный анализ Cox для определения взаимодействия между разными показателями. Для каждой регрессионной модели были рассчитаны относительный риск и 95%-й доверительный интервал с целью оценки выраженности влияния той или иной характеристики. Все статистические расчеты проводили с применением программы SAS version 9.1.3 (Statistical Analysis Software Institute, Cary, NC).

Результаты

Прием хиназолиновых a1-адреноблокаторов приводит к снижению частоты развития рака простаты

Проведенное нами исследование показало, что среди 4070 мужчин, получавших лечение хиназолиновыми a1-адреноблокаторами в медицинском центре Lexington Veterans Affairs в период с января 1998 года по декабрь 2002 года, у 67 развился рак простаты через 2 и более месяцев от начала лечения (табл. 1). В то же время среди 23068 мужчин, не получавших данные препараты, было выявлено 556 случаев рака простаты. Как показано в таблице 1, среди получавших a1-адре­ноблокаторы частота рака простаты составила 1,65%, тогда как среди неполучавших эти препараты - 2,41%; таким образом относительный риск составил 0,683 (95%-й доверительный интервал от 0,532 до 0,876), а различие в риске -0,0076 для получавших лечение по сравнению с теми, кто его не получал. Эти данные указывают на то, что мужчины, получавшие лечение a1-адреноблокаторами, имеют на 31,7% меньший риск развития рака простаты (p>0,005). Анализ этих различий в степени риска показывает, что в расчете на 1000 мужчин, получавших лечение, снижение риска составляет 7,6 случаев рака простаты, то есть у 4070 мужчин, получавших a1-адреноблокаторы в больнице Lexington Veterans Affairs, могло бы развиться 32 дополнительных случая рака, если бы они данного лечения не получали.

Взаимосвязь между возрастом, расой, стадией и степенью опухоли и общей выживаемостью среди больных, получавших a1-адреноблокаторы хиназолиновой группы

Сравнение характеристик заболевания у 67 больных раком простаты, получавших хиназолиновые a1-адреноблокаторы, и 556 больных, не получавших эти препараты, выявило значительные различия в возрасте, в котором был установлен диагноз (p=0,0006), но не в расе (p=0,6752), стадии заболевания (p=0,9098), степени заболевания (p=0,2795) или гистологической структуре опухоли (p=0,9877); это указывает на то, что различия в возрасте могли оказать влияние на взаимосвязь между приемом a1-адреноблокаторов и общей выживаемостью (табл. 2). Больные, получавшие лечение, были старше, чем те, кто его не получал (средний возраст 72 vs 68 лет). Как показано в таблице 2, в то время как взаимосвязь между возрастом и снижением общей выживаемости имела место, раса, стадия и степень не были связаны с приемом хиназолинов.

Кривые Kaplan-Meier, представленные на рисунке 1, показывают, что прием a1-адреноблокаторов не был связан с общей выживаемостью (p=0,3731), в то время как для возраста на момент установки диагноза (p<0,0001), расы (p=0,0581), стадии (p=0,0841) и степени (p<0,0001) заболевания подобная связь была выявлена. Этот анализ позволил прийти к следующим выводам:

• мужчины более старшего возраста умирали через 33 мес. после установления диагноза, в то время как среди более молодых мужчин этот период составлял 67 месяцев;
• неевропеоиды умирали через 26 месяцев после установления диагноза, в то время как европеоиды - через 49 месяцев;
• мужчины с распространенным раком умирали через 23 месяца после установления диагноза, в то время как больные с более ранними стадиями - через 49 месяцев;
• больные с опухолями высокой степени умирали через 23 месяца после установления диагноза, в то время как пациенты с опухолями низкой степени - через 51 месяц.

Регрессионная унивариантная модель Cox подтвердила, что прием a1-адреноблокаторов (p=0,3733) не оказывает влияния на общую выживаемость, в то время как возраст на момент установления диагноза (p<0,0001), раса (различие близкое к достоверному, p=0,0613), стадия (различие близкое к достоверному, p=0,0868) и степень заболевания (p<0,0001) связаны с выживаемостью. Многовариантная регрессионная модель Cox также подтвердила, что при взаимном учете возраст на момент установления диагноза (p<0,0001), раса (p=0,0388) и степень опухоли (p=0,0004), но не прием хиназолинов (p=0,8495) являются независимыми прогностическими факторами общей выживаемости.

Обсуждение

Лечение андроген-независимого метастатического рака простаты продолжает оставаться крайне сложной задачей современной уроонкологии. Одним из возможных путей решения этого вопроса является эффективная первичная химиопрофилактика. В этом отношении весьма интересными представляются данные о возможности применения хиназолиновых a1-адреноблокаторов в профилактике появления опухолей, а также в предотвращении метастазирования уже существующих опухолей в результате угнетения ангиогенеза. В экспериментальных исследованиях была показана антиапоптотическая и антиангиогенезная активность хиназолиновых a1-адреноблокаторов (доксазозина и теразозина) в отношении доброкачественных и злокачественных клеток эпителия простаты, а также в отношении эндотелиальных клеток в результате механизма, отличного от действия на a1-адренорецепторы [11,17,21]. По данным исследований, проведенных in vitro, хиназолины угнетают адгезию к эндотелиальным клеткам, миграцию и инвазию клеток рака простаты, а также стимулируют апоптоз эндотелиальных клеток сосудов в результате действия на механизмы, связанные с СЭФР [20-22]. Все эти данные указывают на возможность применения хиназолинов в качестве химиотерапии, а также химиопрофилактики рака простаты. Благоприятный спектр побочных эффектов, основным из которых является головокружение, а также широкое применение этих одобренных FDA препаратов, делает их весьма привлекательными для долговременной химиопрофилактики [24,25].

Настоящее исследование выявило взаимосвязь между приемом хиназолиновых a1-адреноблокаторов и частотой развития рака простаты. Данный ретроспективный анализ представляет первые достоверные эпидемиологические доказательства химиопрофилактического действия a1-адреноблокаторов в отношении рака простаты у людей. Другим препаратам для химиопрофилактики, таким как селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, витамин Е и селен, а также нестероидным противовоспалительным средствам еще только предстоит доказать свою эффективность [26]. По данным настоящего исследования, среди мужчин, получавших лечение a1-адреноблокаторами, частота встречаемости рака простаты составила 1,65%, в то время как среди тех, кто подобного лечения не получал - 2,41%, что выражается в относительном риске 0,683 (95%-й доверительный интервал: 0,532, 0,876) и различии рисков ?0,0076. Мы полагаем весьма существенным то, что среди 4070 мужчин, получавших лечение, развилось на 32 случая рака простаты меньше (7,6 на 1000). Таким образом, мужчины, получающие блокаторы a1-адренорецепторов имеют на 31,7% меньший риск развития рака простаты по сравнению с теми, кто подобного лечения не получает.

Интересно, что прием хиназолиновых a1-адреноблокаторов не оказывал существенного влияния на общую выживаемость больных раком простаты. Это подтверждает значение a1-адреноблокаторов в качестве препаратов для химиопрофилактики рака простаты, что может иметь большое значение для здравоохранения в целом. Несколько эпидемиологических показателей подтверждают возможность применения хиназолинов в качестве химиопрофилактики рака простаты, включая биологическую эффективность, временную взаимосвязь между приемом препаратов и снижением частоты заболевания и статистически достоверную связь между применением данных лекарств и частотой развития рака простаты (относительный риск 0,683, 95%-й доверительный интервал: 0,532, 0,876). Эти данные удалось получить благодаря большому размеру обследованной группы (n=27,138), позволяющему установить достаточную статистическую достоверность в отношении частоты развития рака и, следовательно, оценить риск развития данного заболевания среди мужчин, получавших и не получавших лечение. Кроме того, в анализ были включены все мужчины, наблюдавшиеся в указанный период, что позволило избежать возможных неточностей, имеющих место в исследованиях случай-контроль.

В то же время мы осознаем, что настоящая работа носила поисковый характер и имеет ряд недостатков. Во-первых, мы не могли определить ежегодный риск развития рака простаты для каждого из мужчин, не получавших лечения, что не позволило нам рассчитать отношение между частотой развития заболевания в разных группах и различие в них. Кроме того, на полученные результаты могли оказать влияние два фактора:

• пациентам, по нашим данным, не получавшим лечение, хиназолиновые a1-адреноблокаторы могли быть назначены в других медицинских учреждениях;
• пациентам из групп получавших и не получавших лечение мог быть установлен диагноз рака простаты в других медицинских учреждениях.

В то же время следует отметить, что подобные факторы могли оказать лишь незначительное влияние на полученные результаты, прежде всего на относительный риск развития рака, если предполагать, что частота подобных ошибок была сходной в обеих группах.

Наличие защитного действия a1-адреноблокаторов в отношении развития рака простаты (снижения частоты на 31,7%) указывает на необходимость проведения дальнейших когортных исследований по принципу случай-контроль с целью подтверждения выявленной нами возможности применения данных препаратов в качестве химиопрофилактики. В этих исследованиях следует свести к минимуму возможности ошибок, а также проводить более длительное наблюдение. Продол­жающиеся в нашем центре ретроспективные исследования нацелены на изучение того, могут ли нехиназолиновые a1-адреноблокаторы (такие как сульфонамид, тамсулозин) предотвращать развитие рака простаты. Кроме того, заслуживает внимания и возможное профилактическое действие a1-адреноблокаторов в отношении развития других злокачественных заболеваний, включая рак груди и мочевого пузыря, клетки которых склонны к апоптозу под действием хиназолинов in vitro [12]. Мы также учли урок, полученный в исследовании Prostate Cancer Prevention Trial, показавшем, что среди мужчин, получавших финастерид, была отмечена меньшая частота развития рака простаты, однако вероятность наличия рака высокой степени агрессивности у них была выше [30]. Как показано в настоящей работе, среди мужчин, получавших хиназолиновые a1-адреноблокаторы, была отмечена меньшая частота развития рака простаты, однако общая выживаемость не различалась.

Заключение

Таким образом, нами получены первые доказательства того, что прием хиназолиновых a1-адреноблокаторов может предотвращать развитие рака простаты. В связи с этим лечение больных ДГП и гипертензией с применением данной группы препаратов может оказывать дополнительное благоприятное действие вследствие снижения частоты развития рака простаты. Эти данные подтверждают связь между полученными в экспериментальных условиях сведениями об угнетении ангиогенеза и стимуляции апоптоза в ткани рака простаты под действием хиназолиновых a1-адреноблокаторов и их клиническим действием. Для подтверждения химиопрофилактического действия a1-адреноблокаторов в отношении рака простаты необходимы рандомизированные когортные исследования, а также работы, проведенные по принципу случай-контроль.

Реферат подготовлен В.В. Иремашвили по материалам статьи A.M. Harris, B.W. Warner, J.M. Wilson, et al., "Effect of а1-adrenoceptor antagonist exposure on prostate cancer incidence: an observational cohort study". J. Urol. 2007 ; 178(5): 2176-2180

Литература

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006;56:106. [PubMed: 16514137]
2. Bhatnagar V, Kaplan RM. Treatment options for prostate cancer: evaluating the evidence. Am Fam Physician 2005;71:1915. [PubMed: 15926407]
3. Garrison JB, Kyprianou N. Novel targeting of apoptosis pathways for prostate cancer therapy. Curr Cancer Drug Targets 2004;4:85. [PubMed: 14965270]
4. Kibel AS. An interdisciplinary approach to treating prostate cancer. Urology 2005;65:13. [PubMed: 15939078]
5. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003;349:2387. [PubMed: 14681504]
6. Walden PD, Durkin MM, Lepor H, et al. Localization of mRNA and receptor binding sites for the alpha 1a-adrenoceptor subtype in the rat, monkey and human urinary bladder and prostate. J Urol 1997;157:1032. [PubMed: 9072538]
7. Caine M. Alpha-adrenergic blockers for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am 1990;17:641. [PubMed: 1695784]
8. Chon JK, Borkowski A, Partin AW, et al. Alpha 1-adrenoceptor antagonists terazosin and doxazosin induce prostate apoptosis without affecting cell proliferation in patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol 1999;161:2002. [PubMed: 10332490]
9. Kyprianou N. Doxazosin and terazosin suppress prostate growth by inducing apoptosis: clinical significance. J Urol 2003;169:1520. [PubMed: 12629407]
10. Kyprianou N, Litvak JP, Borkowski A, et al. Induction of prostate apoptosis by doxazosin in benign prostatic hyperplasia. J Urol 1998;159:1810. [PubMed: 9598465]
11. Benning CM, Kyprianou N. Quinazoline-derived alph?1-adrenoceptor antagonists induce prostate cancer cell apoptosis via an alph?1-adrenoceptor-independent action. Cancer Res 2002;62:597. [PubMed: 11809715]
12. Kyprianou N, Benning CM. Suppression of human prostate cancer cell growth by alph?1-adrenoceptor antagonists doxazosin and terazosin via induction of apoptosis. Cancer Res 2000;60:4550. [PubMed: 10969806]
13. Kroemer G, Reed JC. Mitochondrial control of cell death. Nat Med 2000;6:513. [PubMed: 10802706]
14. Thornberry NA, Lazebnik Y. Caspases: enemies within. Science 1998;281:1312. [PubMed: 9721091]
15. Wajant H. The Fas signaling pathway: more than a paradigm. Science 2002;296:1635. [PubMed: 12040174]
16. Wolf BB, Green DR. Suicidal tendencies: apoptotic cell death by caspase family proteinases. J Biol Chem 1999;274:20049. [PubMed: 10400609]
17. Garrison JB, Kyprianou N. Doxazosin induces apoptosis of benign and malignant prostate cells via a death receptor-mediated pathway. Cancer Res 2006;66:464. [PubMed: 16397262]
18. Shaw YJ, Yang YT, Garrison JB, et al. Pharmacological exploitation of the alph?1-adrenoreceptor antagonist doxazosin to develop a novel class of antitumor agents that block intracellular proteinkinase B/Akt activation. J Med Chem 2004;47:4453. [PubMed: 15317457]
19. Grossmann J. Molecular mechanisms of "detachment-induced apoptosis-Anoikis". Apoptosis 2002;7:247. [PubMed: 11997669]
20. Keledjian K, Kyprianou N. Anoikis induction by quinazoline based alpha 1-adrenoceptor antagonists in prostate cancer cells: antagonistic effect of bcl-2. J Urol 2003;169:1150. [PubMed: 12576871]
21. Keledjian K, Garrison JB, Kyprianou N. Doxazosin inhibits human vascular endothelial cell adhesion, migration, and invasion. J Cell Biochem 2005;94:374. [PubMed: 15526277]
22. Pan SL, Guh JH, Huang YW, et al. Identification of apoptotic and antiangiogenic activities of terazosin in human prostate cancer and endothelial cells. J Urol 2003;169:724. [PubMed: 12544352]
23. Chiang CF, Son EL, Wu GJ. Oral treatment of the TRAMP mice with doxazosin suppresses prostate tumor growth and metastasis. Prostate 2005;64:408. [PubMed: 15789364]
24. Chapple CR, Carter P, Christmas TJ, et al. A three month double-blind study of doxazosin as treatment for benign prostatic bladder outlet obstruction. Br J Urol 1994;74:50. [PubMed: 7519112]
25. Lepor H, Auerbach S, Puras-Baez A, et al. A randomized, placebo-controlled multicenter study of the efficacy and safety of terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. J Urol 1992;148:1467. [PubMed: 1279214]
26. Brand TC, Canby-Hagino ED, Pratap Kumar A, et al. Chemoprevention of prostate cancer. Hematol Oncol Clin North Am 2006;20:831. [PubMed: 16861117]
27. Kintscher U, Kon D, Wakino S, et al. Doxazosin inhibits monocyte chemotactic protein 1-directed migration of human monocytes. J Cardiovasc Pharmacol 2001;37:532. [PubMed: 11336104]
28. Kintscher U, Wakino S, Kim S, et al. Doxazosin inhibits retinoblastoma protein phosphorylation and G(1) > S transition in human coronary smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1216. [PubMed: 10807736]
29. Hu ZW, Shi XY, Hoffman BB. Doxazosin inhibits proliferation and migration of human vascular smooth-muscle cells independent of alph?1-adrenergic receptor antagonism. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:833. [PubMed: 9641467]
30. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349:215. [PubMed: 12824459]

Харрис А.М., Ворнер Б.В., Вилсон Дж.М.