Комплексная терапия неосложненных инфекций мочевых путей, вызванных условно-патогенной микрофлорой, с применением ципрофлоксацина и иммуномодуляторов

Введение

Инфекции мочевых путей (ИМП) - одни из наиболее распространенных инфекционных заболеваний, которые широко встречаются в амбулаторной и во внутрибольничной практике.

ИМП обычно подразделяют по локализации на инфекции верхних (острый и хронический пиелонефрит) и нижних (уретрит, цистит) отделов мочевых путей. Кроме того, выделяют бессимптомную бактериурию, когда у больных обнаруживают лейкоциты и бактерии в моче, однако клинические проявления заболевания отсутствуют.

По характеру течения ИМП разделяют на неосложненные и осложненные. Неосложненные инфекции развиваются у людей, не страдающих серьезными сопутствующими заболеваниями, в отсутствие структурных изменений почек и других отделов мочевыводящего тракта. Осложненные инфекции нередко возникают в стационаре на фоне катетеризации мочевых путей. Их диагностируют также при появлении симптомов инфекции у больных, страдающих заболеваниями мочевыводящих путей (мочекаменная болезнь, поликистоз почек, доброкачественная гиперплазия простаты и т.д.), а также другими заболеваниями, которые способствуют развитию и более тяжелому течению инфекционных осложнений (сахарный диабет, нейтропения, иммунодепрессивная терапия) [6,7, 10,11,34].

Кроме того, по характеру течения ИМП можно подразделять на острые и хронические. Хроническая (рецидивирующая) неосложненная инфекция мочевых путей - возникновение более двух эпизодов ИМП в течение 6 мес. или трех эпизодов в течение 1 года [6,7,10,11,33,34].

Выделяют также внебольничные (возникают в амбулаторных условиях) и больничные, или нозокомиальные (развиваются после 48 ч пребывания пациента в стационаре) ИМП. Последние практически всегда являются осложненными [6,7,11,33,34].

Этиология и патогенез

К уропатогенным микроорганизмам, вызывающим более 90% ИМП, относятся бактерии семейства Enterobacteriaceae, а также P. aeruginosa, Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus. В то же время такие микроорганизмы, как S. aureus, S. epidermidis, Gardnerella vaginalis, Streptococcus spp., дифтероиды, лактобациллы, анаэробы, практически не вызывают эти инфекции, хотя также колонизируют прямую кишку, влагалище и кожу [9,15,18].

Необходимо отметить, что в настоящее время редко определяется один вид микроорганизмов, вызывающих ИМП. Кроме того, возросла роль протопластов и L-форм микроорганизмов, которые более устойчивы к антибактериальной терапии и не растут на обычных питательных средах, поэтому их очень трудно идентифицировать [15-18].

Антибактериальная терапия

Основным методом лечения острых и хронических ИМП, вызванных условно-патогенной микрофлорой, в настоящее время является антибактериальная терапия.

В терапии инфекционно-воспалительных урологических заболеваний ведущее место занимают антибиотики группы фторхинолонов (ФХ). Широкое применение в клинической практике в течение десятилетий доказало эффективность препаратов этой группы, что заставляет исследователей постоянно пытаться синтезировать новые химические модификации молекулы налидиксовой кислоты, которая является ядром любого хинолона.

ФХ широко применяются в качестве эмпирической терапии ИМП любой локализации. Наиболее частный аргумент против широкого использования ФХ - рост резистентных штаммов микроорганизмов к ним. С точки зрения клинической практики важно, что резистентность у большинства микроорганизмов к ФХ развивается достаточно медленно.

ФХ быстро и хорошо всасываются из кишечника, создают высокие концентрации в моче, которые сохраняются достаточно длительное время на уровне, значительно превышающем минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для основных возбудителей неосложненных ИМП. ФХ эффективны как в отношении E. coli, так и других, менее частых возбудителей данных заболеваний. В настоящее время ФХ являются наиболее обоснованными препаратами для лечения неосложненных ИМП, включая случаи, когда они вызваны полирезистентными штаммами возбудителей, при наличии аллергии на ко-тримоксазол и другие антибиотики.

Риск токсичности препаратов ограничивает применение ФХ у детей, беременных и кормящих женщин и пожилых пациентов с наличием тяжелых сопутствующих заболеваний. У детей возможно использование ФХ по жизненным показаниям, когда имеется резистентность к антибиотикам других групп. У пожилых пациентов сопутствующие заболевания и прием ряда медикаментов (в первую очередь глюкокортикоидов) повышают риск развития побочных эффектов.

Ципрофлоксацин - один из ранних синтезированных ФХ, однако он по-прежнему является препаратом выбора для лечения ИМП, вызванных синегнойной палочкой, или инфекций, вызванных возбудителями семейства Enterobacteriaceae, до сих пор сохраняя свой мощный потенциал и малое число побочных эффектов, по сравнению с другими ФХ и антибиотиками других групп.

Ципрофлоксацин (Ифиципро®ОД и др.) - противомикробное средство широкого спектра действия, подавляет бактериальную ДНК-гиразу (топоизомеразы II и IV, ответственные за процесс суперспирализации хромосомной ДНК вокруг ядерной РНК, что необходимо для считывания генетической информации), нарушает синтез ДНК, рост и деление бактерий, вызывает выраженные морфологические изменения (в т.ч. клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки.

Препарат действует бактерицидно на грамотрицательные организмы в период покоя и деления (т.к. влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки), на грамположительные микроорганизмы - только в период деления. Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них ДНК-гиразы. На фоне приема ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к другим актибиотикам, не принадлежащим к группе ингибиторов гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например, к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибиотикам.

К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.), некоторые внутриклеточные возбудители - Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Corynebacterium diphtheriae; грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae).

Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, резистентны и к ципрофлоксацину. Чувствительность Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Mycobacterium avium (расположенных внутриклеточно) - умеренная (для их подавления требуются высокие концентрации).

К препарату резистентны: Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides. Не эффективен в отношении Treponema pallidum.

Резистентность развивается крайне медленно, поскольку, с одной стороны, после действия ципрофлоксацина практически не остается персистирующих микроорганизмов, а с другой - у бактериальных клеток нет ферментов, инактивирующих его.

При пероральном приеме быстро и достаточно полно всасывается из ЖКТ (преимущественно в 12-перстной и тощей кишке). Прием пищи замедляет всасывание, но не изменяет МПК и биодоступность.

Хорошо распределяется в тканях организма (исключая ткань, богатую жирами, например нервную ткань). Метаболизируется в печени (15-30%) с образованием малоактивных метаболитов (диэтилципрофлоксацин, сульфоципрофлоксацин, оксоципрофлоксацин, формилципрофлоксацин). Выводится в основном почками путем канальцевой фильтрации и канальцевой секреции в неизмененном виде (при приеме внутрь - 40-50%, при в/в введении - 50-70%) и в виде метаболитов (при приеме внутрь - 15%, при в/в введении - 10%), остальная часть - через ЖКТ. Небольшое количество выводится с грудным молоком. После в/в введения концентрация в моче в течение первых 2 ч после введения почти в 100 раз больше, чем в сыворотке крови, что значительно превосходит МПК для большинства возбудителей инфекций мочевыводящих путей.

Особо следует отметить пролонгированную форму ципрофлоксацина (Ифиципро®ОД), которая обеспечивает длительное и равномерное высвобождение препарата. Однократный прием Ифиципро®ОД 500 мг или 1,0 г обеспечивает концентрацию ципрофлоксацина, эквивалентную двукратному приему обычного ципрофлоксацина 250 мг или 500 мг соответственно. Скорость и продолжительность абсорбции Ифиципро®ОД сравнимы с аналогичными показателями для обычных (непролонгированных) форм ципрофлоксацина.

Для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей ципрофлоксацин (Ифиципро®ОД) назначают в течение 3 дней, так как клинические исследования показали, что терапия одной дозой ФХ менее эффективна, чем лечение короткими курсами:

• ципрофлоксацин внутрь по 250 мг 2 р/сут. или Ифиципро®ОД внутрь по 500 мг 1 р/сут. в течение 3 сут.

При лечении острого необструктивного пиелонефрита ципрофлоксацин сначала вводят в/в, в последующем переходя на пероральный способ применения, что позволяет сократить время пребывания больного в стационаре:

• ципрофлоксацин в/в по 200 мг 2 р/сут. в течение 3-7 сут., затем внутрь по 250 мг 2 р/сут. или Ифиципро®ОД внутрь по 500 мг-1000 мг 1 р/сут. в течение 11-14 сут.;

С профилактической целью при рецидивирующих неосложненных ИМП ципрофлоксацин назначают длительно в низких дозах:

• ципрофлоксацин внутрь 125 мг 1 р/сут. в течение длительного времени.

Тем не менее следует отметить, что длительный прием антимикробных средств приводит к селекции резистентных штаммов микроорганизмов, развитию аллергических реакций и, более того, после прекращения такого поддерживающего лечения примерно у 60% женщин в течение 3-4-х месяцев отмечается рецидив инфекции.

Учитывая этот фактор, а также то, что одной из ключевых причин хронизации ИМП в настоящее время считается нарушение иммунитета, при рецидивирующих ИМП целесообразно добавление к антибактериальной терапии иммуномодулирующих препаратов.

Обоснование применения иммуномодуляторов при хронических ИМП

Слизистые оболочки являются естественной первой линией противомикробной защиты. Доказано, что у больных с рецидивирующими инфекциями нижних МП имеются изменения местного иммунного ответа в виде нарушения отдельных функций нейтрофилов (хемотаксис, фагоцитоз, бактерицидная функция) [19,20,23,24, 28], снижения активности ИЛ-2 [21] и уровня ИЛ-8 в моче, способствующего миграции нейтрофилов в просвет мочевого пузыря [22, 23], а также секреторного IgA [27,37], который блокирует прикрепление бактерий к эпителиальным клеткам.

Под воздействием токсических факторов инфекционных агентов происходят не только деструктивные изменения: подавляется фагоцитарная активность лейкоцитов, фагоцитоз протекает по типу незавершенной реакции, в которой преимущественно принимают участие полиморфноядерные лейкоциты. Это приводит к развитию торпидных форм заболевания. Хронизация деструктивного процесса наблюдается также в случае функциональной неполноценности мононуклеарных фагоцитов, которые проникают в очаг повреждения вслед за полиморфноядерными лейкоцитами. Отмечено, что при хроническом воспалительном процессе фагоцитарно-бактерицидная активность лейкоцитов в очаге воспаления резко снижается [19,20,23,24,28].

В крови уменьшается количество NK-клеток (CD16) [20,28,38], снижается абсолютное количество лимфоцитов и уменьшается общая популяция Т-лимфоцитов (CD3) и Т-хелперов (CD4). Одновременно увеличивается количество Т-супрессоров (CD8). Ввиду наличия дисбаланса между основными субпопуляциями лимфоцитов, Т-хелперами (CD4) и Т-супрессорами (CD8), иммунорегуляторный индекс Т-хелперы/Т-супрессоры имеет очень низкое значение [25,26,36,39].

Наблюдается снижение уровня всех фракций иммуноглобулинов (IgA, IgM и IgG) и некоторых цитокинов (ИЛ-2) [30,32].

Однако возможна и обратная картина: хронические ИМП часто сопровождаются поликлональной активацией лимфоцитов - наблюдается значительная гипергаммаглобулинемия, увеличивается число предшественников В-клеток и зрелых плазматических клеток в периферической крови, активированные В-лимфоциты спонтанно синтезируют иммуноглобулины различных классов. На ключевую роль иммунопатологических механизмов указывает избыток циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), противотканевых IgA, IgG и IgM в периферической крови. Расстройство системы "активация - супрессия" на фоне персистирующей инфекции ведет к нарушению иммунобиологического надзора. В результате появляются иммунокомпетентные клетки, выступающие против аллоантигенов. Создаются условия для развития аутоиммунных реакций [2,35] и подавления иммунитета [26]. Образование иммунных комплексов (то есть фиксация иммуноглобулинов класса G и M и комплемента на стенках мелких сосудов и гладкомышечных клетках), а также снижение активности Т-хелперов и повышении активности Т-супрессоров, обладающих цитотоксическим эффектом, приводит к развитию вторичного иммунодефицита. Кроме того, у всех микроорганизмов имеются антигены, родственные тканям гениталий, что также ведет к развитию аутоиммунных процессов [29-31].

Благодаря исследованиям последних лет было доказано, что каждая из инфекций органов мочеполовой системы может имитировать симптомы ВИЧ-инфекции, подавляя Т- и В-клеточные звенья регуляции иммунитета, истощая буферную емкость среды и вызывая нарушения микробиоценоза, которые обусловлены постоянным поступлением в кровь продуктов воспаления, тканевого и клеточного детрита, снижением защитных свойств слизистых оболочек и секрета желез. Все это, в конечном счете, приводит к развитию аутоиммунного воспаления [1,29-31,35].

Хронические заболевания, сопровождающиеся длительной персистенцией микроорганизмов, приводят к возникновению иммунодефицита из-за их прямого токсического действия на костный мозг, вилочковую железу, а также Т- и В-лимфоциты [1,4].

В Урологической клинике ММА мы предпочитаем включать в терапию рецидивирующих ИМП иммуномодуляторы широкого спектра действия, характеризующиеся низкой частотой развития побочных эффектов (таких как, полиоксидоний, гепон и глутоксим) [13].

Полиоксидоний назначают в/м или п/к 6 мг 1 р/сут. в течение 5 сут., затем по 6 мг через день, всего 10 инъекций; или ректально по 1 суппозиторию (6 мг) 1 р/сут. в течение 3 сут., затем по 1 суппозиторию через день, всего 10 суппозиториев.

Гепон можно применять одновременно местно и системно: под язык 0,002 г 1 р/сут. в течение 3 сут. + внутрипузырно 0,002 г 1 р/сут. в течение 3-12 сут.

Глутоксим назначают в/м 10-20 мг 1 р/сут. в течение 10 сут.

Нами было доказано, что включение иммуномодуляторов в комплексную терапию позволяет повысить клиническую эффективность лечения на 20-36,5% [13].

Аналогичные результаты были получены и при лабораторных исследованиях. По данным микробиологического исследования мочи применение иммуномодуляторов в комплексной терапии повышало ее эффективность на 18,4%, по данным микроскопического исследования мочи - на 26,3%. Кроме того, иммунная терапия снижала частоту повторного появления пиурии на 31,5 - 42%, а также вероятность повторного выявления возбудителя - на 31,5% [13].

Заключение

Проблема лечения ИМП продолжает оставаться актуальной и в настоящее время. Следует отметить, что лишь комплексный подход к терапии данных заболеваний позволяет получить действительно хорошие результаты.

Литература

1. Бакулев А.Л., Рубин В.И., Суворов А.П., Слесаренко Н.А. Болезнь Рейтера. Изд. Саратовского мед. университета. 1999:44-56.
2. Голигорский С.Д. Циститы. Кишинев, 1958.
3. Гольдин Г.И. Циститы. М., "Медгиз", 1960.
4. Дидковский Н.А., Малашенкова И.К. Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией//Русский медицинский журнал, 2002, 10, 21:973-974.
5. Добрица В.П., Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения. Ст.-Петербург, 2001.
6. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И. Неосложненные и осложненные инфекции мочеполовых путей. Принципы антибактериальной терапии//Русский медицинский журнал, 1997, 5, 24:1579-1588.
7. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И. Программа антибактериальной терапии острого цистита и пиелонефрита у взрослых//Consilium-medicum, 1999, 2:182-183.
8. Лоран О.Б., Зайцев А.В., Липский В.С. Диагностика и лечение интерстициального цистита у женщин. Саратов, 2001.
9. Моисеев С.В. Практические рекомендации по антибактериальной терапии и профилактике инфекций мочевыводящих путей с позиций доказательной медицины//Инфекции и антимикробная терапия, 2003, 5, 3.
10. Перепанова Т.С. Комплексное лечение и профилактика госпитальной инфекции мочевых путей. Дис. докт. мед. наук. М., 1996.
11. Перепанова Т.С., Кудрявцев Ю.В., Хазан П.Л. Неосложненная инфекция мочевых путей//Consilium-medicum, 2003, 5, 1.
12. Страчунский Л.С., Рафальский В.В. Клиническое значение антибактериальной терапии острых циститов// Клиническая Антимикробная Химиотерапия, 1999, 1, 3:84-91.
13. Султанова Е.А. Диагностика и коррекция иммунных нарушений при хронических неосложненных инфекциях нижних мочевых путей, вызванных условно-патогенной микрофлорой. Дис. Канд. Мед. наук. М., 2006.
14. Султанова Е.А., Григорян В.А., Атауллаханов Р.И., Шпоть Е.В., Алленов С.Н. Современный подход к лечению хронических воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы//Материалы юбил. науч.-практич. конф., посв. 100-летию к-ки им. А.В. Вишневского. Казань, 2000:223-224.
15. Яковлев С.В. Современные подходы к антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей//Consilium-medicum, 2001, 3, 7:300-306.
16. Яковлев С.В., Дворецкий Л.И., Суворова М.П. Бактериальные инфекции в амбулаторной практике: выбор оптимального антибактериального препарата//Consilium-medicum, 2002, 4, 1:10-21.
17. Яковлев С.В., Деревянко И.И. Инфекция мочевыводящих путей. Учебно-методическое пособие для врачей. М., Медиа Медика, 2001.
18. Яковлев С.В., Деревянко И.И. Какие антибиотики действительно нужны для лечения урогенитальных инфекций?// Consilium-medicum, 2004, 6, 1:40-45.
19. Agace W.W., Hedges S.R., Ceska M., Svanborg C. Interleukin-8 and the neutrophil response to mucosal gram-negative infection//J. Clin. Invest., 1993, 92(2):780-5.
20. Condron C., Toomey D., Casey R.G., Shaffii M., Creagh T., Bouchier-Hayes D. Neutrophil bactericidal function is defective in patients with recurrent urinary tract infections//Urol. Res., 2003, 31(5):329-34.
21. Fleischmann J.D., Wentworth D.B., Thomas K.M., Imbembo A.L. Urinary interleukin-2 inhibition in patients with cystitis//Immunol. Invest., 1989, 18(6):825-31.
22. Frendeus B., Godaly G., Hang L., Karpman D., Lundstedt A.C., Svanborg C. Interleukin 8 receptor deficiency confers susceptibility to acute experimental pyelonephritis and may have a human counterpart//J. Exp. Med., 2000, 18;192(6):881-90.
23. Godaly G., Bergsten G., Hang L., et al. Neutrophil recruitment, chemokine receptors, and resistance to mucosal infection//J. Leukoc. Biol., 2001, 69(6):899-906.
24. Haraoka M., Hang L., Frendeus B., Godaly G., Burdick M., Strieter R., Svanborg C. Neutrophil recruitment and resistance to urinary tract infection//J. Infect. Dis., 1999, 180(4):1220-9.
25. Hoepelman A.I., van Buren M., van den Broek J., Borleffs J.C. Bacteriuria in men infected with HIV-1 is related to their immune status (CD4+ cell count)//AIDS, 1992, 6(2):179-84.
26. Hopkins W.J., James L.J., Balish E., Uehling D.T. Congenital immunodeficiencies in mice increase susceptibility to urinary tract infection//J. Urol., 1993, 149(4):922-5.
27. James-Ellison M.Y., Roberts R., Verrier-Jones K., Williams J.D., Topley N. Mucosal immunity in the urinary tract: changes in sIgA, FSC and total IgA with age and in urinary tract infection//Clin. Nephrol., 1997, 48(2):69-78.
28. Khan A.J., Kumar K., Evans H.E. Role of neutrophil chemotaxis in the pathogenesis of urinary tract infection//J. Urol., 1987, 137(2):342-4.
29. Leonardo E., Dogliotti C., Navone R. Autoimmune aspects of a case of chronic interstitial cystitis//Minerva Med., 1986, 77(27):1323-6.
30. Mattila J. et al. Immunoglobulin deposits in the bladder epithelium and vessels in interstitial cystitis: Possible relationship to circulating anti-intermediate filament autoantibodies//Clin. Immunol. Immunopathol., 1984, 2:81-89.
31. Mattila J. Vascular immunopathology in interstitial cystitis//Clin. Immunol. Immunopathol., 1982, 23:648-652.
32. Mattila J., Harmoinen A., Hallstrom O. Serum immunoglobulin and complement alterations in interstitial cystitis//Eur. Urol., 1983, 9(6):350-2.
33. Naber K.G. et al. EAU Guidelines for the management of urinary and male genital tract infections//Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, 2002, 4, 4.
34. Naber K.G. et al. Guidelines on urinary and male genital tract infections. EAU, 2000.
35. Ochs R.L. et al. Autoantibodies in interstitial cystitis//J. Urol., 1994, 151:587-592.
36. Su H., Caldwell H.D. CD4+ T-cells play a significans role in adoptive immunity to Chlamydia trachomatis infection of the mouse genital tract//Infect. Immunol., 1995, 63, 9:3302-3308.
37. Suman E., Gopalkrishna Bhat K,, Hegde B.M. Bacterial adherence and immune response in recurrent urinary tract infection//Int. J. Gynaecol. Obstet., 2001, 75(3):263-8.
38. Tambic A., Kes P., Milutinovic S., Rabatic S., Silobrcic V. Phagocytic function in patients with recurrent urinary tract infections//Acta Med. Croatica., 1992, 46(1):21-5.
39. Toba K., Sudoh N., Ouchi Y., Lien J., Fukuchi Y., Orimo H., Harada N., Washida K., Hoshino T., Ohata N. The importance of the host nutritional and immune status on the prognosis of urinary tract infection in the elderly//Nippon Ronen Igakkai Zasshi., 1993, 30(6):487-96.

Султанова Е.А., Григорян В.А., Шпоть Е.В.