Дифференцированный подход к выбору консервативного лечения симптомов нижних мочевых путей при ДГПЖ

Лукьянов И.В., Завестовская И.Н., Лоран О.Б.

Основная задача лечения больных, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), – улучшение качества жизни пациентов.

В настоящее время при лечении больных ДГПЖ применяют осторожную выжидательную тактику, медикаментозное лечение, неоперативные методы лечения, методы лечения с помощью лазера, хирургические методы лечения. От 20 до 30% пациентов не удовлетворены результатами проведенного лечения, не отмечают уменьшения симптомов нарушения мочеиспускания и улучшения качества жизни. Скорее всего, это связано с неправильной оценкой функции нижних мочевых путей (НМП) у больных с ДГПЖ и, вследствие этого, выбором неадекватного подхода к лечению. Своевременное определение наличия и степени инфравезикальной обструкции при ДГПЖ является наиболее важным критерием выбора метода лечения и повышения его эффективности.

Разработка и внедрение в медицинскую практику принципиально новых научных идей позволяет изменить отношение к диагностическому и лечебному процессу и коренным образом улучшить результаты лечения того или иного патологического состояния.

Медикаментозное лечение ДГПЖ

Современная лекарственная терапия ДГПЖ, специально предназначенная для воздействия на предстательную железу, включает эндокринное лечение, терапию a–адреноблокаторами и другие лекарственные средства. Ближайшей задачей лечения ДГПЖ является облегчение симптомов, а долгосрочной задачей является замедление прогрессирования заболевания, сведение к минимуму нежелательных эффектов лечения и сохранение качества жизни.

Показания к проведению консервативного (медикаментозного) лечения ДГПЖ:

• Суммарный балл IPSS больше 8 и меньше 19;
• QOL не менее 3 баллов;
• Максимальная скорость потока мочи (Qmax) не более 15 и не менее 5 мл/с;
• Объем мочеиспускания не менее 100 мл;
• Объем остаточной мочи не более 150 мл;
• Наличие противопоказаний к оперативному лечению в связи с сопутствующими заболеваниями;
• Социальные причины, в частности, категорический отказ пациента от инвазивного метода лечения;

Противопоказания к назначению консервативного лечения ДГПЖ:

• Подозрение на рак простаты;
• Воспалительные заболевания нижних мочевых путей в стадии обострения;
• Нейрогенные нарушения;
• Рубцовый процесс в малом тазу;
• Камни мочевого пузыря;
• Значительных размеров “средняя доля”;
• Частые приступы макрогематурии и тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности;
• Индивидуальная непереносимость препаратов.

Принципы применения лекарственных средств для терапии ДГПЖ базируются на современных представлениях о патогенезе заболевания. Основные направления медикаментозного лечения ДГПЖ: гормональная терапия, ингибиторы 5a–редуктазы, a–адреноблокаторы, фитотерапевтические препараты, полиеновые антибиотики, аминокислотные комплексы, экстракты органов животных и комбинации этих групп препаратов.

Гормональная терапия

Дигидротестостерон (ДГТ) является самым мощным ферментативным продуктом тестостерона и преобладающим андрогеном предстательной железы. Тестостерон превращается в ДГТ под воздействием фермента 5a–редуктазы. Существует 2 изоформы 5a–редуктазы (тип 1 и тип 2), которые кодируются разными генами – SRD5A1 и SRD5A2 соответственно. Роль фермента 5a–редуктазы выяснилась после того, как было обнаружено, что псевдогермафродиты мужского пола с дефицитом 5a–редуктазы (мутацией гена SRD5A2) характеризуются выраженным снижением ДГТ, нормальным уровнем тестостерона, малыми размерами предстательной железы (на протяжении всей жизни) и отсутствием развития ДГПЖ. Основанием для разработки ингибитора 5a–редуктазы 2–го типа послужило то, что генетический дефицит этого фермента приводит к вовлечению ДГТ в рост и развитие предстательной железы. При этом 5a–редуктаза локализуется непосредственно в простате. Эти факты позволили предположить, что направленное ингибирование 5a–редуктазы 2–го типа и, следовательно, ингибирование продукции ДГТ потенциально может влиять на важный причинный фактор ДГПЖ.

Нарушение баланса внутриклеточных ферментов способствует бурному росту ДГПЖ, которая проявляется:

• разрастанием гиперплазированной ткани простаты;
• повышением активности и тонуса a1–адренорецепторов;
• нарушением метаболических процессов в ткани простаты, что приводит к расстройствам кровообращения и присоединению воспалительного процесса.

Роль ДГТ в регуляции предстательной железы велика, т.к. без него простата не может развиваться, дифференцироваться, поддерживать и сохранять свои функции.

В нормальной предстательной железе процессы пролиферации и гибели клеток находятся в динамическом равновесии. Это состояние поддерживается необходимым уровнем андрогенных стероидов.

В настоящее время ограничение влияния андрогенов на предстательную железу достигается с помощью препаратов, блокирующих синтез тестостерона яичками на уровне гипоталамус–гипофиз или предотвращающих андрогенное действие на уровне простаты. К первым относятся аналоги LHRH, эстрогены и гестагены. Вторую группу представляют нестероидные антиандрогены (Флутамид, Казодекс). Существуют также стероидные антиандрогены, обладающие как центральным, так и периферическим действием. Основным показанием для назначения терапии указанными медикаментами являются случаи ДГПЖ, когда у пациентов показатели простатспецифического антигена (PSA) и дельта–PSA превышают возрастную норму, когда имеются прочие клинические признаки, подозрительные в отношении рака простаты, который не удается подтвердить при неоднократных биопсиях.

Ингибиторы 5a–редуктазы

В случае высокой степени риска прогрессии (большой объем простаты и повышение ПСА в сыворотке крови) СНМП показано введение в терапию ингибиторов 5a–редуктазы (5a–Р) для получения максимального эффекта в снижении симптомов, и идеально для остановки прогрессии заболевания. Особой категории пациентов со значительно увеличенной в размерах предстательной железой при умеренной выраженности обструктивной симптоматики с успехом может быть назначена терапия блокаторами 5a–редуктазы, действие которых проявляется преимущественно в уменьшении размеров простаты при некотором воздействии на ирритативную симптоматику. Классическим представителем этой фармакологической группы является финастерид.

Многочисленными работами доказана важнейшая роль гипоталамо–гипофизарно–гонадной взаимосвязи в механизмах, обеспечивающих рост предстательной железы. Механизм действия финастерида заключается в блокаде фермента, переводящего тестостерон в дигидротестостерон – активную гормональную форму, активизирующую процесс клеточной пролиферации в простате. Оптимальная доза препарата равна 5 мг в сутки при однократном приеме.

Сравнительный анализ результатов различных исследований свидетельствует, что клинически значимое улучшение симптоматики и уменьшение объема предстательной железы наступают приблизительно у 30% больных, причем в подавляющем большинстве случаев не ранее, чем через 6–12 месяцев после начала приема препарата. Снижение уровня ДГТ происходит на 70–80% через 6 месяцев приема. При этом уменьшение объема предстательной железы через 4 года, по данным различных авторов, составляет от 16 до 18%.

Максимальная скорость потока мочи увеличивается на 2,2 мл/с. Улучшение тока мочи отмечается уже в течение первых 4 месяцев.

Наиболее значимые побочные реакции: импотенция, снижение либидо, уменьшение объема эякулята. Кроме того, при 3–месячном применении финастерида уровень простатоспецифического антигена в сыворотке крови снижается в среднем на 50% и остается стабильно низким на протяжении всего последующего времени приема препарата. Эти изменения необходимо учитывать при дифференциальной диагностике рака простаты и ДГПЖ у больных, длительное время принимающих финастерид. Возрастная норма для этих пациентов должна быть снижена вдвое. При этом соотношение свободного и общего ПСА не изменяется и может применяться для диагностики.

В настоящее время в арсенале врача находится несколько ингибиторов 5a–Р. Наряду с препаратами группы финастерида, имеется ингибитор 5a–Р обоих типов – дутастерид.

Дутастерид является первым селективным ингибитором 5a–Р типов 1 и 2, что приводит к почти полной супрессии ДГТ–плазмы, при которой более чем у 85% мужчин достигается снижение ДГТ более чем на 90% в течение 4 недель. Это проявляется более ранними изменениями. Уменьшение размеров предстательной железы и изменения максимальной скорости потока мочи фиксируются в конце первого месяца лечения, а при применении дутастерида в течение 4 лет уменьшение объема предстательной железы составляет 27%, увеличение Qmax – 2,7 мл/с, улучшение симптоматики – на 6,5 баллов. Эффективность и безопасность применения дутастерида продемонстрирована в ходе анализа трех крупномасштабных рандоминизированных плацебо–контролируемых исследованиях фазы III (ARIA3001, ARIA3002, ARIA3003). По данным F. Debruyne (2004 г.), лечение дутастеридом хорошо переносилось на протяжении 4 лет, при этом существовала общая тенденция к снижению с течением времени частоты нежелательных явлений, связанных с сексуальной функцией.

По сравнению с финастеридом дутастерид:

• в 45 раз более мощный ингибитор 5a–Р 1 типа;
• в 2,5 раза более мощный ингибитор 5a–Р 2 типа;
• более выраженная супрессия ДГТ в сыворотке (>93% против 70%);
• более долгий период полужизни (5 недель против 6–8 час);
• более раннее наступление эффекта (размер простаты и Qmax).

Помимо синтетических препаратов свойством ингибировать 5a–Р обладают и препараты растительного происхождения. В первую очередь это относится к экстракту Serenoa repens – препарату Пермиксон.

Блокаторы a–адренорецепторов

Являются препаратами первой линии для лечения ДГП:

• Достоверно эффективны при любом размере простаты.
• Эффективны в отношении обструктивных и ирритативных симптомов.
• Значимое улучшение симптоматики наступает у большинства больных на 2–4–й неделе лечения – самый быстрый эффект.
• Не влияют на уровень PSA (диагностика рака предстательной железы).
• Эффективность подтверждена многочисленными плацебо–контролируемыми клиническими исследованиями.
• Удобны в применении.

Основанием для назначения a–адреноблокаторов при ДГПЖ послужили накопленные данные о роли нарушения симпатической регуляции в патогенезе заболевания. Из побочных эффектов серьезным является гипотензивный, который бывает чрезмерным даже на фоне базовой артериальной гипертензии, что часто заставляет пациентов отказываться от терапии a–адреноблокаторами [J. Gillenwater, D. Mobley]. В целом препараты этой группы рекомендуются больным с преимущественно ирритативной симптоматикой ДГПЖ [M. Caine, R. Kirby, G. Martorana, N. Seki, J. Wasson].

Неселективные блокаторы a1/a2–адренорецепторов в настоящее время не применяются.

Селективные a1–адреноблокаторы:

• Альфузозин
• Доксазозин
• Теразозин

Селективные a1А – адреноблокаторы:

• Тамсулозин.

Исследования последних лет показывают практически одинаковую эффективность применения различных a–адреноблокаторов. Уменьшение симптоматики ДГПЖ отмечено в среднем на 50–60%; увеличение максимальной скорости потока мочи – в среднем на 30–47%; а снижение количества остаточной мочи – в среднем на 50%. Однако следует отметить тот факт, что в 13–30% эффекта от применения a–адреноблокаторов не наступает в течение 3–месячного приема. В этом случае дальнейшая терапия препаратами этой группы не целесообразна.

Фитотерапевтические средства

Ряд клиницистов в результате проведенного исследования сделали вывод, что экстракт Serenoa repens так же эффективно снижает симптоматику инфравезикальной обструкции, как и синтетические блокаторы фермента 5a–Р, и может быть рекомендован для широкого применения [Л.М. Гориловский, Н.А. Лопаткин и соавт., N. Bruchovski et al., C. Sultan et al., T. Tacita et al.].

В результате широкомасштабных исследований выявлена значительная клиническая эффективность экстракта Pygeum africanum в терапии ДГПЖ, но без достоверного уменьшения объема простаты.

Таким образом, анализ имеющихся данных по применению фитотерапевтических агентов при лечении ДГПЖ позволяет констатировать, что указанные препараты могут оказывать существенное позитивное влияние на субъективные и объективные проявления заболевания.

Прочие лекарственные средства

Клинические исследования применения Ипертрофана (мепартрицин – производное полиенового антибиотика) немногочисленны, но свидетельствуют об умеренном достоверном уменьшении симптомов ДГПЖ.

Таким образом, лекарственная терапия является бесспорно неотъемлемым элементом лечения ДГПЖ и может применяться у пациентов с наличием клинически значимых симптомов заболевания при компенсированной инфравезикальной обструкции (ИВО) динамического типа.

В последние годы большое число исследователей приходит к выводу о необходимости проведения комбинированного лечения ДГПЖ. Проводимые в мире многоцентровые плацебо–контролируемые исследования подтверждают обоснованность проведения такого лечения. [H. Lepor 1996, MTOPS 2001, В.И. Корниенко 1997, О.Б. Лоран 1995 и 2002]. Полученные данные свидетельствуют о большей эффективности комбинированного лечения a–адреноблокаторами и финастеридом по сравнению с монотерапией.

Лечение ДГПЖ представляет важную, не полностью разрешенную проблему урологии. Для определения лечебной тактики, выработки показаний к консервативным и оперативным методам, помимо знаний клинической симптоматологии, необходимы данные ультразвуковых, рентгенологических, функциональных исследований. Широкое использование неинвазивных методов диагностики в урологической практике дает возможность врачу выявлять ранние формы заболевания и использовать соответствующую терапию. Применение Международной системы суммарной оценки заболеваний простаты (I–PSS) в баллах дает возможность объективизации субъективных жалоб и общего состояния пациента и служит неотъемлемым критерием оценки результатов лечения и динамического наблюдения.

Вместе с тем для оптимизации лечения и более корректной оценки его результатов необходимы знания, накопленные ведущими экспертами в разных областях медицины. Как правило, эти знания уникальны – они копятся годами и являются результатом многочисленных проб и ошибок. Их очень трудно передать новым специалистам в готовом виде, т.е. сохранить для будущих поколений. Утеря ключевых знаний и навыков в какой–либо области может привести к непоправимому отставанию и потере конкурентоспособности.

Нами разработаны и постоянно модифицируются и применяются на практике экспертные системы (ЭС). ЭС – это относительно новая отрасль инженерии знаний, ставящая своей задачей сохранение и тиражирование знаний ведущих экспертов. Формализуя знания в виде непротиворечивой системы правил и логических выводов, экспертные системы являются удобным средством использования, передачи, накопления и тиражирования знаний в самых разнообразных предметных областях.

Основным назначением ЭС является разработка программных средств, которые при решении задач, трудных для человека, дают результаты, не уступающие по качеству и эффективности решениям, получаемым человеком–экспертом.

Основу ЭС составляет база знаний (БЗ) о предметной области, которая накапливается в процессе построения и эксплуатации ЭС. Накопление и организация знаний – важнейшее свойство всех ЭС.

Вместе с тем разработка ЭС не позволяет полностью отказаться от эксперта–человека. Хотя ЭС хорошо справляется со своей работой, тем не менее в определенных областях человеческая компетенция явно превосходит «искусственную». Однако и в этих случаях ЭС может позволить отказаться от услуг высококвалифицированного эксперта, оставив эксперта средней квалификации, используя при этом ЭС для усиления и расширения его профессиональных возможностей.

В США затраты на создание и модернизацию медицинских информационных систем составляют в год около 8,5 млрд. долл. Емкость отечественного рынка медицинских информационных систем составляет 20 млн. дол. США.

В связи со значительным расширением диагностических возможностей разработка и внедрение в широкую медицинскую практику различных компьютерных систем диагностики, выбора тактики лечения и прогнозирования результатов лечения представляют собой наиболее перспективное направления научных изысканий.

Литература:

1. Гориловский Л.М. // Пленум Всероссийского общества урологов.–Саратов– 1994

2. Лопаткин Н.А., Даренков А.Ф., Деревянко И.И.// Пленум Всероссийского общества урологов.–Саратов–1994

3. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Тевлин К.П.//Урол.и нефрол.–1998.–№6.–С.21–22

4. Лоран О.Б. Диагностика и дифференциальная диагностика доброкачественной гиперплазии предстательной железы.// Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под редакцией академика Н.А.Лопаткина. Москва.–1999 г. С.84–90

5. Переверзев А.С., Сергеенко Н.Ф. Аденома предстательной железы// Киев 1998

6. Портной А.С. Хирургическое лечение аденомы и рака предстательной железы// Москва 1989

7. Пытель Ю.А. Медикаментозная терапия гиперплазии простаты// Пленум Всероссийского общества урологов.–Саратов–1994

8. Bruchovsky N., Wilson J.D. The conversion of testosteroni to 50– alpha–androstane –17 beta–ol–3 one by rat prostate in vivo anol in vitro // J. Biol Chem 243., 1968.,p.2012–2021/

9. Cain M.,Perlberg,ShapiroA. Phenoxybensamine for benign prostatic obstraction //J.Urol.,1981,Vol 17,p 542–546./

10. Gillerwater J., Mobley D. // J. Urol. – 1993. – Vol.149. – P.324 A

11. Kirby R., Coppinnper S. // J. Urol. – 1987. – Vol. 60. – P. 136.

12. Kirby R.S., Fitzpatrick et al. //Shared care for benign prostatic hyperplasia// Textbook of Benign Prostatic Hyperplasia// Oxford, 1996, P 537–542.

13. Martorana G., Gibert C., Damonte P. // IRCS Med. Sciens. – 1984. – Vol. 12. – P. 11.

14. Seki N.,Nishiye E.,Electrical and mechanical properties of the capsular smooth muscle of the action of the alpha–1–adrenoceptor blocker JM–12612 //Brit.J.Pharmac,1988,vol.93.p703–714/.

15. Sultan C. H., Terraza A., Carilla E. // International Workshop: In Urol. Acta Med. – 1997. – P. 297–304.

16. Tacita T., Konola A., Otannxi T. // Acta Urol. Jap. – 1987. – Vol. 33. – P. 1372–1384.

17. Wasson J. N., Reda D. J., Ellison J. A. // Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 332. – P. 75–78.

18. Debruyne F et al.// Efficacy and Safety of Long–TermTreatment with the Dual 5a–Reductase Inhibitor Dutasteride inMenwith Symptomatic Benign Prostatic Hyperplasia //Eur Urol 2004; 46: 488–495

19. McConnell JD et al.// The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia // New Engl J Med 1998; 338 (9) 557–563

20. McConnell JD et al.// The Long–Term Effect of Doxazosin, Finasteride,and Combination Therapy on the Clinical Progression of Benign Prostatic Hyperplasia // New Engl J Med 2003; 349 (25) 2387–2398