Современные аспекты этиологии, патогенеза, диагностики и лечения гипогонадизма у мужчин

Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Иремашвили В.В.

Важность яичек для развития и сохранения мужских половых признаков, поведения, а также физической силы известна с глубокой древности. Еще за двести лет до Рождества Христова ассирийцы применяли кастрацию в качестве наказания за сексуальные преступления, а позднее восточные правители использовали евнухов для охраны своих гаремов. Первые известные попытки применения экстрактов яичек животных в лечении нарушений эректильной функции предпринимались в VIII веке н.э. в Китае. Однако по–настоящему поворотным моментом в понимании значения яичек для здоровья мужчины стало выступление знаменитого французского невролога Чарльза Броун–Секара перед французским биологическим обществом 1 июня 1889 года. В своем докладе 62–летний исследователь сообщил о том, что после введения себе экстракта яичек собаки и морской свинки он отметил значительный прилив сил, улучшение умственной активности и аппетита [1]. Несмотря на то, что водный экстракт, примененный Броун–Секаром, едва ли содержал какие–либо андрогены, его работа стала стимулом для проведения многочисленных исследований, итогом которых стало открытие в 1935 г. химической формулы тестостерона – основного андрогенного гормона, вырабатываемого яичками [2].

В дальнейшем были установлены разнообразные функции тестостерона и сформулировано понятие гипогонадизма, под которым понимают снижение или полное отсутствие секреции этого гормона яичками [3].

Тестостерон секретируется клетками Лейдига под влиянием гипофизарного лютеинизирующего гормона (ЛГ). Синтез последнего связан с действием на гипофиз гонадотропин–релизинг гормона (ГРГ), синтезируемого в гипоталамусе. У здоровых мужчин в сутки вырабатывается в среднем от 4 до 8 мг (0,24 ммоль) тестостерона, причем синтез тестостерона зависит от времени суток, являясь максимальным утром и минимальным вечером [4]. В крови лишь около 2% тестостерона находится в свободном (несвязанном) состоянии, при этом 30% прочно соединены с секс–гормон связывающим глобулином (СГСГ), а весь остальной тестостерон относительно слабо связан с альбумином и другими белками плазмы [3,4]. Свободный и связанный с альбумином тестостерон называют биологически доступным, так как именно с этой фракцией связаны все биологические эффекты гормона.

В клетках андроген–зависимых органов под действием фермента 5a–редуктазы тестостерон превращается в значительно более активный андроген дигидротестостерон. Тестостерон и дигидротестостерон осуществляют свои эффекты, связываясь с внутриклеточными рецепторами [5]. Итогом этих взаимодействий является усиление синтеза определенных белков. В жировой ткани, мозге и яичках в результате действия ароматазы часть тестостерона также метаболизируется до эстрадиола [5].

Развитие гипогонадизма может быть связано с нарушениями на любом из уровней гипоталамо–гипофизарно–яичковой оси . В случае если снижение синтеза тестостерона вызвано нарушением функции яичек, устанавливают диагноз первичного (гипергонадотропного) гипогонадизма. Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм может быть связан с поражением гипоталамуса или гипофиза и проявляется сниженными или нормальными уровнями ЛГ и ГРГ на фоне пониженной концентрации тестостерона в крови [7].

Среди многообразных причин развития гипогонадизма особое место занимает возрастное снижение уровня тестостерона крови [8–12]. Возрастной гипогонадизм определяют как клинический и биохимический синдром, связанный со старением, и характеризующийся типичными клиническими проявлениями и снижением уровня тестостерона крови. Возрастной гипогонадизм может приводить к ухудшению качества жизни больных и нарушениям функции различных органов [13].

Актуальность проблемы возрастного гипогонадизма обусловлена стремительным ростом количества пожилых мужчин в большинстве развитых стран мира. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, количество мужчин в возрасте старше 65 лет в мире в 2000 году составляло 400 миллионов, при этом прогнозируется удвоение данного показателя к 2025 году, а в 2050 количество пожилых мужчин составит более 2 миллиардов [14].

Проведенные исследования показывают, что у мужчин в возрасте старше 50 лет уровень тестостерона крови снижается в среднем на 1% в год [14]. Следует отметить, что данное снижение имеет выраженные индивидуальные особенности, что объясняет значительные колебания показателей частоты встречаемости возрастного гипогонадизма по данным разных исследований . Тем не менее в настоящее время не вызывает сомнений, что по крайней мере у части мужчин снижение уровня тестостерона является непосредственной причиной развития различных клинических проявлений, сопровождающих процесс старения [8–14].

Согласно современным представлениям, существуют три основных патогенетических механизма развития возрастного гипогонадизма, а именно снижение способности яичек синтезировать тестостерон, нарушение контроля выработки тестостерона гипоталамусом и гипофизом, а также повышение связывающей активности СГСГ [16].

Снижение способности яичек выделять тестостерон под действием ЛГ с возрастом показано в нескольких экспериментальных исследованиях [17–19]. Также выявлено уменьшение количества клеток Лейдига в ткани яичек у пожилых мужчин [20]. Эти изменения связывают с действием кислородных радикалов (окислительный стресс), нарушениями кровоснабжения и другими причинами.

Уровни ЛГ у большинства пожилых мужчин с гипогонадизмом находятся в пределах нормальных значений или незначительно повышены [21], таким образом указывая на снижение способности гипофиза адекватно реагировать на изменения концентрации тестостерона в крови. В то же время при введении ГРГ отмечается резкое повышение концентрации ЛГ [22], что указывает на то, что причиной описанных нарушений является поражение гипоталамуса, проявляющееся снижением количества синтезирующих ГРГ–нейронов и/или изменением их реакций на уровень тестостерона крови.

Концентрация СГСГ в плазме крови повышается с возрастом в среднем на 1,2% в год [23]. В сочетании с указанными выше механизмами нарушения контроля уровня тестостерона крови это приводит к снижению его биологически–активной фракции и, как следствие, к развитию признаков андрогенной недостаточности.

Основные клинические проявления гипогоназизма представлены в таблице 3. Наиболее частыми симптомами возрастного гипогонадизма являются нарушения сексуальной функции, психо–эмоциональные нарушения, уменьшение количества мышечной ткани и силы мышц, изменения характера оволосения, а также остеопороз, сопровождающийся повышением риска развития переломов [3,8,11].

Возраст является наиболее значимым фактором риска развития нарушений эрекции, при этом возрастное снижение уровня тестостерона и других андрогенов рассматривается в качестве одного из ведущих патогенетических факторов эректильной дисфункции (ЭД) у пожилых мужчин [25]. По данным различных исследований, гормональные нарушения имеют место у 6–45% больных ЭД [26]. Известно, что тестостерон повышает содержание фермента нейрональная NO–синтетаза в кавернозной ткани [27]. Данный фермент играет ключевую роль в развитии эрекции. Кроме того, негативное действие снижения уровня тестостерона на эректильную функцию также может быть связано с ускорением развития эндотелиальной дисфункции и атеросклероза сосудов, кровоснабжающих кавернозные тела [28,29], а также с угнетением ночных эрекций, имеющих важное трофическое значение для тканей полового члена [30]. Одним из важных эффектов тестостерона на центральную нервную систему является усиление либидо, что объясняет снижение последнего при гипогонадизме [30].

В ряде исследований показано неблагоприятное действие возрастного снижения уровня тестостерона на умственные способности и настроение мужчин [31–37]. Так, Morley и соавт. обнаружили достоверную положительную корреляцию между уровнем тестостерона плазмы и зрительной и словарной памятью [31]. Среди мужчин, страдающих депрессивными расстройствами, несколькими авторами отмечены достоверно более низкие уровни тестостерона крови [35–37].

В период с 20 до 80 лет отмечается снижение мышечной массы в среднем на 20–30% [38], при этом одной из ведущих причин подобных изменений является снижение уровня тестостерона крови [8–10]. Baumgartner и соавт., обследовав 121 пожилого мужчину, обнаружили, что концентрация свободного тестостерона плазмы крови наряду с уровнем физической активности являлась достоверным прогностическим фактором снижения физической силы и массы мышц [39]. Схожие результаты получены и в ряде других работ [40,41].

Старение сопровождается потерей костной ткани и соответственным ростом частоты переломов у мужчин [42,43]. Снижение уровня андрогенов ускоряет процесс разрушения костей. В то же время показано, что эстрадиол является более важным по сравнению с тестостероном фактором, влияющим на плотность костной ткани [44]. Предполагается, что при снижении уровня тестостерона у мужчин также отмечается снижение его ароматизации до эстрадиола, что в конечном итоге приводит к развитию остеопороза.

Диагноз «гипогонадизм» во всех случаях должен быть основан на клинических и лабораторных данных [13]. Это особенно важно в случае пожилых мужчин, у которых клиническая картина может быть неспецифичной. Подробный сбор жалоб и анамнеза позволяет установить наличие представленных выше нарушений. Необходимо также выяснить наличие у больного нарушений мочеиспускания, которые могут быть обусловлены заболеваниями предстательной железы. Их выявление важно для выбора метода лечения [3,4,9]. Разработан также ряд опросников, упрощающих выявление характерных клинических проявлений возрастного гипогонадизма [3].

При наличии подозрений, основанных на клинической картине заболевания, следует выполнять биохимическое исследование крови с целью определения уровней ЛГ, фолликуло–стимулирующего гормона, общего тестостерона и его фракций. Забор крови производят с 7 до 11 часов утра [45]. Наиболее информативными являются показатели общего и свободного тестостерона, при этом последний может быть определен как непосредственно, так и рассчитан на основании данных о концентрации СГСГ плазмы [13]. Несмотря на то, что нормативные показатели уровня тестостерона плазмы окончательно не определены, значения общего тестостерона более 12 нмоль/л (346 нг/дл) и/или свободного тестостерона более 250 пмоль/л (72 пг/мл) считаются нормальными, в то время как при уровне общего тестостерона менее 8 нмоль/л (231 нг/дл) и/или свободного тестостерона менее 180 пмоль/л (52 пг/мл) устанавливается диагноз «гипогонадизм» [13]. При промежуточных значениях перед установкой диагноза следует исключить все другие возможные причины возникновения имеющихся клинических нарушений. Следует также отметить, что в разных лабораториях показатели могут различаться. Перспективной является методика исследования уровня тестостерона в слюне, однако она окончательно не разработана [13]. При первичном гипогонадизме снижение уровня тестостерона сопровождается повышением ЛГ. В то же время при сочетании пониженных значений тестостерона и ЛГ устанавливают диагноз «вторичного гипогонадизма» [3–5].

Важнейшими целями лечения гипогонадизма являются восстановление сексуальной функции, либидо и улучшение общего самочувствия и настроения больных. Кроме того, андрогенная терапия может позволить предотвратить развитие остеопороза и нормализовать плотность костной ткани, а также повысить умственную активность [46,47]. Основным методом лечения гипогонадизма является проведение заместительной терапии препаратами тестостерона [3–6,9–13]. На сегодняшний день для клинического применения доступны различные формы подобных препаратов, включая пероральные, для внутримышечного введения, для накожного применения, а также содержащие тестостерон имплантируемые гранулы.

Пероральные препараты тестостерона имеют крайне ограниченное применение [48]. Это связано как со значительной вариабельностью их фармакокинетических показателей, обусловленной выраженным печеночным метаболизмом, так и с высокой частотой развития побочных эффектов, включая изменения липидного профиля, развитие холестатической желтухи и аденом печени [6].

Широкое применение в современной клинической практике получили препараты тестостерона для внутримышечного введения. В большинстве случаев они достигают максимальной концентрации в плазме крови в течение 72 часов после введения [49]. В течение последующих 10–21–го дня уровень тестостерона прогрессивно снижается [50]. Наиболее часто применяют масляные растворы тестостерона энантата и ципионата, которые вводят в дозах от 200 до 400 мг каждые 3–4 недели [3,4]. Важным недостатком подобных препаратов является наличие значительных колебаний уровня тестостерона крови при их применении. При этом в первые дни после введения уровень тестостерона часто значительно превышает, а в последние – уступает физиологическим значениям [6,12,51].

С целью преодоления этих недостатков, а также для достижения более удобного режима назначения был создан тестостерона ундеканоат для внутримышечного введения (Небидо, Shering AG, Германия). Данный препарат имеет уникальные фармакокинетические характеристики – при применении Небидо стабильный уровень тестостерона в пределах физиологических значений достигается в течение трех дней после введения и сохраняется около 12 недель [12,52–55]. В связи с этим интервал между внутримышечными инъекциями Небидо (10–14 недель или 4 раза в год) почти в 5 раз превышает таковой для тестостерона энантата или ципионата (2–3 недели или 17–26 инъекций в год) [55].

Одна ампула Небидо содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата в 4 мл касторового масла. Небидо вводится очень медленно (в течение примерно 60 секунд) глубоко в ягодичную область. После введения тестостерона ундеканоат постепенно выделяется в кровь, где он расщепляется эстеразами сыворотки с образованием тестостерона [52–55]. Интервал между первой и второй инъекциями должен составлять 6 недель, между последующими – 12 недель [53,54]. При применении Небидо рекомендуется измерять уровень тестостерона плазмы 1 раз в год.

Клиническая эффективность Небидо была изучена в нескольких исследованиях [53,54,56]. На фоне длительного применения препарата отмечено снижение объема жировой ткани и увеличение мышечной, что сопровождалось увеличением силы мышц. Также имело место усиление либидо, увеличение количества утренних эрекций и повышение удовлетворенности от сексуальной жизни в целом. Что касается действия препарата на костную ткань, то отмечено небольшое увеличение ее минеральной плотности. Пациенты в целом хорошо переносили лечение Небидо, отмеченные в небольшом количестве случаев (9 из 733 инъекций) боли в месте введения проходили самостоятельно и не стали причиной отказа от продолжения терапии [53,54,56].

Интересные данные представили Yassin и соавт., проводившие лечение с применением Небидо у 12 мужчин с гипогонадизмом, страдавших ЭД [57]. По результатам обследования, включавшего фармакодопплерографию и кавернозографию, у всех участников исследования отмечены признаки нарушения функции веноокклюзивного механизма. Через 3 месяца после начала лечения 5 мужчин отметили значительное улучшение эректильной функции. При контрольной фармакокавернозографии признаки венозной утечки отсутствовали. Таким образом, лечение с применением Небидо привело к структурным изменениям ткани кавернозных тел, что позволило восстановить нарушенный веноокклюзивный механизм [57].

Среди препаратов тестостерона для накожного применения выделяют пластыри и гели. Первые пластыри, содержащие тестостерон, были предложены в начале 90–х годов ХХ века и были предназначены для аппликации на кожу мошонки. Помимо неудобств, связанных с фиксацией, применение подобных пластырей сопровождается повышенными уровнями дигидротестостерона крови, что объясняется восстановлением вводимого тестостерона 5a–редуктазой, содержащейся в коже мошонки [58]. Этого недостатка лишены пластыри для применения вне мошонки, однако они часто (32% случаев) вызывают раздражение кожи, а у 12% пациентов развивается аллергический дерматит [59]. Тестостерон–содержащие гели реже вызывают раздражение кожи и позволяют добиться адекватных уровней гормона в крови [60,61]. Соотношение метаболитов тестостерона (дигидротестостерона и эстрадиола) при применении любых трансдермальных препаратов, хоть и в разной степени, смещено в сторону дигидротестостерона из-за наличия в коже 5a–редуктазы. При применении Небидо соотношение активных метаболитов является физиологическим, как у здоровых эугонадных мужчин [62]. Предложена также форма для аппликации на слизистую щеки [63].

В настоящее время продолжается разработка препаратов тестостерона, имплантируемых подкожно в форме гранул и микрокапсул [51]. Характеризуясь значительной длительностью действия (до 6 месяцев), эти препараты также имеют существенные недостатки, основным из которых является необходимость проведения хирургических вмешательств при установке и удалении.

Тестостерон–заместительная терапия, как и любая другая форма лечения, сопряжена с определенным риском развития побочных эффектов и осложнений, определяющих противопоказания к назначению препаратов тестостерона (табл. 4), а также объем наблюдения за пациентами на фоне подобного лечения.

Основные опасения при назначении препаратов тестостерона связаны с возможностью стимулирования роста очагов рака простаты [64]. Эта точка зрения основана на том, что рак простаты это гормонально–зависимая опухоль, основным методом лечения которой при невозможности радикального удаления является оперативная или медикаментозная кастрация. Впрочем, эти опасения не нашли подтверждения в проведенных исследованиях, которые не выявили повышения уровня простатоспецифического антигена (ПСА) свыше нормативных значений и увеличения частоты рака простаты у мужчин, получавших тестостерон–заместительную терапию [64–66]. Тем не менее пальцевое ректальное исследование простаты и исследование уровня ПСА крови являются обязательными для всех мужчин в возрасте старше 45 лет перед началом лечения препаратами тестостерона, а также каждые 3 месяца в течение первого года лечения и ежегодно в дальнейшем [13]. Кроме того, наличие рака простаты, а также инфравезикальной обструкции, связанной с доброкачественной гиперплазией простаты, являются абсолютными противопоказаниями к проведению тестостерон–заместительной терапии [3,4].

Всем мужчинам до начала лечения, а также каждые 3 месяца в течение первого года терапии и ежегодно в дальнейшем необходимо проводить исследования уровня гематокрита [13]. Это связано с тем, что тестостерон стимулирует эритропоэз и у части больных значительное увеличение количества эритроцитов может сопровождаться опасным повышением вязкости крови.

Таким образом, мужской гипогонадизм является важной клинической проблемой, при этом особую актуальность имеет возрастная форма заболевания. Клинические проявления гипогонадизма разнообразны, и для подтверждения диагноза необходимо проведения биохимического исследовании концентрации тестостерона и его фракций в крови. Основным методом лечения мужского гипогонадизма является проведение тестостерон–заместительной терапии, одним из перспективных методов проведения которой является назначение препарата Небидо. Небидо имеет удобные фармакокинетические характеристики и высокую клиническую эффективность.

Литература

1. Brown–Sequard CE. Note on the effects produced on man by subcutaneous injections of a liquid obtained from the testicles of animals. Lancet. 1889; 2: 105–107

2. David K, Dingemanse E, Freud J, Laqueur E. Uber krystallinisches mannliches Hormon aus Hoden (Testosteron), wirksamer als aus Harn oder aus Cholesterin bereitetes Androsteron. Hoppe Seyler Z Physiol Chem 1935; 233: 281–282.

3. Kaufman JM, Seftel AD. Hypogonadism and androgen replacement therapy. In: Seftel AD, ed. Male and female sexual dysfunction. 2004; Edinburgh, Mosby: 203–218.

4. Basaria S, Dobs AS. Hypogonadism and androgen replacement therapy in elderly men. Am J Med 2001; 110: 563–572

5. Mooradian AD, Morey JE, Korenman SG. Biological actions of androgens. Endocrinol Rev 1987; 8: 1–28

6. Bagatell CJ and Bremner WJ. Androgens in men – uses and abuses. N Engl J Med 1996; 334: 707–714.

7. Nieschlag E. Classification of andrological disorders. In Nieschlag E and Behre HM (eds). Andrology: Male reproductive health and dysfunction. 2nd edn. 2000; Berlin, Springer: 83–88.

8. Anawalt BD, Merriam GR. Neuroendocrine aging in men. Andropause and somatopause. Endocrinol Metab Clin North Am 2001;30:647–69.

9. Lunenfeld B. Androgen therapy in the aging male. World J Urol 2003; 21: 292–305.

10. Morales A, Buvat J, Gooren LJ, et al. Endocrine aspects of sexual dysfunction in men. J Sex Med 2004; 1: 69–81.

11. Schubert M, Jockenhovel F. Late–onset hypogonadism in the aging male (LOH): definition, diagnostic and clinical aspects. J Endocrinol Invest 2005; 28: 23–27.

12. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Чалый М.Е. и соавт. Возрастной андрогенный дефицит и современные методы его медикаментозной коррекции. Врачебное сословие 2006; №5–6: 50–53.

13. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM. Investigation, treatment and monitoring of late–onset hypogonadism in males ISA, ISSAM, and EAU recommendations. Eur Urol 2005; 48: 1–4.

14. Morales A, Heaton JPW, Carson CC. Andropause: a misnomer for a true clinical entity. J Urol 2000; 163: 705–712.

15. Morley JE, Kaiser FE, Perry HM et al. Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone and follicle stimulating hormone in healthy older men. Metabolism 1997; 46: 410–421.

16. Kaufman JM, Vermeulen A. Declining gonadal function in elderly men. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1997; 11: 289–309.

17. Longcope C. Effect of human chorionic gonadotropin on plasma steroid levels in young and old men. Steroids 1973; 21: 583–590.

18. Rubens R, Dhont M, Vermeule A. Further studies on Leydig cell function in old–age. J Clin Endocrinol Metab 1974; 39: 40–45.

19. Harman SM, Tsitouras PD. Reproductive hormones in aging men. 1. Measurement of sex steroids, basal luteinizing hormone, and Leydig cell response to human chorionic–gonadotropin. J Clin Endocrinol Metab 1980; 51: 35–40.

20. Harbitz TB. Morphometric studies of Leydig cells in elderly men with special reference to histology of prostate. An analysis in an autopsy series. Acta Pathol Microbiol Scand 1973; 81: 301–314.

21. Tsitouras PD, Bulat T. The aging male reproductive system. Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24: 297–315.

22. Mulligan T, Iranmanesh A, Kerzner R et al. Two–week pulsatile gonadotropin releasing hormone infusion unmasks dual (hypothalamic and Leydig cell) defects in the healthy aging male gonadotropic axis. Eur J Endocrinol 1999; 141: 257–266.

23. Giagulli VA, Kaufman JM, Vermeulen A. Pathogenesis of the decreased androgen levels in obese men. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 997–1000.

24. Nieschlag E, Behre HM. Clinical uses of testosterone in hypogonadism and other conditions. In Nieschlag E and Behre HM (eds) Testosterone. Action, Deficiency, Substitution. 3rd edn. 2004; Cambridge University Press: 375–403.

25. Мазо ЕБ, Гамидов СИ, Овчинников РИ, Иремашвили ВВ. Этиология, патогенез, диагностика и лечение эректильной дисфункции у пожилых. Фарматека 2005; 4/5: 40–45.

26. Morley JE. Impotence. Am J Med 1986; 80: 897–905.

27. Lugg JA, Rajfer J, Gonzalez–Cadavid NF. Dihydrotestosterone is the active androgen in the maintenance of nitric oxidemediated penile erection in the rat. Endocrinology 1995; 136: 1495–1501.

28. Hak AE, Witteman JC, de Jong FH, et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3632–3639.

29. van den Beld AW, Bots ML, Janssen JA, et al. Endogenous hormones and carotid atherosclerosis in elderly men. Am J Epidemiol 2003; 157: 25–31.

30. Mills TM, Reilly CM, Lewis RW. Androgens and penile erection: a review. J Androl 1996; 17: 633–638.

31. Morley JE, Kaiser F, Raum WJ, et al. Potentially predictive and manipulable blood serum correlates of aging in the healthy human male: progressive decreases in bioavailable testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, and the ratio of insulin–like growth factor 1 to growth hormone. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 7537–7542.

32. Barrett–Connor E, Goodman–Gruen D, Patay B. Endogenous sex hormones and cognitive function in older men. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3681–3685.

33. Yaffe K, Lui LY, Zmuda J, Cauley J. Sex hormones and cognitive function in older men. J Am Geriatr Soc 2002; 50: 707–712.

34. Yaffe K, Edwards ER, Lui LY, et al. Androgen receptor CAG repeat polymorphism is associated with cognitive function in older men. Biol Psychiatry 2003; 54: 943–946.

35. Schweiger U, Deuschle M, Weber B, et al. Testosterone, gonadotropin, and cortisol secretion in male patients with major depression. Psychosom Med 1999; 61: 292–296.

36. Seidman SN, Araujo AB, Roose SP, McKinlay JB. Testosterone level, androgen receptor polymorphism, and depressive symptoms in middle–aged men. Biol Psychiatry 2001; 50: 371–376.

37. Seidman SN, Walsh BT. Testosterone and depression in aging men. Am J Geriatr Psychiatry 1999; 7: 18–33.

38. Vermeulen A, Goemaere S, Kaufman JM. Sex hormones, body composition and aging. Aging Male 2003; 2: 8–16.

39. Baumgartner RN, Waters DL, Gallagher D, et al. Predictors of skeletal muscle mass in elderly men and women. Mech Ageing Dev 1999; 107: 123–136.

40. Roy TA, Blackman MR, Harman SM, et al. Interrelationships of serum testosterone and free testosterone index with FFM and strength in aging men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 283: 284–294.

41. Abbasi AA, Drinka PJ, Mattson DE, Rudman D. Low circulating levels of insulin–like growth factors and testosterone in chronically institutionalized elderly men. J Am Geriatr Soc 1993; 41: 975–982.

42. Oden A, Dawson A, Dere W, et al. Lifetime risk of hip fractures is underestimated. Osteoporos Int 1998; 8: 599–603.

43. Cooper C, Campion G, Melton LJ. Hip fractures in the elderly: a worldwide projection. Osteoporos Int 1992; 2: 285–289.

44. Barrett–Connor E, Mueller JE, von Muhlen DG, et al. Low levels of estradiol are associated with vertebral fractures in older men, but not women: the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 219–223.

45. Diver MJ, Imtiaz KE, Ahmad AM, et al. Diurnal rhythms of serum total, free and bioavailable testosterone and of SHBG in middle–aged men compared with those in young men. Clin Endocrinol 2003; 58: 710–717.

46. Burris AS, Banks SM, Carter CS, et al. A long–term prospective study of the physiological and behavoral effects of hormone replacement in untreated hypogonadal men. J Androl 1992; 13: 297–302

47. Finkelstein JS, Klibanski A, Neer RM, et al. Increases in bone density during treatment of men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69: 776–781

48. Morales A, Johnston B, Heaton JPW, et al. Oral androgens in the treatment of hypogonadal impotent men. J Urol 1994; 152: 1115–1120.

49. Sokol RZ, Palacios A, Campfield LA, et al. Comparison of the kinetics of injectable testosterone in eugonadal and hypogonadal men. Fertil Steril 1982; 37: 425–431.

50. Bhasin S. Androgen treatment of hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 1221–1232.

51. Nieschlag E. Testosterone treatment comes of age: new options for hypogonadal men. Clin Endocrinol 2006; 65(3): 275–281.

52. Behre HM, Abshagen K, Oettel M, et al. Intramuscular injection of testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism: phase I studies. Eur Endocrin 1999; 140: 414–419

53. Rouskova D. Study to investigate the efficacy and safety of testosterone undecanoate vs. testosterone enanthate after i.m. injection in hypogonadal men (8 TU injections of the follow up period). 2002. data on file.

54. Rouskova D. Study to investigate the efficacy and safety of testosterone undecanoate vs. testosterone enanthate after i.m. injection in hypogonadal men. 2002. data on file.

55. Harle L, Basaria S, Dobs AS. Nebido: a long–acting injectable testosterone for the treatment of male hypogonadism. Expert Opin Pharmacother. 2005; 6: 1751–1759.

56. Bresink J, Elliesen J. Expert report on the clinical documentation of Nebido®. Clinical expert report No. A18149. 22 October 2003; data on file.

57. Yassin AA, Saad F, Traish A Testosterone undecanoate restores erectile function in a subset of patients with venous leakage: a series of case reports. J Sex Med. 2006; 3: 727–735.

58. Behre HM, von Eckardstein S, Kliesch S, Nieschlag E. Long–term substitution therapy of hypogonadal men with transscrotal testosterone over seven to ten years. Clin Endocrinol 1999; 50: 629–635.

59. Jordan WP. Allergy and topical irritation associated with transdermal testosterone administration: a comparison of scrotal and non–scrotal transdermal systems. Am J Contact Dermat 1997; 8: 108–113.

60. Swerdloff RS, Wang C, Cunningham G, et al. Longterm pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4500–4510.

61. Wang C, Berman N, Longstreth JA, et al. Pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men: application of gel at one site versus four sites: a General Clinical Research Center Study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 964–969.

62. Bhasin S., Cunningham G.R., Hayes F.J. et al. Testosterone Therapy in Adult Men with Androgen Deficiency Syndromes: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2006, 91(6):1995–2010.

63. Dobs AS, Hoover DR, Chen MC, Allen R. Pharmacokinetic characteristics, efficacy, and safety of buccal testosterone in hypogonadal males: a pilot study. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 33–39.

64. Morgentaler A. Testosterone and prostate cancer: an historical perspective on a modern myth. 2006; 50: 935–939.

65. Cooper CS, Perry PJ, Sparks AET, et al. Effect of exogenous testosterone on prostate volume, serum and semen prostate specific antigen levels in healthy young men. J Urol 1998; 159: 441–443.

66. Behre HM, Bohmeyer J, Nieschlag E. Prostate volume in testosterone–treated and untreated hypogonadal men in comparison to age–matched normal controls. Clin Endocrinol 1994; 40: 341–349.