Применение флуконазола для лечения грибковых инфекций в урологии

Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Султанова Е.А., Алленов С.Н., Шпоть Е.В.

Инфекции, вызванные дрожжеподобными грибами рода кандида (Candida spp.), являются наиболее частыми из всех инфекций, вызванных грибами. Кандиды часто являются возбудителями нозокомиальных инфекций и чрезвычайно редко – внебольничных инфекций у пациентов без нарушений мочевыделения. Возрастающая важность инфекций, вызванных грибами рода Candida, связана с широким применением инвазивных методов диагностики и лечения, иммуносупрессивной терапии и антимикробных препаратов, обладающих широким спектром антибактериальной активности [1–4].

Бессимптомная кандидурия и кандидозный цистит у женщин

Выявление кандид в моче называется кандидурией. Кандидурия редко обнаруживается у здоровых людей. К факторам риска кандидурии относятся:

• Сахарный диабет (СД). У больных с СД риск уроинфекций, вызванных грибами, значительно возрастает. СД является предрасполагающим фактором кандидурии, так как у пациентов с глюкозурией интенсивность роста грибов повышается, вследствие чего происходит активная колонизации грибами рода Candida влагалища женщин. Дополнительными факторами риска служат снижение фагоцитарной активности и неспецифической резистентности, а также задержка мочи у пациентов с нейрогенным мочевым пузырем [5]. К тому же больные СД чаще подвергаются инструментальным исследованиям и получают антибактериальные препараты.
• Антибактериальная терапия. У 30% здоровых лиц Candida колонизуют слизистую оболочку желудочно–кишечного тракта. Однако у пациентов, которые получают антибиотики, частота колонизации может достигать 100% [6]. Нет доказательств того, что назначение антибиотиков напрямую приводит к возрастанию пролиферации или вирулентности Candida, однако имеются данные, указывающие на то, что подавление эндогенной флоры антибиотиками приводит к колонизации Candida кишечника, половых путей, уретры [6].
• Катетеризация мочевого пузыря. Катетер, установленный в мочевой пузырь, является местом проникновения микроорганизмов в систему сбора мочи. Все длительно стоящие катетеры обязательно колонизируются флорой [7].
• Другие факторы риска. Другими факторами риска кандидурии являются пожилой возраст, женский пол [8], применение иммуносупрессивных препаратов, лучевой терапии, установка внутривенных катетеров, затруднение оттока мочи, туберкулез мочеполовой системы [6].

Бессимптомная кандидурия, как правило, обнаруживается случайно, не сопровождается клиническими проявлениями и не требует лечения, за исключением наличия у больных факторов риска генерализации инфекции.

В урологической клинике ММА нами было проведено лечение бессимптомной кандидурии у 15 больных: 9 больных страдали СД (причем уровень глюкозы в крови у них был корригирован недостаточно); 2 больных перенесли в недавнем прошлом химиотерапию по поводу рака молочной железы, у 4 больных были диагностированы выраженные нарушения функции мочевого пузыря по типу гипотонии детрузора.

Всем больным было проведено лечение: флуконазол внутрь 150 мг, однократно.

Как правило, однократного приема препарата оказывалось достаточно для ликвидации кандидурии. Повторный прием флуконазола потребовался лишь 1 больной, страдавшей СД. Отсутствие кандидурии было подтверждено при двукратном бактериологическом исследовании мочи, выполненном с интервалом в 2 недели.

Кандидозный цистит, помимо кандидурии, сопровождается обычными признаками воспаления мочевого пузыря: болью при мочеиспускании различной степени выраженности, болью в надлобковой области, учащенным мочеиспусканием малыми порциями, жжением в области наружных половых органов, терминальной макрогематурией.

В урологической клинике ММА нами было обследовано 58 таких больных:

• у 48 из них цистит имел смешанную этиологию (т.е. высевались бактерии преимущественно кишечной группы в титре >103 КОЕ/мл в сочетании с грибами рода Candida в титре >104 КОЕ/мл);
• у 10 больных при бактериологическом исследовании мочи были выявлены только грибы рода Candida в титре от 104 до 108 КОЕ/мл.

Пациенты этой последней группы длительно получали терапию антибиотиками широкого спектра действия по поводу хронического рецидивирующего цистита без достаточной противогрибковой профилактики.

Всем больным было проведено лечение с учетом чувствительности микрофлоры. Больным с циститом смешанной этиологии назначали антибактериальный препарат в сочетании с флуконазолом:

• антибактериальный препарат + флуконазол внутрь 100–200 мг/сут. (в зависимости от титра Candida и длительности антибактериальной терапии), 7–14 сут.

Больным с кандидозным циститом назначали флуконазол в виде монотерапии по схеме, приведенной выше.

Следует отметить, что лечение кандидурии оказалось эффективным в 100% случаев, что подтверждают результаты двукратного бактериологического исследования мочи, выполненного с интервалом в 2 недели.

Кандидозный баланопостит и уретрит у мужчин

Кандидозный баланопостит является одной из наиболее распространенных микотических инфекций полового члена [9]. Помимо самостоятельного поражения и развития баланопостита, имеет место вторичное присоединение кандидозной инфекции на фоне уже имеющегося баланопостита другой этиологии. Клиническая картина баланопостита, обусловленного грибами Candida, проявляется наличием пятнистой эритемы, отечности кожных покровов, появлением эрозивно–язвенных элементов, при этом патологический процесс может распространяться на кожу мошонки. Данные микроскопического и бактериологического исследований позволяют установить правильный диагноз [9].

Одним из путей инфицирования при кандидозном баланопостите является половой, однако решающее значение имеет наличие эндокринопатий (СД, заболевания щитовидной железы, ожирение и др.), снижение иммунологической реактивности организма и другие факторы.

В урологической клинике имеется опыт лечения 327 больных с кандидозным баланопоститом.

В зависимости от тяжести процесса проводилось лечение препаратами местного, системного действия или их сочетанием.

При легкой форме баланопостита, наряду с соблюдением гигиенических мероприятий, применяли:

клотримазол, 1% крем, местно 2–3 р/сут., 1–2 нед. или эконазол, крем или порошок, местно 2 р/сут., 1–2 нед.

При наличии факторов риска генерализации инфекции (например, у больных с СД или пациентов с иммуносупрессией), а также при выраженных воспалительных изменениях местную терапию дополняли препаратами для системного применения:

• флуконазол внутрь 150 мг, однократно или флуконазол внутрь 150 мг, в 1–е сут., затем 50 мг 1 р/сут, 7 сут. или флуконазол внутрь 200 мг, в 1–е сут., затем 100 мг 1 р/сут., 4 сут.

Указанная терапия оказывалась эффективной у 93–95% больных, что подтверждали результаты осмотра, микроскопического и бактериологического исследования. В 5–7% случаев курс лечения приходилось повторять или пролонгировать.

Нередко кандидозный баланопостит сочетается с кандидозным уретритом [9]. При этом у больных появляются боль при мочеиспускании, учащенное мочеиспускание, творожистые выделения из мочеиспускательного канала, гиперемия губок уретры.

Диагноз устанавливают на основании особенностей клинической картины и результатов лабораторных методов:

• микроскопическое исследование нативного или окрашенного по Граму препарата позволяет не только выявить наличие Candida с преобладанием вегетирующих форм гриба (мицелия и почкующихся дрожжевых клеток), но и оценить состав микрофлоры уретры (патогенных и условно–патогенных микроорганизмов) и выраженность лейкоцитарной реакции;
• бактериологическое исследование позволяет определить видовую принадлежность выделенной культуры гриба и сопутствующих микроорганизмов, а также оценить лекарственную чувствительность. Диагностически значимым служит рост колоний грибов >104 КОЕ/мл [9].

У 55 из 327 больных с кандидозным баланопоститом был также выявлен кандидозный уретрит.

Лечение при этом в обязательном порядке включало противогрибковый препарат системного действия:

• флуконазол внутрь 150 мг в 1–е сут., затем 50 мг 1 р/сут., 7 сут. или флуконазол внутрь 200 мг в 1–е сут., затем 100 мг 1 р/сут., 4 сут.

Профилактика грибковых инфекций

Опыт лечения урологических больных с различными воспалительными заболеваниями, требующими назначения антибиотиков широкого спектра действия, свидетельствует о том, что флуконазол является одним из основных и наиболее эффективных лекарственных средств, используемых для профилактики грибковой суперинфекции. В зависимости от длительности антибактериальной терапии, наличия сопутствующих заболеваний (особенно СД и иммуносупрессивных состояний) препарат назначают однократно, повторно или пролонгированными курсами:

флуконазол внутрь 150 мг, однократно (при необходимости – повторно через 1 нед. или флуконазол внутрь 50 мг 1 р/сут. ежедневно или через день, 7–14 сут.

Заключение

Флуконазол широко применяется в урологической практике.

Препарат имеет широкий спектр действия, включающий большинство видов Candida, Cryptococcus neoformans, дерматофиты, Malassezia furfur и «классические» диморфные возбудители Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis.

Среди грибов рода Candida наиболее чувствительными к флуконазолу являются C. albicans, которые являются возбудителями большей части грибковых урологических инфекций. Устойчивость штаммов C. albicans в ходе лечения развивается редко.

Флуконазол растворим в воде, быстро и почти полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте. В кровь попадает более 90% принятой внутрь дозы. Одновременный прием пищи, а также желудочная кислотность не влияют на абсорбцию препарата. Пиковые концентрации создаются в течение 1–2 ч, равновесные концентрации достигаются к 4–6–му дню при ежедневном приеме 1 дозы. Фармакокинетические свойства препарата одинаковы при пероральном или внутривенном введении.

В плазме крови с белками связывается не более 12% препарата, основное количество находится в свободной форме. Поэтому флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма.

Флуконазол выводится почками, в основном в неизмененной форме. В моче создаются очень высокие – более 100 мг/л – концентрации препарата. Выведение препарата зависит от скорости клубочковой фильтрации. Флуконазол весьма слабо метаболизируется печенью. Период полужизни в плазме крови составляет около 30 ч, дозировки и продолжительность терапии не влияют на период полужизни [10].

Таким образом, очевидно, что флуконазол можно считать препаратом выбора как для лечения, так и для профилактики грибковых инфекций у большей части урологических больных.

Литература

1. Storfer SP, Medoff G, Fraser VJ et al. Candiduria: retrospective review in hospitalized patients. Infect Dis Clin Pract 1994; 3: 23–9.

2. Leu HS, Huang CT. Clearance of funguria with short–course antifungal regimens: a prospective, randomized, controlled study. Clin Infect Dis 1995; 20: 1152–7.

3. Jacobs LG, Skidmore EA, Freeman K et al. Oral fluconazole compared with bladder irrigation with amphotericin B for treatment of fungal urinary tract infections in elderly patients. Clin Infect Dis 1996; 22: 30–5.

4. Lundstrom T, Sobel J. Nosocomial Candiduria: A Review. Clin Infect Dis 2001; 32: 1602–7.

5. Goeke TM. Infectious complications of diabetes mellitus. In: Grieco MH, ed. Infections in the abnormal host. New York: Yorke Medical Books, 1980; 585–600.

6. Fischer JF, Chew WH, Shadomy S et al. Urinary tract infections due to Candida albicans. Rev Infect Dis 1982; 4: 1107–18.

7. Stamm WE. Catheter–associated urinary tract infections: epidemiology, pathogenesis, and prevention. Am J Med 1991; 91 (suppl. 3B): 65S–71S.

8. Kauffman CA, Vazquez JA, Sobel JD et al. Prospective multicenter surveillance study of funguria in hospitalized patients. Clin Infect Dis 2000; 30: 14–8.

9. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем (под ред.А.А. Кубановой и В.И. Кисиной). М.: Литтерра, 2005.

10. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. М.: БИНОМ–Пресс, 2003.