Современные аспекты медикаментозной терапии больных гиперплазией простаты с использованием a1–адреноблокаторов

Григорян В.А., Локшин К.Л., Шпоть Е.В., Дымов А.М.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (аденома предстательной железы, ДГПЖ) – одно из наиболее частых заболеваний мужчин пожилого возраста. Заболеваемость увеличивается с возрастом. Если на аутопсии в возрасте 41–50 лет аденому предстательной железы находят примерно в 20% случаев, то в 51–60 лет – уже в 50%, а в 80 лет и старше – в 90%. Требующие лечения симптомы ГПЖ имеют место у 60% мужчин старше 50 лет [2].

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют об очевидной тенденции к старению населения. На сегодняшний день ожидаемая средняя продолжительность жизни мужчины в Европе и Северной Америке составляет 72 года и продолжает расти [4]. Динамика роста такова, что с 1980 по 2050 гг. население в возрасте более 65 лет должно удвоиться и достигнуть 15% от всей человеческой популяции. Как следствие, можно ожидать и увеличения количества потенциальных больных, страдающих гиперплазией предстательной железы. В связи с этим диагностика и лечение ДГПЖ представляют собой не только серьезную медицинскую, но и большую социальную проблему [2].

Необходимо отметить, что заболевание имеет прогрессирующий характер, а появление и увеличение с возрастом степени выраженности симптомов нижних мочевых путей, присоединение различных, порой тяжелых, осложнений, отрицательно сказываются на качестве жизни пациентов [2]. В связи с этим не вызывает сомнения важность раннего выявления клинически значимых форм гиперплазии предстательной железы и своевременного назначения адекватного лечения.

В строме предстательной железы, состоящей из коллагена и гладких мышц, в изобилии присутствуют симпатические нервы. Симпатическая нервная система регулирует состояние простатического отдела мочеиспускательного канала. Динамический компонент инфравезикальной обструкции при гиперплазии предстательной железы обусловлен увеличением количества и функциональной активности a1–адренорецепторов простаты, шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры. В гиперплазированной предстательной железе определяются три подтипа a1–адренорецепторов (a1А, a1В и a1D). Преобладающим подтипом a1–адренорецепторов являются a1А, которые ответственны за сокращение мышц простаты [11].

Симптомы нижних мочевых путей при гиперплазии предстательной железы можно разделить на две группы: обструктивные – затрудненное, вялой струей, с натуживанием мочеиспускание, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря; и ирритативные – учащенные позывы на мочеиспускание в дневное и ночное время, императивные позывы на мочеиспускание, которые могут сопровождаться неудержанием мочи.

Имеющиеся методы лечения больных гиперплазией предстательной железы можно разделить на 2 группы: консервативные и оперативные. К методам консервативной помощи следует отнести динамическое наблюдение, самолечение, медикаментозную терапию. Вторая группа представлена традиционными оперативными вмешательствами, такими как трансуретральная резекция простаты (ТУРП) и ее технические модификации, трансуретральная инцизия простаты (ТУИП), чреспузырная и позадилонная аденомэктомия. А также минимально инвазивными операциями, к которым можно отнести: методы термального воздействия на ДГПЖ (трансуретральную микроволновую термотерапию – TUMT, высокоинтенсивную ультразвуковую абляцию – HIFU, трансуретральную игольную абляцию – TUNA), лазеротерапию, хемоабляцию, лапароскопическую аденомэктомию и установку простатических стентов.

Основными показаниями для назначения медикаментозного лечения являются [1]:

• Наличие симптомов ДГПЖ любой степени выраженности, что крайне важно, причиняющих пациенту беспокойство и соответственно снижающих качество его жизни.
• Присутствие факторов риска прогрессирования ДГПЖ.
• Необходимость подготовки к оперативному лечению больного ДГПЖ для снижения риска и степени выраженности осложнений.

Медикаментозная терапия сегодня фактически стала самым широко распространенным методом лечения больных доброкачественной гиперплазией простаты.

В результате ее применения существенно снизилось количество оперативных вмешательств по поводу гиперплазии простаты. Так, к примеру, в США число трансуретральных и открытых аденомэктомий уменьшилось с 250000 в 1987 г. до 88000 в 2000 году, и это при том, что общее число пациентов, страдающих ДГПЖ, в результате старения населения увеличилось [4]. Аналогичные тенденции прослеживаются и в других странах, в том числе и в России.

На сегодняшний день, как известно, существует 3 группы препаратов, используемых в терапии больных гиперплазией простаты: a1–адреноблокаторы, ингибиторы 5a–редуктазы и растительные экстракты [2]. Наибольшее применение получили представители группы неселективных a–адреноблокаторов, например доксазозин (Камирен и др.).

На сегодняшний день установлено несколько механизмов действия a1–адреноблокаторов у больных гиперплазией простаты. Основной механизм доказан у всех используемых в настоящее время препаратов этой группы и заключается в уменьшении динамического компонента обструкции за счет снижения тонуса гладких мышц шейки мочевого пузыря, фиброзно–мышечной стромы и капсулы простаты [9]. Также доказано влияние a–адренергической иннервации на мочеиспускание на уровне спинного мозга и эфферентных волокон мочевого пузыря, что с точки зрения клинической эффективности может поставить под сомнение целесообразность селективного ингибирования a1А–адренорецепторов, расположенных исключительно в предстательной железе.

Еще одним механизмом действия a1–адреноблокаторов является улучшение кровообращения и восстановление энергетического обмена детрузора. Это подтверждают исследования по ультразвуковой допплерографической оценке простатического кровотока на фоне лечения доксазозином у больных хроническим простатитом. По данным многочисленных исследований, проведенных в нашей стране, 3–месячный прием доксазозина в дозировке 2 мг в сутки вызывает клиническое улучшение со снижением индекса IPSS более чем в 2 раза, почти в 2 раза улучшается качество жизни. Суммарная эффективность лечения составляет 93,3%, а побочные эффекты не превышают 3% [1]. После отмены доксазозина у разных больных может наблюдаться пролонгированный эффект – разное по продолжительности «последействие», обусловленное включением естественного адреноблокирующего механизма 3–a–андростендиона.

При назначении медикаментозной терапии необходимо учитывать, что она может быть весьма продолжительной, а нередко и пожизненной. В связи с этим чрезвычайно важна, наряду с эффективностью, безопасность терапии.

В урологической клинике Московской Медицинской Академии проведен анализ собственного опыта продолжительного лечения a1–адреноблокаторами: альфузозином, доксазозином и тамсулозином больных ДГПЖ в период с 1995 по 2004 годы. В основу анализируемых данных положены результаты проведенных нами клинических испытаний этих фармакологических препаратов с продолжительностью непрерывного лечения сроком до 2 лет. Количество больных, получавших a1–адреноблокаторы, представлено в таблице 1.

Длительность заболевания ДГПЖ составляла в группе больных, которым проводилось лечение альфузозином, от 6 месяцев до 12 лет (в среднем 3,1 года), доксазозином – от 1 года до 10 лет (в среднем 2,9 года) и тамсулозином – от 6 месяцев до 14 лет (в среднем 3,2 года).

Пациенты принимали альфузозин по 5 мг 2 раза в сутки. Доксазозин назначался в дозе 2 мг однократно в сутки в течение первых 2 недель, затем дозу повышали до 4 мг однократно в сутки. Тамсулозин назначался по 0,4 мг в сутки однократно.

Контрольные обследования проводились у больных через 1 месяц, 3, 6, 12 и 24 месяца. Субъективная оценка эффективности терапии проводилась с использованием анкеты IPSS–BS. В качестве критериев объективной оценки эффективности медикаментозного лечения альфузозином, доксазозином и тамсулозином использовали изменение максимальной скорости мочеиспускания (Qmax) при урофлоуметрии и объема гиперплазированной предстательной железы (по данным трансректального УЗИ).

Исходное среднее значение общего балла IPSS для пациентов, получавших альфузозин, составило 14,7, доксазозин – 15,3, тамсулозин – 15,9. После 3 месяцев терапии это значение уменьшилось соответственно до 7,9 (–6,8); 8,3 (–7) и 8,7 (–7,2). Необходимо отметить, что существенное статистически достоверное уменьшение степени выраженности симптоматики во всех трех группах было отмечено уже после первого месяца лечения. Через 24 месяца средний балл IPSS еще несколько снизился, что свидетельствует о сохраняющейся эффективности всех трех препаратов при длительном их использовании.

Анализ результатов оценки показателя качества жизни в группах больных гиперплазией предстательной железы, получавших медикаментозное лечение альфузозином, доксазозином и тамсулозином, продемонстрировал достоверное уменьшение (улучшение) среднего значения индекса качества жизни в процессе лечения для всех групп пацинтов. В то же время различия значений показателя качества жизни между группами больных были статистически недостоверными.

Для пациентов, получавших лечение альфузозином, исходное среднее значение Qmax составило 9,2 мл/с, доксазозином – 8,9 мл/с, тамсулозином – 9,1 мл/с. Увеличение максимальной объемной скорости во всех трех группах было отмечено уже после первого месяца лечения. Через 24 месяца средние показатели еще несколько повысились и составили соответственно 11,8 (+2,6) мл/с; 11,8 (+2,9) мл/с и 11,6 (+2,5) мл/с, свидетельствуя о сохраняющейся и сходной эффективности всех трех препаратов при длительном применении.

Статистически значимых изменений объема предстательной железы на протяжении периода терапии во всех трех группах установлено не было.

Безопасность лечения альфузозином, доксазозином и тамсулозином оценивали на основании частоты и выраженности побочных реакций, а также изменений в анализах крови и мочи в процессе медикаментозного лечения.

Общая частота нежелательных явлений, в частности обусловленных вазодилатацией, была ниже у тамсулозина. Однако именно у этого препарата, в отличие от других, было отмечено ретроградное семяизвержение. У больных с повышенным артериальным давлением в группе альфузозина (17 пациентов) и в группе доксазозина (28 пациентов) в ходе терапии была отмечена его нормализация соответственно у 12 (70,5%) и 21 (75%) больных. Необходимо подчеркнуть, что снижение показателей артериального давления происходило лишь у пациентов с исходно повышенными параметрами, при нормальном артериальном давлении оно не снижалось.

Схожие результаты были получены в международном многоцентровом исследовании, посвященном оценке эффективности и безопасности использования доксазозина у больных ДГПЖ [2]. Так, было показано, что терапия в отношении симптомов нарушенного мочеиспускания была достоверно эффективной у 93,3% больных гиперплазией предстательной железы. Побочные реакции при лечении доксазозином больных ДГПЖ возникли лишь у 19 (5,8%) из 328 пациентов. Наличие взаимосвязи между побочной реакцией и доксазозином отмечено только у 10 (3,0%) из 328 больных. У подавляющего большинства выраженность побочных реакций была незначительной, и она не мешала ежедневной активности пациента. У 17 (89,5%) из 19 больных побочные реакции самостоятельно разрешились.

На сегодняшний день самым большим исследованием, посвященным лечению ДГПЖ, является исследование MTOPS (Medical Treatment of Prostatic Symptoms). Это двойное слепое, плацебо–контролированное рандомизированное исследование, посвященное изучению возможностей терапии доксазозином, финастеридом или их комбинации в предотвращении/замедлении прогрессирования ДГПЖ, включавшее обследование 3047 пациентов (средний период наблюдения 4,5 года).

В результате было показано, что и доксазозин, и финастерид, и их комбинация достоверно эффективны в отношении симптомов нижних мочевых путей. Риск клинического прогрессирования заболевания при приеме доксазозина достоверно (p<0,001) снижается на 39%, на 34% при приеме финастерида (p<0,002) и на 66% при использовании комбинации доксазозин/финастерид (p<0,002) по сравнению с плацебо [8].

Необходимость длительной, порой пожизненной терапии больных гиперплазией предстательной железы делает актуальным поиск новых, эффективных и безопасных при длительном применении лекарственных форм и препаратов. В связи с этим, представляются перспективными новые формы a1–адреноблокаторов с медленным высвобождением. Так, к примеру, по данным Kirby и соавт., проведших сравнительное плацебо–контролированное рандомизированное исследование доксазозина длительного высвобождения и тамсулозина (n=52, продолжительность 20 недель), переносимость этих двух препаратов не имела статистически достоверных отличий при статистически значимо большей эффективности доксазозина [6].

В последние годы активно изучаются новые свойства a–адреноблокаторов. Так, в исследованиях Tahmatzopoulos A. и соавт. обсуждается возможность применения ряда a–адреноблокаторов, производных хиназолина, в частности доксазозина и теразозина, в качестве противоопухолевых препаратов в лечение рака простаты. Это связано с их способностью вызывать апоптоз, замедлять инвазию и миграцию раковых и эндотелиальных клеток, а также снижением их адгезии к компонентам экстрацеллюлярного матрикса, увеличивая, таким образом, их восприимчивость к аноикизу [10].

Также представляют интерес работы Kaplan S.A. и соавт., посвященные положительному влиянию a–адреноблокаторов, в частности доксазозина, на течение эректильной дисфункции у больных доброкачественной гиперплазией простаты. Было показана эффективность доксазозина в уменьшении эректильной дисфункции, что обусловлено блокадой постсинаптических a1–адренорецепторов гладко–мышечных клеток в кавернозных телах полового члена, в результате чего блокируется действие норадреналина и достигается вазодилатация, что улучшает эректильную функцию. Отмечено, что положительный эффект в ряде случаев наблюдается у пациентов с эректильной дисфункцией, рефрактерной к специфической терапии [5].

Таким образом, препараты группы a1–адреноблокаторов являются достоверно эффективными и безопасными в отношении симптомов нижних мочевых путей у больных гиперплазией простаты, в том числе и при продолжительном приеме. Дальнейшее изучение свойств a1–адреноблокаторов представляет большой интерес не только в отношении гиперплазии простаты и других заболеваний простаты.

Литература

1. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Локшин К.Л., Спивак Л.Г. Выбор метода лечения больных гиперплазией предстательной железы. Кострома, 2005.

2. Лопаткин Н.А. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. Н.А. Лопаткина, Москва, 1999.

3. Лопаткин Н.А., Аляев Ю.Г., Коган М.И., Лоран О.Б., Мазо Е.Б., Степанов В.Н. Эффективность и безопасность применения Доксазозина при лечении больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Урология, 2003, 5, 3–4.

3 EAU Recommendations on Benign Prostatic Hyperplasia. Update March 2004. (Eds.J. de la Rosette et al).

4. Health Care Finansing Administration: B.E.S.S. Data, Washington, DC, 2000.

5. Kaplan SA, DE Rose AF ed. Beneficial effects of extended–release doxazosin and doxazosin standard on sexual health. BJU Int, 2006 Mar; 97 (3):559–66.

6. Kirby R.S., Quinn S, Mallen S, Jensen D. Doxasosin controlled release vs Tamsulosin in the management of benign prostatic hyperplasia: an efficacy analyses. Int G Clin Pract. 2004 Jan 58 (1): 6–10.

7. Kuprianou N, Chon J, Benning CM. Effects of alpha–adrenoreceptor antagonists on cell proliferation and apoptosis in the prostate: therapeutic implications on prostatic disease. Prostate 2000; (Suppl 9): 42–49.

8. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, Andriole GL Jr ed. The long–term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2006 Jan; 175 (1):217–20.

9. Roehrborn CG, McConnel JD: Etiology, Pathophysiology, Epidemiology, and Natural History of Benign Prostatic Hyperplasia. Chapter 38. In Campbell’s Urology 8th edition, WB Sauders 2002.

10. Tahmatzopoulos A, Rowland RG, Kyprianou N. The role of alpha–blockers in the management of prostate cancer. Oncogene, 2005 Aug 11;24(34):5375–83

11. Roehrborn CG, McConnel JD: Etiology, Pathophysiology, Epidemiology, and Natural History of Benign Prostatic Hyperplasia. Chapter 38. In Campbell’s Urology 8th edition, WB Sauders 2002.