Рак предстательной железы: диагностика и результаты хирургического лечения локализованных и местнораспространенных форм

Рак предстательной железы (РПЖ) является большой социальной и медицинской проблемой. В 1999 г. в США было зарегистрировано более 179 тыс новых случаев РПЖ и 37 тыс человек умерло от РПЖ [2]. РПЖ является самым частым злокачественным новообразованием, встречающимся у мужчин в США, занимает второе место в списке смертей от рака и составляет 29% среди всех диагностированных новообразований. В России сведения противоречивы из-за отсутствия скрининговых программ. Введение подобных программ в США и других странах привело к повышению числа выявляемых случаев РПЖ, которые можно лечить радикально [4].

РПЖ характеризуется непредсказуемостью клинического течения. Некоторые опухоли остаются латентными многие годы, а некоторые быстро прогрессируют в некурабельные метастатические заболевания [13]. Лечение пациентов с локализованным РПЖ является центральным вопросом для практикующих урологов. В течение 10 лет увеличилась не только частота РПЖ, но и возросли возможности различных способов лечения. В настоящее время пациент и его врач могут выбирать между хирургическим лечением - радикальной простатэктомией (РПЭ), наружной лучевой терапией, брахитерапией, криоаблацией, андрогенной блокадой и комбинацией этих методов.

Безрецидивная выживаемость после РПЭ у пациентов с негативными хирургическими краями составляет 80%.

Наиболее частым выбором радикального лечения у мужчин с локализованным РПЖ являются РПЭ или лучевая терапия. РПЭ выбирают 30-60% пациентов с клинически локализованным РПЖ, и тем самым они получают шанс излечиться. К сожалению, от 29 до 59% клинически локализованных опухолей, удаляемых посредством РПЭ, имеют экстрапростатическое распространение при послеоперационном изучении и не могут быть излечены полностью одной лишь РПЭ. Необнаруженная экстракапсулярная опухолевая экстензия может привести к ее неполному иссечению и повышает риск рецидивирования [5].

Диагностика и стадирование РПЖ

Современные методы локального стадирования включают пальцевое ректальное исследование (ПРИ), определение простатического специфического антигена (ПСА), трансректальное УЗИ, секстантную биопсию, компьютерное аксиальное сканирование и эндоректальное ядерно-магнитнорезонансное (ЯМР) исследование. Недостаточная чувствительность этих методов приводит к недооценке стадии почти в 50% случаев.

Сейчас очевидно, что все больше случаев вновь диагностируемого РПЖ выявляются благодаря повышению уровня ПСА и они относятся к Т1с. ПСА вместе со шкалой Глисона - четкие клинические указатели стадии заболевания. Доля случаев РПЖ с экстракапсулярной экстензией повышается с 30,7% при ПСА менее 4 нг/мл до 72,8% при уровне > 20нг/мл. Пациенты с ПСА > 20 нг/мл имеют более чем 5-кратный риск экстракапсулярной экстензии в сравнении с ПСА < 4нг/мл.

ПСА-скрининг позволяет выявить 90% пациентов с локализованными формами и 86% - с патоморфологически локализованными формами на момент радикальной простатэктомии. С другой стороны, только 30% пациентов с РПЖ, у которых заболевание обнаружено вначале при пальпации, имеют локализованный РПЖ.

Второе важное обстоятельство - вовлечение лимфатических узлов (ЛУ). До внедрения ПСА 25-50% пациентов имели позитивные ЛУ. В эру ПСА частота позитивных ЛУ снизилась до 2-3%.

Трансректальное УЗИ используется для стадирования РПЖ по ограниченным показаниям. Текущие исследования сообщают о 50-70% точности в зависимости от различных факторов [10].

Точность эндоректального ЯМР-исследования в локализации очагов составляет 61%, со схожей чувствительностью - 60% и специфичностью - 63%. Вероятность обнаружения фокусов РПЖ размером менее 5 мм невелика, тогда как для очагов более 10 мм она составляет 89%. Эндоректальное ЯМР-исследование может лучше локализовать опухоль у пациента, чтобы избежать ненужных биопсий предстательной железы (ПЖ). Использование ЯМР целесообразно у пациентов с двумя или более негативными биопсиями и риском РПЖ на основании изменений ПСА и его дериватов [3].

Секстантная биопсия под УЗ-контролем (биопсия по средней линии парасагитальных областей у основания, в середине и у апекса железы билатерально) является стандартом в диагностике РПЖ с тех пор, как описана в 1989г. Hodge et al. Однако многочисленные наблюдения в эру ПСА подвергают сомнению предложенную технику биопсии, так как она была рекомендована у пациентов с очевидными пальпаторными изменениями. В настоящее время большинство пациентов подвергаются биопсии лишь на основании повышения уровня сывороточного ПСА и не имеют пальпаторных изменений. Кроме того, вероятность диагноза РПЖ у пациентов с непальпируемыми изменениями в простате при использовании секстантного доступа, зависит от размера ПЖ, подтверждая, что нужна альтернативная техника у мужчин с большой ПЖ. Предлагаемые современные варианты предполагают забор 10-12 и более биопсийных столбиков с расположением иглы максимально латерально в периферической зоне [7].

Хирургическое лечение - метод выбора в лечении локализованного РПЖ. До 1980 гг. процедура сопровождалась существенным числом интра -, послеоперационных и поздних осложнений. В последние годы наблюдается отчетливая тенденция к снижению их числа и летальности. Современный анатомический подход к РПЭ основывается на принципах прямой визуализации и идентификации анатомических структур в тазу. Однако есть пациенты с экстрапростатическим заболеванием не излечиваемые при этом. Они, возможно, могли бы выбрать другие методы, если бы исход хирургического лечения был лучше предопределен с помощью предикторов экстракапсулярной экстензии опухоли.

Экстракапсулярная экстензия и частота позитивных краев

Первое исследование, анализирующее края резекции при РПЭ, было опубликовано в 1983 г. Однако многочисленные материалы трудносопоставимы среди клиник, так как представлены бригадами с различной техникой и в разные периоды. Примерно половина мужчин, подвергшихся РПЭ при клинически локализованном РПЖ, имели экстракапсулярную экстензию при патоморфологическом изучении. При этом 5,9% имели позитивные л/узлы, 7,8% - метастазы, 15,6% вовлечение семенных пузырьков [1].

Частота позитивных краев (ПК) при РПЭ варьирует от 16 до 46%. Совершенно очевидно, что главную роль в этих вариациях играют:

• отбор пациентов;
• различие в хирургической технике;
• метод подготовки образцов удаленной ПЖ.

Отбор пациентов

В развитых странах происходит существенное изменение структуры пациентов. С 1988 по 1992 гг. только 1,4% кандидатов для РПЭ имели Т1с (непальпируемое заболевание, выявленное при биопсии). В последний год, по данным клиники Johns Hopkins, 46% мужчин имели Т1с. Эти изменения нехарактерны для России, так как, по данным клиники урологии Военно-медицинской академии, 87% пациентов имеют пальпаторные изменения на момент выполнения биопсии простаты (стадия Т2а и более). Непальпируемая опухоль ассоциируется с низкой патологической стадией, малой частотой ПК и меньшим объемом опухоли в сравнении с пальпируемой. Это, как правило, сочетается с более благоприятными исходами.

Традиционными показаниями для РПЭ являются:

• клинически локализованные формы РПЖ Т1b; T1с; T2, в некоторых случаях Т3;
• ожидаемая продолжительность жизни более 10 лет;
• возраст не более 70-72 лет.

Технические различия в выполнении РПЭ

Снижение позитивных хирургических краев может быть обусловлено модификацией хирургической техники. Термин "анатомический подход при РПЭ", заменяется на "нервосохраняющий". Эти изменения в номенклатуре показывают, что решение сохранить или резецировать заднелатеральные сосудисто-нервные пучки (СНП) принимается индивидуально от случая к случаю и основано на пред- и интраоперационных находках. Техника широкого иссечения СНП не была частью стандартной РПЭ. С дальнейшим улучшением понимания перипростатической анатомии стала возможной более тщательная и точная диссекция апикальной части простаты, что уменьшило вероятность позитивного края на этой стороне.

В настоящее время анатомический подход к РПЭ предлагается пациентам с пальпируемыми латеральными очагами, частично в апексе железы, выявленными в предоперационном периоде. В этих случаях прибегают к широкому иссечению одного или обоих СНП. Все мужчины, которые не были потентны до операции, также подвергаются широкой эксцизии обоих СНП. У пациентов с протяженной капсулярной пенетрацией, широкое иссечение СНП ассоциируется с низкой вероятностью позитивных краев в сравнении со случаями, когда эта процедура не выполнялась. По данным клиники Baylor, позитивный хирургический край наиболее часто встречается заднелатерально, в области СНП. Поэтому они модифицировали хирургическую технику и начали резецировать весь или часть СНП более часто. Это привело к снижению частоты ПК на протяжении 1987-90 гг. с 24% до 19%. Опасным является дополнительное иссечение и удаление тканей апикальной области, так как оно приводит к увеличению риска послеоперационного недержания мочи. В клинике урологии ВМА при выполнении 61 радикальной простатэктомии, техника операции (би- или монолатеральное сохранение СНП и пубопростатических связок, объем апикальной резекции) определялась в соответствии с предварительными биопсийными находками. При нахождении злокачественных клеток в двух биопсийных столбиках одной доли, один из которых был выполнен опухолью на всем протяжении, СНП на стороне поражения иссекался. При локализации опухолевых клеток в 3-х биопсийных столбиках производили билатеральное иссечение пучков. Материалы предоперационной биопсии сопоставляли с патологическими находками при изучении удаленной предстательной железы. Частота экстракапсулярной экстензии и позитивных хирургических краев возрастала с увеличением числа позитивных биопсийных столбиков и объема опухолевых клеток в них.

Влияние ПК на прогрессию РПЖ после РПЭ

Безрецидивная выживаемость для пациентов с негативными хирургическими краями составляет 80%. У пациентов с ПК - от 42 до 64% в течение 5 лет. Только два института имеют 10-летние наблюдения. У пациентов с негативными краями из клиники Hopkins - 74,8% в сравнении с 41,9% у пациентов с ПК. Данные из клиники Duke свидетельствуют о 10-летней безрецидивной выживаемости у 38%. Безрецидивная выживаемость для пациентов с негативными хирургическими краями составляет 80%. У пациентов с ПК - от 42 до 64% в течение 5 лет. Только два института имеют 10-летние наблюдения. У пациентов с негативными краями из клиники Hopkins - 74,8% в сравнении с 41,9% у пациентов с ПК. Данные из клиники Duke свидетельствуют о 10-летней безрецидивной выживаемости у 38%.

Расхождения между ПК и прогрессией

Существует несколько потенциальных объяснений тому факту, что многие пациенты с ПК не имеют прогрессии. Первое - возможно, что только длительный период наблюдения подтверждает прогрессию. Против этого аргумента говорит тот факт, что измерение ПСА является очень чувствительным индикатором постпростатэктомической прогрессии. Другое потенциальное объяснение таково, что в ощутимом числе случаев с ПК (по определению патоморфологов) на самом деле у пациента не имеется резидуальной опухоли. Вероятность позитивных артефактов велика, т.к. возможны интра - и послеоперационные повреждения перипростатических тканей. Этот фактор играл важную роль в работе из клиники Hopkins при удалении простаты с сохранением СНП. После осмотра удаленной железы хирурги отдельно удаляли СНП. Подобные образцы дают уникальную возможность оценить простату в области СНП по краю резекции и затем исследовать отдельно удаленный пучок. Epstein et al. на основании 196 РПЭ выделил три группы пациентов с различными прогнозами, расположив их по увеличению риска прогрессии [6].

• Негативный край и степень злокачественности низка;
• Позитивный край или степень злокачественности высока;
• Сочетание ПК и высокой степени злокачественности.

Биохимический и клинический рецидивы после РПЭ

Неудачное радикальное лечение определяется биохимически, как повышенный уровень сывороточного ПСА (> 0,25 нг/мл) при локальном рецидиве или дистантном метастазировании. Биохимический рецидив может быть результатом неполного иссечения опухоли или ростом микрометастазов. В серии Partin et al. вероятность рецидива была прямопропорциональна повышению клинической и биохимической стадии, предоперационному уровню ПСА и сумме Глисона. При ПСА > 10нг/мл частота рецидивирования была 44% в сравнении с 17% при ПСА от 4 до 10нг/мл. Предикторами рецидива являются истинная патологическая стадия, вовлечение ЛУ и семенных пузырьков, сумма Глисона при биопсии, сывороточный ПСА и клиническая стадия при пальцевом ректальном исследовании. Они могут быть использованы для определения вероятности рецидивирования после РПЭ или отбора пациентов для адъювантной терапии [12].

Пациентов после РПЭ можно распределить по прогнозу на 3 группы:

• Плохой прогноз - вовлечение семенных пузырьков или лимфоузлов или обширная экстракапсулярная пенетрация с суммой Глисона >7;
• Умеренный - орган-ограниченный рак или незначительная экстракапсулярная пенетрация с суммой Глисона 7 или обширная экстракапсулярная пенетрация с суммой Глисона 6;
• Благоприятный - орган-ограниченный рак или незначительная капсулярная пенетрация с суммой Глисона <7.

Учитывая период полураспада ПСА (3,2 дня), следует выжидать несколько недель для того, чтобы сывороточный ПСА стал неопределяемым. Через 21 день уровень ПСА должен быть неопределяемым, если вся ткань ПЖ удалена, а предоперационный уровень был менее 15 нг/мл [11].

У пациентов с орган-ограниченным заболеванием, вероятность отсутствия заболевания по результатам ПСА составляет 95% в течение 5 лет и 90% в течение 10 лет.

Когда ПСА растет, понятно, что идет речь о рецидиве, но нельзя точно различить локальное рецидивирование от дистантного метастазирования. Дистантное метастазирование ассоциируется с коротким временем удвоения ПСА (менее 6 месяцев), а локальное рецидивирование - с длительным временем удвоения ПСА [7].

Локальный рецидив определяется, как пальпируемое уплотнение в месте операции в сочетании с повышением ПСА с или без позитивной биопсии, или с позитивной без пальпируемого уплотнения, вне зависимости от уровня ПСА.

Дистантные метастазы подтверждаются позитивным радионуклидным сканированием, рентгенографией грудной клетки, компьютерной томографией или ЯМР, которые демонстрируют присутствие диссеминированного РПЖ. Гистологическое подтверждение РПЖ в удаленной ткани без радиографической верификации также свидетельствует о дистантном метастазировании.

Следует надеяться, что достижения в диагностике позволят лучше отбирать пациентов для адъювантной локальной или системной терапии. Ранее польза КТ и ЯМР в выявлении метастазов в ЛУ была невысока (чувствительность 36%). Новые поколения КТ и ЯМР-сканеров могут визуализировать тазовые и абдоминальные ретроперитонеальные ЛУ с лучшим разрешением. Радионуклидное сканирование костей выполняется для определения костных метастазов, а для более детальной оценки возможно использование других радиографических методик. Использование пальцевого ректального исследования тоже не очень информативно и скорее является следствием "прокрустова ложа" урологических воззрений. Ни у одного пациента нашей клиники с биохимическим рецидивом не было выявлено отклонений при ПРИ. Кроме того, велика доля субъективизма и многое зависит от опыта и навыков исследователя.

Целесообразно ли выполнение РПЭ при клинической стадии Т3?

Современная хирургическая техника дает возможность полностью удалять экстракапсулярные формы РПЖ у пациентов в стадии Т3N0M0, а также выделять пациентов группы риска, которым при необходимости может назначаться адъювантная терапия [9].

Низкое соотношение метастазирования в ЛУ показывает, что рост опухоли в этой стадии еще длительное время ограничен и поэтому может быть локально излечен. В литературе описывается зависимость частоты поражения ЛУ от объема опухоли и степени ее дифференцировки. При этом отмечают, что подавляющее большинство опухолей в стадии Т3 перед операцией относят к Т2.

Следует остановиться и на комбинированных методах лечения. Так, в клинике Mayo сравнивали равноценные группы пациентов после РПЭ в сочетании с орхэктомией и после одной лишь орхэктомии. С 1967 г. по 1995 г. было оценено 1110 пациентов с позитивными ЛУ. Достигнута общая выживаемость более 10 лет для комбинированной группы (66 ±6%) в сравнении с орхэктомией (28 ±6%). Раковоспецифическая выживаемость в первой группе была выше (79 ±5%), чем в группе с орхэктомией (39 ±7%). Это ретроспективное исследование пациентов в стадии рТХN+ подтверждает, что РПЭ с ранней адъювантной орхэктомией обеспечивает существенные достижения в общей и раковоспецифической выживаемости в сравнении с одной лишь орхэктомией [8].

Теоретически хирургическая циторедукция, уменьшая объем опухоли, делает системную терапию более эффективной. В комбинации РПЭ с андрогенной аблацией 5- и 10-летняя выживаемость без прогрессии составила 80 и 76% соответственно [4]. Исследования позволили сделать вывод, что первичное локальное лечение (РПЭ) приводит к существенному увеличению выживаемости пациентов в сравнении с нелеченными подобным образом.

Эти сообщения указывают на возможность и целесообразность применения активной хирургической тактики как для "традиционных" стадий РПЖ - Т1-Т2, так и в отношении местнораспространенных процессов без вовлечения лимфоузлов (Т3N0M0). Этот опыт особенно бесценен и убедителен у молодых пациентов. Наши результаты подтверждают, что РПЭ является безопасной операцией у тщательно отобранных пациентов при наличии опытной хирургической команды. Кроме того, текущие исследования, возможно, позволят рационально использовать новые методы лечения, такие как использование аутовакцин и дендритных клеток, усиливающие циторедуктивный эффект. Окончательный же ответ на вопрос, показана ли РПЖ и при Т3, может быть дан после очень длительного наблюдения.

Литература:

1. Brewster S.F., Oxley J.D., Trivella M., Abbott C.D. Preoperative p53, bcl - 2, CD44 and e-cadherin immunohistochemistry as predictors of biochemical relapse after radical prostatectomy. // J.Urol. - 1999. - Vol. 161, №4. - Р.1238-1243.]
2. Сadeddu J.A. Partin A.W., Epstein J.I., Walsh P.C. Stade D1 (T1-3, N1-3, Мо) prostate cancer: a case-controlled comparison of concervative treatment versus radical prostatectomy // Urology. - 1997. - Vol. 50.- P.251-256.
3. Carter H.B. Is sextant prostate biopsy the standard of care in the PSA era. // AUA NEWS. - September/October 1999. - Vol. - 4, - Number 5.
4. Catalona W.J., Partin A.W., Slawin K.M. A multicenter clinical trial evaluation of free PSA in differentiation of prostate cancer from benign disease.// J. Urol., part 2.- 1997.- Vol.157.- P. 111, abstract 434.
5. Editorial: new methods for predicting extracapsular extension before surgery for prostate cancer // J. Urol. - 1999. - Vol. 162, №4. - Р. 1359 - 1360.
6. Epstein J.I., CarMichael M., Walsh P.S. Adenocarcinoma of the prostate invading the seminal vesicle: definition and relation of tumor volume, grade and margins of resection to prognosis// J.Urol.- 1993.- Vol. 149.- P.1040-1046.
7. Garg S., Fortling B., Chadwick D., Robinson M.C., Hamdy F.С. Staging of prostate cancer using 3-dimensional transrectal ultrasound images: a pilot study // J. Urol. - 1999. - Vol. 162, №4. - Р. 1318 - 1321
8. Ghavamian R., Bergstralh E.J., Blute M.L., Slezak J. Radical retropubic prostatectomy plus orchiectomy versus orchiectomy alone for pTxN + prostate cancer: a matched comparison. // J.Urol. - 1999. - Vol. 161, №4. - Р.1223-1228.
9. Gilliland F.D., Hoffman R.M., Hamilton A., Albertsen P., Eley J.W., Harlan L., Stanford J.L., Hunt W.C., Potosky A. Predicting extracapsular extension of prostate cancer in men treated with radical prostatectomy: results from the population based prostate cancer outcomes study // J. Urol. - 1999. - Vol. 162, №4. - Р. 1341 - 1345.
10. Perrotti M., Han K-R., Epstein R E., Kennedy E C., Rabbani F., Badani K., Pantuck A. J., Weiss R. E., Cummings K.B. Prospective evaluation of endorectal magnetic resonance imaging to detect tumor foci in men with prior negative prostatic biopsy: a pilot study // J. Urol. - 1999. - Vol. 162, №4. - Р. 1314-1317.
11. Pound C.R., Сhristens-Barry O.W., Gurganus R.Т., Partin A.W., Walsh Р.С. Digital rectal examination and imaging studies are unnecessary in men with undetectable prostate specific antigen following radical prostatectomy // J. Urol. - 1999. - Vol. 162, №4. - Р. 1337 - 1340.
12. Richie J.P. Screening for prostate cancer. Why the controversy? // Сontemporary Urology. - 1998. - Vol. 10, №7. - P. 26 - 38. 13. Walsh P.С. Detectable PSA after surgery for prostate cancer: what I tell my patients. // AUA NEWS - September / October 1999. - Р. 25.

Велиев Е.И., Петров С.Б.
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург