Особенности антибактериальной терапии пиелонефритов

Пиелонефрит - неспецифическое инфекционно-воспалительное заболевание почек, при котором в процесс вовлекаются почечная лоханка, чашечки и паренхима почки с поражением в первую очередь и в основном ее межуточной ткани. В конечной стадии заболевания в процесс вовлекаются кровеносные сосуды и клубочки. В итоге развивается так называемый бактериальный вариант интерстициального нефрита (Руководство по урологии под ред. Лопаткина Н. А., т.2 1998 г).

Эпидемиология

Во многих руководствах, в том числе отечественных, пиелонефрит оценивается, как самое частое заболевание почек. В настоящее время хорошо известно, что заболеваемость пиелонефритом имеет 3 возрастных пика, сцепленных с полом ("Нефрология" под ред. Тареевой, т. 2, 1995 г.). Первый пик приходится на раннее детство (до 3 лет). Отмечается значительное преобладание девочек над мальчиками; второй пик заболеваемости пиелонефритом приходится на наиболее активный репродуктивный возраст (18-30 лет), сохраняется также преобладание женщин. Большая часть заболеваний пиелонефритом женщин этой популяции связана с беременностью и родами. Третий пик приходится на пожилой и старческий возраст и характеризуется прогрессирующим увеличением заболеваемости мужчин.

Классификация

Существует много разнообразных классификаций пиелонефрита. Различают первичный и вторичный пиелонефрит. Вторичный пиелонефрит встречается в 5 раз чаще первичного. В его основе лежат органические или функциональные изменения в почках и мочевых путях. Пиелонефрит делят на острый и хронический, одно- или двусторонний и т.д.

Этиология

Пиелонефрит - заболевание бактериальной природы, однако специфического возбудителя не существует. Пиелонефрит вызывают различные микроорганизмы - бактерии, микоплазмы, вирусы, грибы.

Наиболее частым этиологическим фактором являются грамположительные и грамотрицательные условно патогенные бактерии, многие из которых принадлежат нормальной микрофлоре человека. Пиелонефрит вызывают кишечная палочка, протей, энтеробактер, клебсиелла, синегнойная палочка, стафилококки (золотистый, эпидермальный), энтерококки и др. Вид и характер бактериальной флоры имеют большое значение в возникновении пиелонефрита. Так, например, белый и золотистый плазмокоагулирующие стафилококки способны вызвать гнойно-воспалительный процесс в неизмененной почке, в то время как другие микроорганизмы, как правило, вызывают пиелонефрит при наличии предрасполагающих факторов. К ним относятся: бактериурия; рефлюксы на различных уровнях; инструментальное обследование мочевых путей; обструкция мочевых путей; заболевания простаты и парауретральных желез; возраст больных (особенно пожилой и старческий); беременность; сахарный диабет; гипертоническая болезнь с ангионефросклерозом; предшествующие болезни почек (интерстициальные нефриты различного генеза, врожденная патология и др.); подагра; миеломная болезнь; воздействие лекарств.

Необходимо отметить, что в настоящее время редко определяется один вид микроорганизмов, вызывающих пиелонефрит. Необходимо также помнить о роли протопластов и L-форм микроорганизмов. Установлена возможность развития L-форм практически у всех видов микроорганизмов, участвующих в развитии пиелонефрита. L-формы более устойчивы к внешним воздействиям, не растут на обычных питательных средах, поэтому их очень трудно идентифицировать.

Пиелонефрит, вызванный протопластными формами микроорганизмов, хуже поддается лечению, способствуя переходу острого пиелонефрита в хронический.

В последние годы особенно возросла роль госпитальных штаммов микроорганизмов в качестве возбудителей пиелонефрита.

Патогенез

При пиелонефрите, как при любом инфекционно-воспалительном заболевании, основными патогенетическими звеньями являются проникновение бактерий в пораженный орган и состояние противоинфекционной защиты макроорганизма.

Основные пути проникновения инфекции в почку - гематогенный и уриногенный. Гематогенный путь возможен на фоне острых заболеваний бактериальной природы как вне мочевых путей (тонзиллит, фурункулез, кариозные зубы, инфицированная рана и др.), так и в них (уретрит, цистит), в половых органах (эпидидимит, простатит, сальпингооворит и др.). Однако для возникновения пиелонефрита, кроме бактериурии, необходимо наличие предрасполагающих факторов, наиболее существенными из которых являются нарушения оттока мочи, крово- и лимфообращения. Основными причинами нарушения оттока мочи являются врожденное или приобретенное сужение мочеточника, нефроптоз, камни, опухоли; сдавление мочеточников снаружи опухолью, воспалительными инфильтратами или функциональными нарушениями при повреждении позвоночника.

Уриногенный (восходящий) путь имеет место при инфицировании нижних отделов мочевыделительного тракта или за счет активации сапрофитной флоры, обычно находящейся в дистальном отделе уретры.

Наряду с местными факторами в патогенезе пиелонефрита большое значение имеют и общие: снижение сопротивляемости организма к инфекции в результате гипо- и авитаминоза, переутомления, эндокринных, простудных заболеваний и т.д.

При любом пути проникновения инфекции микробы обычно задерживаются в венозных капиллярах почки, откуда распространяются на межуточную ее ткань, вызывая в ней развитие гнойно-воспалительного процесса.

Важным звеном патогенеза хронического пиелонефрита могут быть процессы, вызывающие повышение внутрилоханочного давления, что осложняется лоханочно-почечными рефлюксами с флебо- и лимфостазом в паренхиме почки. Кроме того, воспалительно-склеротические изменения клетчатки почечного синуса (педункулит), предшествуя пиелонефриту или осложняя его течение, могут привести к расстройству венозного и лимфатического оттока через магистральные сосуды почек. Флебостаз и лимфостаз, связанный с ними отек интерстиция способствуют фиксации в паренхиме патогенных микроорганизмов, а гипоксия паренхимы - их выживанию.

Раньше всего поражается мозговой слой почки. Это связывают с менее интенсивным его кровоснабжением по сравнению с кровоснабжением коркового слоя и высокой осмолярностью, способствующей выживанию в нем L-форм бактерий, а также с большим содержанием аммония, подавляющего один из компонентов комплемента, что может задерживать фагоцитоз и снижать бактерицидное действие антител. Важное значение придают также ранимости тонкостенных венозных сплетений, расположенных близко к эпителию чашечек, благодаря чему при резком повышении внутрилоханочного давления инфицированная моча поступает в интерстиций и венозную сеть, а возникающие отек и нарушение венозного и лимфатического оттока способствуют фиксации микрофлоры в мозговом слое.

Клиническая картина

Примерно в 80% случаев начало острого пиелонефрита характеризуется резким и значительным повышением температуры тела (до 39-40°C, иногда и выше), потрясающими ознобами, потами, артралгиями, быстрым нарастанием симптомов общей интоксикации - слабости, вялости, разбитости, тошноты, рвоты и т.д. Лихорадка обычно ремиттирующего характера, иногда - постоянная, может сопровождаться высыпаниями простого герпеса.

Типичным проявлением заболевания являются боли в области поясницы, иногда тупые, иногда достигающие значительной интенсивности. Весьма часто, как следствие и одновременно текущего цистита, появляются дискомфорт при мочеиспускании, поллакиурия или дизурия.

Начальной стадией заболевания является интерстициальный серозный нефрит, который не сопровождается деструкцией почечной ткани. Более поздняя - стадия гнойного воспаления, характеризующаяся разрушением почечной ткани в очаге воспаления. В зависимости от характера изменений в почечной паренхиме при остром пиелонефрите развивается апостематозный пиелонефрит, карбункул или абсцесс почки. Симптоматика острого пиелонефрита во многом зависит от наличия и степени нарушения пассажа мочи.

Клиническая картина хронического пиелонефрита имеет тенденцию к волнообразному течению: периоды обострения чередуются с периодами ремиссии. Клиника хронического пиелонефрита во многом зависит от активности проявлений и распространения воспалительного процесса в почке. В стадии активного воспалительного процесса клиническая картина идентична острому пиелонефриту. В стадии ремиссии проявления хронического пиелонефрита неспецифичны: головная боль, слабость, утомляемость, отсутствие аппетита, похудание, тянущие ощущения в реберно-позвоночном углу и т.д.

Диагностика

Для диагностики острого и хронического пиелонефрита большое значение имеют правильный сбор анамнеза, данные объективного осмотра (лихорадка, интоксикационный синдром, боли в пояснице с признаками поражения почки), лабораторные данные. В клиническом анализе крови выявляют лейкоцитоз, увеличение количества нейтрофилов, а через 3-5 дней и позже - увеличение СОЭ. При выраженной гнойной интоксикации - анемия с патологическими изменениями в морфологии эритроцитов (анизоцитоз, пойкилоцитоз и т.д.). Возможна гипергаммаглобулинемия, повышение уровня ЩФ, мочевины, креатинина и остаточного азота.

В общем анализе мочи выявляется лейкоцитурия (однако не у всех пациентов), могут быть обнаружены повышенное содержание белка, свежие и выщелоченные эритроциты (вследствие наличия конкремента, некротического папиллита или других причин). Лабораторная диагностика включает также посев мочи с последующей идентификацией возбудителя и определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам.

С целью уточнения диагноза и выработки терапевтической тактики приходится прибегать к методам дополнительного обследования, наиболее информативными из которых являются хромоцистоскопия, обзорная и экскреторная урография, ультразвуковая диагностика почек, радионуклидные методы. По специальным показаниям применяются абдоминальная аортография, селективная почечная артериография и компьютерная томография.

Лечение

Лечение пиелонефрита должно быть комплексным, включающим следующие аспекты: устранение причины, вызывающей нарушение пассажа мочи, антибактериальную и симптоматическую терапию.

Антибактериальная терапия обострения хронического пиелонефрита, а тем более острого пиелонефрита должна начинаться без промедления. Эмпирическая терапия подразумевает выбор антибиотиков, которые являются активными в отношении наиболее актуальных возбудителей этого вида инфекций. Согласно рекомендациям Европейского общества урологов (2001) у пациентов с пиелонефритом в стадии гнойного воспаления рекомендуется терапия фторхинолонами, аминопенициллинами с ингибиторами b-лактамаз, цефалоспоринами II-III поколения и аминогликозидами, в форме для парентерального применения ("Эмпирическая антибактериальная терапия гнойного пиелонефрита" Л.А. Синякова, В.Б. Белобородов. Кафедра урологии, кафедра инфекционных болезней Российской медицинской академии постдипломного образования, Москва). При подозрении на флору, резистентную к проводимой терапии, рекомендуется выбирать препараты, активные в отношении Pseudomonas spp., т.е. фторхинолоны (если они не применялись на этапе эмпирической терапии), ациламинопенициллины (тикарциллин) с ингибиторами b-лактамаз, антисинегнойные цефалоспорины III поколения (цефтриаксон), цефалоспорины IV поколения или карбапенемы. В качестве компонента комбинированной терапии могут применяться аминогликозиды.

Имеются публикации отечественных авторов, посвященные указанному типу терапии больных пиелонефритом. В этих публикациях при тяжелом течении пиелонефрита у госпитализированных больных рекомендуется применение цефалоспоринов II-III поколения (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон), амоксициллина/клавуланата, офлоксацина, ципрофлоксацина или гентамицина (±ампициллин) парентерально до исчезновения лихорадки с последующим пероральным применением в течение 14 дней норфлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацина или амоксициллина/клавуланата ("Эмпирическая антибактериальная терапия гнойного пиелонефрита", Л.А. Синякова, В.Б. Белобородов).

Несмотря на продолжительный период широкого применения антибактериальные препараты пенициллинового ряда и в настоящее время сохраняют высокую эффективность для лечения инфекции мочевыводящих путей. Группа пенициллинов включает целый ряд препаратов, которые в зависимости от происхождения, химической структуры и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп. Однако в связи с широким распространением микроорганизмов, продуцирующих b-лактамазы, целесообразно применение представителей группы ингибиторзащищенных пенициллинов (например, амоксициллина/клавуланата, ампициллина/сульбактама и др.).

Цефалоспорины III-го поколения справедливо занимают одну из ключевых позиций в химиотерапии инфекционных заболеваний мочевыводящих путей. Цефалоспорины III-го поколения кардинально отличаются от пенициллинов и цефалоспоринов I-II поколений высокой эффективностью в отношении большинства энтеробактерий, стабильностью к действию b-лактамаз грамотрицательных бактерий. Кроме того, у цефалоспоринов III-го поколения отмечены лучшие фармакокинетические свойства. Поэтому данные препараты применяют при более тяжелом течении воспалительного процесса мочевыводящих путей - при осложненных инфекциях, обострении хронических инфекций мочевыводящих путей.

Цефтриаксон, например, обладает широким спектром антимикробного действия (особенно чувствительны: Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis.

Высокочувствительны: E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp. (включая К. pneumoniae), Enterobacter spp., индолположительные Proteus spp. (Proteus vulgaris, morganii, rettgeri, inconstans), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae. Среди b-лактамов цефтриаксон оказывает самое мощное действие на Strep. pneumoniae.

Частично чувствительны: Pseudomonas aeruginosa, Staphilococcus aureus, Bacteroides fragilis, Clostridia spp. (включая Clostridia perfringens), Chlamydia trachomatis.

Слабочувствительны: Pseudomonas strains (за исключением Ps. aeruginosa), Streptococcus faecalis, Mycoplasma hominis, pathogenic fungi. и т.д.

Применяется как высокоэффективный препарат при лечении нозокомиальных инфекций, вызываемых чувствительными к нему микроорганизмами. Многие штаммы вышеуказанных микроорганизмов, полирезистентные к другим антибиотикам, таким, как аминопенициллины, цефалоспорины первого и второго поколения и аминогликозиды, чувствительны к цефтриаксону. В связи с длительным периодом полувыведения (около 8 часов у взрослых), для достижения терапевтического эффекта достаточно однократного введения этого препарата в сутки.

Однако если лечение нозокомиальной инфекции начинают эмпирически, то следует помнить о возможном участии в развитии инфекционного процесса резистентной к цефалоспоринам III-го поколения микрофлоры (некоторые штаммы синегнойной палочки, метициллинрезистентные стафилококки - MRSA, энтерококки). В связи с этим при проведении инициальной эмпирической терапии тяжелой нозокомиальной инфекции, как правило, предполагается сочетанное назначение цефалоспоринов и аминогликозидов.

Аминогликозиды имеют основное клиническое значение при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями. Для аминогликозидов II (гентамицин) и III (амикацин) поколения характерна дозозависимая бактерицидная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении некоторых грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов, что позволяет назначать меньшую дозу аминогликозидов и тем самым снижать риск развития побочных эффектов.

Особое место среди антибактериальных препаратов широкого спектра действия занимают фторхинолоны (левофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин). Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp. Кроме того, одним из несомненных достоинств препаратов этого ряда является редкое развитие побочных эффектов.

Карбапенемы обладают сверхшироким спектром действия: активны в отношении большинства грамположительных, грамотрицательных и анаэробных микроорганизмов. Поэтому данные препараты являются препаратами второго ряда при лечении тяжелых форм воспалительных процессов мочевыводящих путей.

Тетрациклины высокоактивны в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также микроорганизмов с преимущественно внутриклеточной локализацией - хламидий, микоплазм, листерий, уреаплазм и т.д. Несмотря на достаточно высокую активность в отношении представителей рода Enterobacteriaceae, тетрациклины не эффективны в отношении протея и синегнойной палочки.

Макролиды обладают хорошей чувствительностью по отношению грамположительной микрофлоре и атипичным микроорганизмам - микоплазмам, уреаплазмам, хламидиям и т.д. В настоящее время на основе эритромицина созданы новые макролиды - рокситромицин, азитромицин и т.д. У данных препаратов значительно улучшились фармакокинетические показатели: период полувыведения колеблется от 19 до 24 ч (у азитромицина), поэтому возможен двух- или одноразовый прием.

Наряду с антибиотиками используют и другие антибактериальные средства: нитрофураны, налидиксовую кислоту, триметоприм, сульфаметоксазол и др. Несмотря на широкое применение нитрофуранов и нитроксолина, микрофлора мочи больных хроническим пиелонефритом сохраняет чувствительность к ним практически на том же уровне, что и 10 лет назад.

Хорошие перспективы в антибактериальной терапии имеют препараты бактериофагов.

Могутов А.В.
Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, Москва