Комбинированная медикаментозная терапия больных доброкачественной гиперплазией простаты. Опыт и перспективы

Введение

Общеизвестно, что ДГПЖ является одним из самых распространенных доброкачественных новообразований у мужчин старшего возраста. Социальная значимость и актуальность этой проблемы подчеркивается демографическими исследованиями Всемирной Организации Здравоохранения, указывающими на тенденцию роста населения в возрасте более 60 лет. Эта закономерность характерна и для нашей страны. Общеизвестно, что ДГПЖ является одним из самых распространенных доброкачественных новообразований у мужчин старшего возраста. Социальная значимость и актуальность этой проблемы подчеркивается демографическими исследованиями Всемирной Организации Здравоохранения, указывающими на тенденцию роста населения в возрасте более 60 лет. Эта закономерность характерна и для нашей страны.

Работами последних лет доказано, что нарушения мочеиспускания у больных ДГПЖ обусловлены двумя основными факторами - формированием уретральной обструкции и нарушением энергетического метаболизма детрузора.

Сегодня достоверно установлено, что при ДГПЖ повышается внутриклеточная активность фермента 5a-редуктазы; активность которой в строме в 2-3 раза выше, нежели в эпителии. Вместе с тем было показано, что аффинность ее к тестостерону больше в эпителии, чем в строме. В целом эпителий формирует дигидротестостерон (ДГТ) примерно в 30 раз активнее, чем строма.

Уровень дигидротестостерона в клетках простаты зависит не только от активности 5a-редуктазы: выявлено уменьшение активности ферментов 3a- и 3b-гидроксистероидоксидоредуктазы, которые восстанавливают ДГТ в андростандиолы (3a- и 3b-диолы) и 17b-гидроксистероидоксидоредуктазы, трансформирующей ДГТ в андростандион. Таким образом, при ДГПЖ имеют место гиперактивность 5a-редуктазы и нарушение гормонального равновесия, ориентированного вокруг дигидротестостерона.

Механизм возникновения нестабильности детрузора у больного ДГПЖ, по-видимому, обусловлен изменением активности детрузора по отношению к адренэргическим влияниям на фоне ослабления его сократительных свойств в результате гипертрофии. Перерастяжение мочевого пузыря, особенно в области мочепузырного треугольника, а также рост гиперплазированной ткани предстательной железы приводят к локальному повышению активности a-адренорецепторов, относящихся к симпатической нервной системе. По мнению Ю.А. Пытеля и А.З. Винарова [1], узлы гиперплазии вызывают нарушение кровообращения в области шейки мочевого пузыря и задней уретры, что наряду с уменьшением порога возбудимости детрузора и шейки мочевого пузыря и неодновременным включением механизмов, обеспечивающих мочеиспускание, приводит к дисфункции детрузора, проявляющейся ирритативными симптомами.

Кроме того, в патогенезе расстройств мочеиспускания существенную роль играет тяжелая гипоксия детрузора на фоне его ультраструктурных изменений [2]. Причина нестабильности детрузора является типичным примером постсинаптической денервационной гиперчувствительности. Достоверно доказано уменьшение числа холинэргических рецепторов при нестабильном детрузоре.

В последнее время медикаментозная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы заняла определенное место среди прочих методов лечения и базируется на результатах исследований патогенеза гиперпластического процесса в железе и механизма действия лекарственных препаратов.

Исследования последних лет доказали, что ДГПЖ приводит к увеличению активности симпатических нервных волокон, что вызывает повышение тонуса гладкомышечных структур основания мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы. Процесс гиперплазии преимущественно развивается за счет стромального компонента предстательной железы, который содержит до 60% гладкомышечных волокон, являющихся точкой приложения a-адреноблокаторов. В основе механизма действия a-адреноблокаторов лежит расслабление гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и задней уретры вследствие блокады a1-адренорецепторов. Это самая популярная и многочисленная группа препаратов. При сравнительном анализе результатов лечения различными a-адреноблокаторами доказано, что их эффективность в отношении симптомов нарушения мочеиспускания идентична. Обобщенные данные исследований эффективности различных a-адреноблокаторов свидетельствуют о практически одинаковых результатах, выражающихся в уменьшении симптомов ДГПЖ в среднем на 50-60%, достигая в отдельных случаях 60-75%.

Особой категории пациентов со значительно увеличенной в размерах предстательной железой при умеренной выраженности обструктивной симптоматики рекомендуется терапия блокаторами 5a-редуктазы, действие которых проявляется преимущественно в уменьшении простаты в размерах при некотором воздействии на ирритативную симптоматику. Классическим представителем этой фармакологической группы является финастерид.

Механизм действия финастерида заключается в блокаде фермента, переводящего тестостерон в дигидротестостерон - активную гормональную форму, активизирующую процесс клеточной пролиферации в простате.

Сравнительный анализ результатов различных исследований свидетельствует, что клинически значимое улучшение симптоматики и уменьшение объема предстательной железы наступают приблизительно у 30% больных, причем в подавляющем большинстве случаев не ранее, чем через 6-12 месяцев после начала приема препарата. Снижение уровня ДГТ происходит на 70-80% через 6 месяцев приема. При этом уменьшение объема предстательной железы к 3 месяцу составляет в среднем 18%, а к 6 месяцу - 27%. Максимальная скорость потока мочи через 6 месяцев увеличивается на 2,6 мл/с.

Медикаментозная терапия является высокоэффективным методом лечения ДГПЖ. Средняя эффективность медикаментозной терапии ДГПЖ составляет около 80%.

Помимо изложенных выше общепринятых методик, в нашей клинике разрабатываются и проходят клиническую апробацию новые схемы консервативного лечения ДГПЖ. Так, хороший результат получен при назначении a-адреноблокаторов в комбинации с финастеридом.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 138 больных с начальной стадией ДГПЖ (средний возраст 64,7 года), большим объемом предстательной железы и выраженной симптоматикой, проходивших обследование и лечение в урологической клинике.

Преобладали жалобы на затрудненное мочеиспускание, ослабление струи мочи, никтурию, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря.

В качестве критериев включения в исследование использовались следующие параметры: объем предстательной железы не менее 60 см3; показатель IPSS не менее 13 баллов; индекс качества жизни (QOL) не менее 3; максимальная скорость потока мочи (Qmax) не более 15 мл/с и не менее 5 мл/с; объем мочеиспускания не менее 100 мл; объем остаточной мочи (R) не более 150 мл; отсутствие признаков рака предстательной железы.

Все пациенты получали альфузозин (10 мг один раз в сутки) в сочетании с финастеридом (5 мг в сутки) в течение 3 лет. Контрольные осмотры проводились через 3, 6, 12, 24 и 36 месяцев от начала исследования. Оценивались следующие параметры: динамика баллов по шкалам IPSS и QOL, объем предстательной железы и максимальная скорость потока мочи Qmax.

До начала исследования всем пациентам проведено обследование, включающее клинические и биохимические анализы крови, определение уровня ПСА крови, урофлоуметрию, ультразвуковое исследование, мочеиспускание оценивалось по шкалам IPSS и QOL.

Были сформированы две контрольные группы больных, в которых проводилась монотерапия - финастеридом и альфузозином. Критерии включения в контрольные группы соответствовали таковым и в основной группе.

Результаты

Улучшение качества мочеиспускания и уменьшение симптоматики ДГПЖ отметили 96% пациентов, получавших комбинированную терапию a-блокаторами и финастеридом. В контрольных группах улучшение отметили 74% пациентов, получавших финастерид; 84% пациентов, получавших дальфаз.

Уменьшение баллов по шкале IPSS на 45% отмечено в группе комбинированного лечения, на 41% в группе монотерапии финастеридом и на 42% в группе монотерапии альфузозином.

Качество жизни по шкале QOL улучшилось на 36% в группе комбинированного лечения, а в группах монотерапии на 33% и 23% соответственно.

Данные объективного обследования также показали преимущество комбинированного лечения перед монотерапией. Qmax увеличилась на 44% в группе комбинированного лечения, а в группах монотерапии на 24% и 38% соответственно.

При анализе результатов лечения выявлены значительные различия в динамике размеров предстательной железы. Так, в группе пациентов, получавших комбинированную терапию финастеридом и альфузозином, к концу исследования размеры предстательной железы уменьшились в среднем на 25%. А в группе монотерапии a-блокатором предстательная железа увеличилась в объеме на 13,3%.

При проведении исследования подтверждены полученные ранее в различных исследования данные о снижении уровня ПСА крови при применении финастерида. С учетом этих данных контроль за уровнем ПСА крови проводился дифференцированно с применением коэффициента 2.

За время проведения исследования по различным причинам из группы комбинированного лечения выбыло 11 пациентов (8% от общего числа). Оперативному лечению подвергнуто 4 пациента (2,9%). В то же время из группы получавших монотерапию альфузозином, выбыло 4 (14,8%) пациента. Оперативному лечению из них подвергнуто 2 (7,4%).

За время наблюдения каких-либо существенных побочных эффектов, заставивших пациентов прервать лечение, не отмечено.

Обсуждение

Современные возможности фармакологической коррекции расстройств мочеиспускания, обусловленных ДГПЖ, достаточно велики. В последние годы большинство исследователей приходит к выводу о необходимости комбинированного лечения ДГПЖ. Результаты международных многоцентровых, плацебо-контролируемых исследований подтверждают обоснованность проведения такого лечения [3,4,5,6,7].

Особенно убедительными в этом отношении являются результаты исследования MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) - самого крупного и самого продолжительного исследования эффективности лекарственной терапии ДГПЖ. Это было независимое исследование, проводившееся Национальным институтом здоровья США (US National Institute of Health, NIH) и завершившееся в 2002 году. Целью исследования было изучение влияния длительной медикаментозной терапии на предупреждение клинического прогрессирования ДГПЖ. В нём участвовало 3047 мужчин в возрасте 50 лет и старше, а средний объём предстательной железы составлял 31,0 см3. Они были рандомизированны на четыре группы лечения:

• плацебо;
• финастерид и плацебо;
• доксазозин и плацебо;
• финастерид и доксазозин [13/4; 8/6,8-9].

Больные ДГПЖ в группе активной терапии получали финастерид (Проскар) в дозе 5 мг один раз в день и/или доксазозин (a-адреноблокатор) в дозе 4 мг или 8 мг один раз в день. Мужчины находились под наблюдением в среднем 5 лет.

По данным MTOPS, наилучшие результаты были достигнуты именно в группе комбинированной терапии финастеридом (Проскаром) и доксазозином - риск прогрессирования ДГПЖ снизился на 67%, на 64% произошло уменьшение риска ухудшения симптоматики у больных ДГПЖ. У 69% больных отпала необходимость в оперативном лечении. Риск развития острой задержки мочеиспускания был снижен на 79%.

Таким образом, комбинированное лечение больных ДГПЖ ингибиторами 5a-редуктазы и a-адреноблокаторами высоко эффективно, поскольку воздействует на два ведущих звена в патогенезе нарушений мочеиспускания при гиперплазии предстательной железы - инфравезикальную обструкцию и гипоксию детрузора. При этом происходит улучшение пузырного кровообращения, увеличивается емкость мочевого пузыря, значительно уменьшается ирритативная симптоматика, что положительно отражается на качестве жизни больных.

Кроме того, у большинства пациентов восстанавливается уродинамика нижних мочевых путей, увеличивается поток мочи и уменьшаются объемы резидуальной мочи. Наибольший терапевтический эффект наблюдается в случаях невыраженного увеличения простаты и при расстройствах мочеиспускания средней степени тяжести (балл IPSS до 19).

Вместе с тем возникает необходимость поиска вариантов комбинированного лечения больных ДГПЖ, которые, оставаясь столь же эффективными, были бы менее обременительными для пациентов, главным образом, в финансовом отношении.

Проведенное недавно пилотное исследование в Медицинском центре А. Энштейна в Филадельфии [8] показало возможность поэтапной отмены a-адреноблокаторов при проведении комбинированного лечения больных ДГПЖ.

Наш опыт применения a-адреноблокаторов в сочетании с препаратами, улучшающими микроциркуляцию, и витаминами продемонстрировал достоверное улучшение уродинамики нижних мочевых путей, особенно у пациентов со значительным снижением микционных показателей.

Литература:

1. Пытель Ю.А., Винаров А.З. "Этиология и патогенез гиперплазии предстательной железы" В книге "Доброкачественная гиперплазия предстательной железы" М., 1999, стр.21-37
2. Лоран О.Б., Вишневский Е.Л. "Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты a-адреноблокаторами" М., 1998.
3. Lepor H. et al "The efficacy of Terazozin, Finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia" The New England J. of Medicine., 1996; 335, 533-539
4. Корниенко В.И. "Эффективность медикаментозной терапии больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы" Автореферат дисс. канд. мед.наук, СПб, 1997
5. Пушкарь Д.Ю., Коско Д., Лоран О.Б. "Опыт применения финастерида и теразозина у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы" Урология и нефрология. 1995, №4, стр.32-35
6. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. "Сравнительная оценка эффективности и безопасности комбинированной медикаментозной терапии больных с доброкачественной гиперплазией простаты финастеридом и альфузозином" Урология, 2002, №1, стр.1-4.
7. Мазо Е.Б. "Финастерид при длительном лечении больных с доброкачественной гиперплазией простаты" Урология, 2001, №3, стр.1-4
8. Baldwin K.C., Ginsberg P.C., Roehrborn C.G., Hakaway R.C. "Discontinuation of alfa-blockade after initial treatment with finasteride and doxazosin in men with lower urinary tract symptoms and clinical evidence of benign prostatic hyperplasia" Urology, 2001, v.58 pp. 203-209

Лоран О.Б., Лукьянов И.В.
РМАПО