Простатический специфический антиген в скрининге и мониторинге больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Анализ простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови стал одним из основополагающих в скрининге и мониторинге больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГП), в ее дифференциальной диагностике с раком предстательной железы (РПЖ), нередко в значительной степени определяя динамику эффективности и перспективу его лечения.

ПСА представляет собой гликопротеид, синтезируемый эпителиальными клетками предстательной железы (ПЖ) [1]. В сыворотке крови человека ПСА находится преимущественно в виде комплексов с различными экстрацеллюлярными белковыми ингибиторами протеаз, главными из которых являются a1-антихимотрипсин (АХТ) и a2-макроглобулин (МГ) [2,3].

В клинико-лабораторной практике обычно проводится иммунохимическое определение общего уровня ПСА (ОПСА), свободного ПСА (СПСА) и комплекса ПСА с АХТ (ПСА-АХТ). По этим величинам рассчитываются такие производные параметры, как доли свободного или связанного ПСА (отношение сывороточных концентраций соответствующих молекулярных форм к ОПСА). Определяют также плотность ПСА (ППСА) - отношение сывороточного уровня ПСА к объему предстательной железы и “скорость ПСА” - изменение сывороточного уровня ПСА у пациента за определенный промежуток времени, поделенное на его длительность [2].

В настоящее время выпускается более 80 коммерческих наборов для определения ПСА. Однако отсутствие стандартизации приводит к существенным различиям в результатах анализов, выполненных с различными тест-системами [2,4]. Вместе с тем общая клиническая значимость определения ПСА не вызывает сомнений благодаря высокому диагностическому и прогностическому потенциалу этого анализа [5, 6].

Верхняя граница нормальной сывороточной концентрации ОПСА - 4,0 нг/мл [2]. При концентрациях ПСА больше 10 нг/мл вероятность РПЖ повышается до 53%, а промежуточный интервал - “серая зона” может соответствовать как РПЖ, так и ДГП (с частотой от 4 до 25%).

У практического врача возникают определенные проблемы в скрининге и мониторинге больных ДГП. С одной стороны - из-за того, что простатит и механическое давление аденоматозной ткани на неизмененную ткань ПЖ сопровождается повышением уровней ПСА, затрудняя диагностику и дифференциальную диагностику РПЖ [4,7,10,12,15]. С другой стороны, образование ПСА и патогенез ДГП зависят от внутриклеточного содержания андрогенов [8,13]. Поэтому медикаментозная терапия, направленная на снижение внутриклеточного содержания андрогенов, сопровождается и снижением уровня ПСА, что затрудняет контроль за лечением ДГП ввиду возможного развития РПЖ. Дело в том, что ПСА - белок, который образуется в нормальной предстательной железе, является специфичным по отношению к органу, но не по отношению к болезни. Повышение уровней ПСА может происходить не только при РПЖ, но и при других заболеваниях, таких как ДГП и простатит. Несмотря на то, что применение таких параметров ПСА, как плотность ПСА, возрастные диапазоны нормы ПСА, скорость ПСА, ПСА транзиторной зоны, а также использование молекулярных форм ПСА приводят к уменьшению диагностических ошибок, достаточно часто РПЖ на ранних стадиях остается не диагностированным. Сочетание различных заболеваний в предстательной железе и медикаментозная терапия, воздействующая на уровень ПСА, в значительной степени затрудняют мониторинг больных ДГП.

Целью работы стала разработка алгоритмов действий врача-уролога с использованием динамики уровней ПСА, его вариантов и молекулярных форм в сыворотке и в моче для скрининга больных с заболеваниями ПЖ и для мониторинга в ходе консервативного лечения ДГП.

Материалы и методы

С учетом первой части поставленной цели, для детальной и объективной оценки значений ПСА, его вариантов и молекулярных форм, был проведен анализ результатов обследования 456 мужчин с жалобами, характерными для заболеваний ПЖ. Всем больным проводился комплекс клинических и лабораторно-рентгенологических исследований. Данные о состоянии ПЖ и ее размерах были получены с использованием трансректального ультразвукового исследования (ТрУЗИ) с предшествующим ему пальцевым ректальным исследованием (ПРИ) ПЖ.

Хронический простатит диагностировали путем микроскопического исследования секрета ПЖ и/или первой порции мочи, после массажа простаты. Для исключения РПЖ всем больным проводилась полипозиционная биопсия простаты и/или гистологическое исследование материала, полученного при оперативном вмешательстве.

Для решения второй части поставленной задачи мы провели анализ результатов обследования 62 больных ДГП, которые получали финастерид в течение 2 лет. Контроль за лечением осуществляли каждые 3 мес с использованием ТрУЗИ, урофлоуметрии, определения качества жизни и суммарной оценки заболевания простаты в баллах (система I-PSS). Количественный анализ СПСА и ОПСА в сыворотке крови и моче проводили иммуноферментным методом с использованием тест-систем “Chiron- Diagnostics” (Англия). Мочу для определения ОПСА собирали в течение 12 часов (с 22.00 до 10.00). Пациенту было рекомендовано воздержаться от половых актов на протяжении 2-3 дней, анамнестически были исключены запоры, не проводились исследования, связанные с механическим воздействием на простату. Для анализа из общего количества собранной за 12 часов мочи отбирали 5 мл.

Результаты

У 30 человек из 456, средний возраст которых составил 62±7 лет, клиническая картина была обусловлена обострением хронического простатита. Диапазон значений концентрации ОПСА у этих больных находился в пределах от 2,7 до 26,7 нг/мл и в среднем составил 14,7 нг/мл. Отношение СПСА к ОПСА в среднем составило 17% и находилось в диапазоне 9-20%. В то же время ПРИ и ТрУЗИ не выявили данных в пользу РПЖ и ДГП. Всем больным был назначен курс патогенетической антибактериальной и противовоспалительной терапии (в течение 1 мес) в надежде, что лечение будет сопровождаться снижением уровня ОПСА. Анализ уровней ОПСА, полученных после проведенного лечения, показал, что у 3 мужчин значения ОПСА располагались в серой зоне и превысили возрастные нормы. Этим 3 больным была выполнена полипозиционная биопсия ПЖ. РПЖ был установлен у одного больного, который имел низкое отношение СПСА к ОПСА (<15%). Исходно отношение СПСА к ОПСА было <15% у 6 мужчин, после лечения у 5 из них этот показатель превысил 17%, а у больного с выявленным РПЖ - не изменился (9% до и после лечения). Таким образом, воспаление в ткани ПЖ сопровождается повышением уровня ОПСА и снижением отношения СПСА к ОПСА (<15%), что может приводить к трудностям в дифференциальной диагностике с РПЖ. По мере накопления числа наблюдений, мы получили подтверждение данного вывода, что диктует необходимость проведения курса патогенетического антибактериального и противовоспалительного лечения с последующим анализом значений ОПСА и СПСА.

Результаты урологического обследования остальных 426 мужчин свидетельствовали в пользу ДГП. Урологическое обследование, включая определение значений ОПСА и СПСА, было выполнено всем больным в динамике не менее 3 раз. У 67 (15,7%) человек в результате биопсии был обнаружен РПЖ. В то же время по значениям ОПСА при первичном скрининге РПЖ был заподозрен у 149 (35%) человек, из них у 82 (62%) по данным анамнеза и ультразвуковой картины был установлен хронический простатит. Исследование секрета ПЖ и/или первой порции мочи после массажа ПЖ показало наличие хронического простатита у 71 мужчины. Всем больным был назначен курс патогенетического антибактериального и противовоспалительного лечения с последующим контрольным анализом ОПСА и СПСА. Анализ полученных результатов позволил исключить из группы 51 (34%) человека. При этом пороговым значением нормы для ОПСА было 4 нг/мл, а для отношения СПСА к ОПСА - 20%. В этой связи 15 мужчинам из 51, у которых значения ОПСА были >4нг/мл, а отношение СПСА к ОПСА <20%, была выполнена полипозиционная биопсия ПЖ, по результатам которой РПЖ был исключен. У этих 15 мужчин объем ПЖ находился в диапазоне от 82 до 220 см3. Из них 11 человек имели нормальные показатели плотности ПСА и ПСА транзиторной зоны, в то время как концентрация ОПСА и отношение СПСА к ОПСА у этих больных находились в серой зоне. Четверо мужчин имели максимальные для нормы показатели ППСА и ПСА транзиторной зоны (0,15 и 0,35 соответственно), тогда как концентрация ОПСА и отношение СПСА к ОПСА находились в диапазоне 8-16 нг/мл и 12-15% соответственно.

Использование показателей ППСА и ПСА транзиторной зоны у 67 мужчин, которые имели РПЖ, повысили чувствительность и специфичность ОПСА, как маркера РПЖ, в тех случаях (40 человек, 59,7%), когда объем ПЖ был больше 60 см3. Значения ППСА и ПСА транзиторной зоны было выше 0,15 и 0,35 соответственно у 9 из них. Определение отношения СПСА к ОПСА было более специфично для выявления РПЖ у больных с объемом ПЖ <40 см3. Так, из 27 (40,3%) больных РПЖ 23 имели отношение СПСА к ОПСА <15% при нормальных показателях ППСА и 4 человека имели показатели ППСА <0,15, а показатели соотношения СПСА к ОПСА были ниже границы серой зоны (<12%).

Анализ результатов исследования показал, что использование различных форм ПСА в диагностике и дифференциальной диагностике заболеваний ПЖ обусловлено влиянием на экспрессию ПСА в кровоток двух основных факторов: простатита и механического давления гиперплазированной ткани на неизмененную ткань ПЖ. Поэтому для диагностики и дифференциальной диагностики РПЖ мы рекомендуем использовать следующий алгоритм интерпретации значений ПСА, его вариантов и молекулярных форм (рис.1).

Необходимо отметить, что лечение финастеридом более эффективно у больных с объемом ПЖ >60 см3. Однако обращает на себя внимание тот факт, что исходные значения ОПСА у этих больных находились в диапазоне 6,2-12,4 нг/мл, при этом РПЖ по результатам биопсии был у них исключен. Анализ значений ОПСА через 6 мес приема финастерида показал снижение концентрации ОПСА на 50% (до уровня 3,7-6,8 нг/мл). При этом не произошло 50% снижения ППСА и отношения СПСА к ППСА. Это может быть связано с тем, что снижение объема ПЖ на фоне приема финастерида не имело какой-либо закономерности. Снижение объема ПЖ составило в среднем 22,1 см3 (8,3-30,1 см3). Таким образом, в тех случаях, когда снижение объема ПЖ у больных было минимальным, действие механического компонента, которое сопровождается повышением уровня ОПСА в крови, остается максимальным и наоборот. Контроль за лечением больных ДГП финастеридом с позиций возможного развития РПЖ необходимо проводить по показателям ОПСА, при этом значения ОПСА через 6 мес лечения финастеридом в случае отсутствия РПЖ должны уменьшиться в 2 раза.

Анализ результатов, полученных при обследовании больных ДГП в сочетании с хроническим простатитом (2-я группа), позволил сделать вывод о том, что эффективность терапии финастеридом у них ниже, чем в группе больных только ДГП. Объем ПЖ через 6 мес лечения у них снизился в среднем на 14,1 см3, а значения ОПСА снизились в среднем на 50%. Обращает на себя внимание тот факт, что диапазон значений ОПСА (6,9-16,7 нг/мл) у больных 2-й группы был выше, чем в 1-й группе. Это, по всей видимости, обусловлено влиянием простатита на повышенную экспрессию ОПСА в кровоток. Курс антибактериальной и противовоспалительной терапии, проведенный больным ДГП в сочетании с хроническим простатитом, через 6 мес приема финастерида позволил снизить значения ОПСА в среднем на 1,7 нг/мл (1,5-7,3 нг/мл). Таким образом, у больных ДГП в сочетании с хроническим простатитом при планируемом лечении ДГП финастеридом первоначально необходимо провести лечение простатита под контролем динамики значений ОПСА.

Заслуживающими внимания, на наш взгляд, стали результаты, полученные при изучении динамики уровней ОПСА в моче у больных ДГП, принимавших финастерид. Диапазон значений ПСА в моче до лечения финастеридом 5 больных ДГП находился от 400 до 700 нг/мл и в среднем составил 520±150 нг/мл . Данные средних значений концентрации мочевого, сывороточного ПСА и объема ПЖ представлены в табл. 1. К концу третьего месяца лечения финастеридом снижение концентрации ОПСА в моче достоверно (p<0,05), тогда как средние значения сывороточного ОПСА не изменились. Иными словами, снижение концентрации ОПСА в моче у больных ДГП, принимавших финастерид, по всей видимости, связано со снижением синтеза ПСА в эпителиальных клетках ПЖ, который напрямую зависит от внутриклеточной концентрации андрогенов.

Подводя краткий итог медикаментозному лечению механического компонента ДГП, необходимо отметить, что при сочетании ДГП с простатитом в первую очередь необходимо проводить лечение простатита. Во-первых, это позволит получить максимальный положительный эффект от терапии ингибиторами 5a-редуктазы, а во-вторых, - сократить число диагностических ошибок в мониторинге больных с сочетанным поражением ПЖ, получающих медикаментозную терапию.

Обсуждение

Несмотря на то, что использование значений ПСА улучшает диагностику и дифференциальную диагностику заболеваний ПЖ, нередко возникают определенные трудности при интерпретации значений ПСА. Опубликовано большое количество работ, касающихся влияния простатита и ДГП на уровень ПСА в сыворотке крови, а также использования различных вариантов и молекулярных форм ПСА для повышения чувствительности и специфичности применения ПСА для дифференциальной диагностики заболеваний ПЖ [12-15]. Алгоритм интерпретации ПСА, который мы предлагаем, основан как на данных литературы, так и на собственных наблюдениях.

ПСА не определяется в моче, забранной из цистостомического дренажа [16]. Ввиду того, что ПСА образуется в железистом эпителии ПЖ, минимальная часть его, пройдя гистогематический барьер, попадает в кровоток, тогда как основная часть - в заднюю уретру. В этой связи мы предполагаем, что снижение образования ПСА в железистых клетках ПЖ в результате действия финастерида будет сопровождаться снижением концентрации ПСА в моче на более ранних сроках, чем в крови.

Если полученные нами данные о динамике ПСА в моче подтвердятся при достаточном для статистически достоверных выводов количестве наблюдений, то снижение уровней ПСА в моче у больных ДГП через 3 мес лечения финастеридом могло бы иметь диагностическую и прогностическую ценность.

Литература:

1. Lilja H. A kallikrein-like serine protease in prostatic fluid cleaves the predominant seminal vesicle protein. // J. Clin. Invest. - 1985. - vol. 76. - P. 1899-1903.
2. Brawer M.K., Benson M. C., Bostwick D.G., et al. Prostate-specific antigen and other serum markers: current concepts from the World Health Organization second international consultation on prostate cancer. // Seminars Urol. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - No. 4. - P. 206-221.
3. Daher R., Beaini M. Prostate-specific antigen and new related markers for prostate. // Clin. Chem. Lab. Med. - 1998. - Vol. 36. - No. 9. - P. 671-681.
4. Semjonow A., Weining C. Oberpenning F., et al. Application of assay-specific cut-off values: results of the assay comparison study for PSA. // Eur. Urol. - 1999. - Vol. 35. -Suppl. 2, Abstr. 72.
5. Brawer M.K., Lange P.H. PSA in the screening, staging and follow-up of early-stage prostate cancer: a review of recent developments. // World Urol. - 1989. - Vol. 7. - P. 7-11.
6. Cooner W.H., Eggers C.W., Lichtenstein P. Prostate cancer: new hope for early diagnosis. // Ala. Med. - 1987. - Vol. 56. - P. 13.
7. Basso D., Fogar P., Piva M.G., et al. Total PSA, free PSA/total PSA ratio, and molecular PSA detection in prostate cancer: which is clinically effective and when? // Urology. - 2000. - Vol. 55. - P. 710-715.
8. Chen Z., Prestigiacomo A.F., Stamey T.A. Purification and characterization of prostate-specific antigen (PSA) complexed to ?1-antichymotrypsin: potential reference material for international standardization of PSA immunoassays. // Clin. Chem. - 1995. - Vol. 41. - P. 1273-1282
9. Oesterling J.E., Jacobsen S.J., Klee G.G., et al. Free, complexed and total serum prostate-specific antigen: the establishment of appropriate reference ranges for their concentrations and ratios. // J. Urol. - 1995. - Vol. 154. - P. 1090-1095.
10. Belanger A., van Halbuk H., Graves H.C.B., et al. Molecular mass and carbohydrate structure of prostate-specific antigen: studies for establishment of international PSA standard. // Prostate. - 1995. - Vol. 27. - P. 187-197.
11 .Frenette G. Tremblay R.R. Lazure C., Dube J.Y. Prostatic kallikrein hk2, but not prostate-specific antigen (hk3), activates single-chain urokinase-type plasminogen activator. // Int. J. Cancer. - 1997. - Vol. 71. - P. 897-899.
12.Stenman U.H., Leinonen J., Zhang W.M., Finne P., et. all. The clinical importance of free prostate-specific antigen (PSA).// Current Opinion in Urology 1998, 8:393-399.
13.Stenman U.H. Prostate-specific antigen, clinical use and staging: an overview.// Br J Urol. 1997; 1:53-60.
14. Chen Z, Chen H, Stamey TA. Prostate-specific antigen in benign prostatic hyperplasia: purificastion and characterization. // J Urology 1997; 157:2166-2170.
15. Bangma CH, Rietbergen JB, Krance R, Blijenberg BG, et. all. The free-to-total prostate-specific antigen ratio improves the specificity of prostate-specific antigen in screening for prostate cancer in the general population.// J Urol 1997; 157: 2191-2196.
16. Мазо Е.Б., М.Э. Григорьевю, А.Б. Степенский. Уровни ПСА и его молекулярных форм в сыворотке крови и моче в дифференциальной диагностике и мониторинге больных раком предстательной железы.// Пленум правления Российского общества урологов. Материалы Омск 22-24 сентября 1999г.
17. Pirozzi-Farina F, Bercovich E, Curreli A, Deriu M, at. all. Seminal PSA measurement as predictor of 5-a reductase inhibition therapy for BPH.// Acta Urol Ital 13(1): 33-37, 1999

Мазо Е.Б., Григорьев М.Э., Степенский А.Б., Лебедев Д.В.
РГМУ им. Н.И. Пирогова