Нежелательные лекарственные реакции и взаимодействия при антибиотикотерапии инфекций мочевыводящих путей

В последние годы проблеме возникновения нежелательных лекарственных реакций (НР) уделяется пристальное внимание прежде всего потому, что НР могут явиться причиной критических состояний, а также ведут к дополнительным расходам на госпитализацию, лечение и реабилитацию пациентов. По данным эпидемиологических исследований, НР в США и Канаде выходят на 5-6-е место в структуре смертности [1]. Частота развития НР достигает 17% у госпитализированных больных и 4-6% у амбулаторных пациентов, 25-30% всех НР обусловлены антибиотиками. Таким образом, антибиотики могут вызвать НР у 6% госпитализированных и 2% амбулаторных пациентов [2]. Частота НР при лечении пациентов с инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) не отличается от таковой при других инфекциях, однако может резко возрасти, если врач не примет во внимание факторы риска и возможности лекарственных взаимодействий.

Особенностью выбора антибактериальной терапии при ИМП является необходимость учитывать возможные НР со стороны почек и мочевыводящих путей: нефротоксическое действие антибиотика, аллергические поражения почек, образование камней и др. . С другой стороны, состояния, связанные с ИМП, в первую очередь почечная недостаточность, являются факторами риска НР на антибиотики, например аминогликозиды.

Выбирая препарат для лечения состояний, не связанных с угрозой для жизни пациента (острый цистит, нетяжелый пиелонефрит), необходимо принимать во внимание вероятность развития НР. Очевидно, что в этих ситуациях неоправдано назначение препаратов, часто вызывающих серьезные или потенциально опасные для жизни НР.

b-Лактамы

Для лечения ИМП применяются следующие антибиотики группы b-лактамов: аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), ингибиторзащищенные пенициллины (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуланат), цефалоспорины. В целом b-лактамы - один из наиболее безопасных классов антибиотиков, наиболее часто встречаются аллергические реакции. Высокая безопасность b-лактамов, отсутствие неблагоприятного действия на плод позволяют применять эти препараты у детей и беременных.

Аминопенициллины

Ампициллин и амоксициллин используют в первую очередь для лечения ИМП у беременных, их широкое применение для терапии ИМП ограничено высоким уровнем устойчивости основных возбудителей. Наиболее частыми НР являются диарея и макулопапулезные (кореподобные) высыпания, которые особенно часто встречаются на фоне вирусных инфекций. В то же время немедленные IgE - зависимые реакции развиваются несколько реже, чем при назначении пенициллинов. Применять аминопенициллины у пациентов с аллергией на пенициллин нельзя в силу высокой частоты перекрестных реакций.

Ингибиторзащищенные аминопенициллины

Частота НР при лечении ИМП амоксициллином/клавуланатом составляет 12%, наиболее характерными являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. В целом их частота достигает 8,4%, рвота отмечается у 0,75%.

В последние годы зарегистрированы случаи развития гепатотоксических реакций - 1,7 случая на 10 000 назначений препарата [3]. Факторами риска являются пожилой возраст пациентов и повторное применение ко-амоксициллина. При сочетании этих факторов риск поражения печени увеличивается в 6-7 раз. Поражения печени могут носить холестатический характер или протекать по типу аллергических реакций, сочетаясь с высыпаниями, лихорадкой, синдромом Стивенса-Джонсона [4]. Учитывая, что для амоксициллина такие НР не характерны, предполагается, что они обусловлены клавулановой кислотой.

Для антибиотиков этой группы так же, как и для аминопенициллинов, характерны аллергические реакции немедленного типа и кожные сыпи, частота развития которых составляет 1,4% [5].

Основные лекарственные взаимодействия

При применении аллопуринола значительно повышается частота макулопапулезных высыпаний.

Цефалоспорины

В целом цефалоспорины хорошо переносятся пациентами всех возрастных групп. На характер и выраженность НР влияют различия в химическом строении молекулы, а также особенности фармакокинетики препарата.

Аллергические реакции (крапивница, отек Квинке, кореподобная сыпь, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, анафилактический шок) встречаются реже, чем у антибиотиков пенициллинового ряда (1-3% пациентов). В порядке снижения риска аллергических реакций препараты располагаются следующим образом: цефтриаксон > цефоперазон > цефокситин > цефтазидим > цефотаксим > цефуроксим [6]. При использовании цефаклора отмечается более высокая частота возникновения сывороточноподобного синдрома. Вероятность развития перекрестных реакций на цефалоспорины у пациентов с аллергией на пенициллин наиболее высока (10-15%) для цефалоспоринов I поколения и минимальна (1-2%) для препаратов III-IV поколения. Тяжелые аллергические реакции на цефалоспорины встречаются крайне редко.

По мнению S.R. Norrby (1987), все цефалоспорины потенциально нефротоксичны, однако большинство препаратов оказывает нефротоксическое действие при значительном превышении терапевтической дозы. Цефалоспорины II-IV поколения (за исключением цефтазидима) обладают гораздо менее выраженным нефротоксическим действием, чем ранее созданные препараты [7]. Факторами риска нефротоксического действия цефалоспоринов являются значительное превышение дозы, сопутствующая терапия препаратами, оказывающими повреждающее действие на почки (аминогликозиды), наличие сопутствующих заболеваний, влияющих на функцию почек.

Гематологические реакции отмечаются относительно редко (<1% пациентов), описаны случаи эозинофилии, нейтропении, тромбоцитопении, гемолитической анемии. Эозинофилия встречается у 4% пациентов, получавших цефалоспорины, и может быть одним из проявлений аллергических реакций. Нейтропения и тромбоцитопения, индуцированные цефалоспоринами, развиваются не более чем у 0,5% пациентов [7]. Цефалоспорины, имеющие в структуре N-метилтиотетразольное кольцо (цефамандол, цефотетан, цефметазол, цефоперазон, моксалактам, цефпирамид), нарушают печеночный метаболизм витамина К, в связи с чем их применение может привести у гипопротромбинемии и кровотечениям. Следует соблюдать особую осторожность при назначении этих препаратов пациентам с патологией печени и получающим антикоагулянты. За счет ингибирования альдегидоксидазы эти же цефалоспорины могут вызвать дисульфирамоподобный эффект.

Диспепсические расстройства при назначении цефалоспоринов встречаются не часто. Так, при применении цефоперазона и цефтриаксона возможно развитие псевдомембранозного колита. Повышение активности трансаминаз отмечается в 1-7% случаев. Описаны случаи сгущения желчи с последующим развитием холестаза на фоне применения высоких доз цефтриаксона. Такие реакции чаще развиваются у детей.

Лекарственные взаимодействия

Цефалоспорины не взаимодействуют с системой цитохромов Р450, поэтому лекарственные взаимодействия менее характерны для этой группы антибиотиков [6]. При одновременном назначении цефалоспоринов с препаратами, обладающими нефротоксическим действием, возможно его потенцирование.

Аминогликозиды

Все аминогликозиды потенциально способны вызывать нефротоксические, ототоксические реакции, а также нервно-мышечную блокаду.

Нефротоксичность аминогликозидов возникает вследствие поражения эпителия проксимальных почечных канальцев и проявляется замедлением клубочковой фильтрации с формированием неолигурической почечной недостаточности. Частота таких реакций составляет 5-25% и зависит от особенностей пациента, препарата и режимов дозирования. Установлено, что применением аминогликозидов обусловлено 50% всех случаев лекарственно-индуцированной почечной недостаточности [9].

Ототоксичность проявляется вестибуло- и/или кохлеатоксичностью и развивается вследствие поражения VIII пары черепно-мозговых нервов (частота 3-14%). Вестибулотоксичность чаще встречается при использовании стрептомицина и гентамицина и развивается спустя несколько дней и даже недель от начала лечения. Она проявляется головокружением, тошнотой, рвотой, нистагмом, нарушением равновесия. Кохлеатоксичность наиболее характерна для неомицина, канамицина и амикацина. Нарушения слуха различной степени вплоть до полной глухоты могут развиваться через несколько недель после лечения. Поражение может быть как одно-, так и двусторонним, первоначально нарушается восприятие звуков высоких частот, вследствие чего больные могут ощущать звон в ушах. При прогрессировании процесса теряется слух на низких частотах и затрудняется процесс общения.

Нервно-мышечная блокада, развивающаяся после введения аминогликозидов, является редкой, но потенциально летальной НР. По степени риска развития нервно-мышечной блокады аминогликозиды можно расположить в следующем порядке: неомицин > канамицин > амикацин > гентамицин > тобрамицин. Клинические проявления включают: слабость дыхательной мускулатуры, паралич мягкого неба, расширение зрачков. Однако наиболее тяжелым проявлением является паралич дыхательной мускулатуры.

Основные лекарственные взаимодействия

При одновременном применении полимиксина В, амфотерицина В, ванкомицина, этакриновой кислоты, цефалоспоринов возможно усиление нефротоксического действия. При смешивании в одном шприце с пенициллинами расширенного спектра действия - снижение активности аминогликозидов вследствие физико-химической несовместимости. При использовании фуросемида, буметанида возможно снижение клиренса аминогликозидов. При приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), особенно индометацина, фенилбутазона, отмечались замедление экскреции аминогликозидов, кумуляция их в организме. Описаны случаи развития острой почечной недостаточности при сочетании с клиндамицином. Значительно повышается риск угнетения дыхания при одновременном назначении миорелаксантов, сульфата магния в связи с развитием нервно-мышечной блокады.

Ко-тримоксазол

Ко-тримоксазол можно считать своебразным “лидером” среди антимикробных препаратов по частоте НР, нередко опасных для жизни (тяжелые кожные синдромы, анафилаксия, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др.). Поэтому национальные рекомендации ряда стран существенно ограничивают показания к назначению этого антибиотика.

Факторами риска НР при использовании ко-тримоксазола являются: ВИЧ-инфекция (частота кожных проявлений достигает 60%), реакция на ко-тримоксазол или его компоненты в анамнезе, пожилой возраст (гематологические и тяжелые кожные реакции). При лечении ИМП ко-тримоксазол вызывает НР в 3 раза чаще, чем фторхинолоны, а частота отмены ко-тримоксазола в 4-5 раз выше, чем фторхинолонов [10].

Наиболее часто (3-5%) встречаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, анорексия). Поражения печени отмечаются реже, однако они более опасны (лекарственный, холестатический гепатит, печеночная недостаточность) и в редких случаях могут заканчиваться летально.

Аллергические реакции

Ко-тримоксазол является одной из самых частых причин НР со стороны кожи (фиксированная эритема, крапивница, отек Квинке, узловатая эритема, аллергический васкулит) - до 3,5% пациентов [11]. Наиболее опасными НР являются тяжелые кожные синдромы - многоформная эксудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролизис (синдром Лайелла) (ТЭН). Установлено, что по способности вызывать указанные реакции ко-тримоксазол превосходит все применяемые в настоящее время антибиотики. Относительный риск развития ССД и ТЭН при назначении ко-тримоксазола в 12 раз выше, чем при использовании цефалоспоринов, и в 16 раз выше, чем при лечении фторхинолонами [12]. Применение ко-тримоксазола является ниаболее частой причиной фиксированных лекарственных высыпаний с самыми разнообразными клиническими проявлениями: кольцевидные гиперпигментированные пятна, эритема, крапивница [13]. Несколько реже развиваются лекарственная лихорадка, интерстициальный нефрит, асептический менингит. По данным длительных исследований, проведенных в Голландии, ко-тримоксазол выходит на первое место среди антибиотиков по частоте развития анафилактических реакций [14].

Гематологические реакции

Одной из наиболее серьезных реакций является гемолитическая анемия, развивающаяся у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Описаны случаи апластической анемии, агранулоцитоза, лейкопении. Регистрация всех случаев лекарственно-индуцированной тромбоцитопении в Дании в 1968-1991 гг. позволила установить, что ко-тримоксазол наиболее часто среди антибиотиков вызывает это состояние [15].

Поражение почек развивается, как правило, у пациентов с патологией почек и обычно носит обратимый характер. Описаны случаи гиперкалиемии у пациентов с почечной недостаточностью при использовании высоких доз ко-тримоксазола. В редких случаях у пациентов, не страдающих диабетом, может развиваться гипогликемия после нескольких дней приема ко-тримоксазола. Риск развития гипогликемии выше у пациентов с почечной недостаточностью, заболеваниями печени, недостаточным питанием, получающих большие дозы.

Основные лекарственные взаимодействия

При использовании тиазидных диуретиков отмечается повышенный риск возникновения тромбоцитопенической пурпуры, особенно у пожилых пациентов. Применение ко-тримоксазола может приводить к повышению концентрации непрямых антикоагулянтов, пероральных антидиабетических препаратов, метотрексата за счет вытеснения их из связи с белками плазмы. Одновременное назначение индометацина, фенилбутазона, салицилатов, пробенецида с ко-тримоксазолом может обусловливать повышение концентрации сульфаметоксазола в крови. Описаны случаи повышения уровня ди гоксина в крови у пожилых пациентов при лечении ко-тримоксазолом.

Нефторированные хинолоны

Препараты этой группы (налидиксовая, оксолиниевая, пипемидовая кислоты) все реже применяются при ИМП в силу широкой распространенности резистентности к ним основных возбудителей и высокой частоты развития НР. Например, частота НР при применении налидиксовой кислоты у пациентов с хроническими ИМП достигает 42%. НР, характерные для этой группы препаратов, включают реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсические расстройства, чаще при приеме натощак), аллергические реакции, фототоксические реакции. Несколько реже встречаются нейротоксические реакции - нарушение зрения, головная боль, головокружение, раздражительность, возбуждение, психические расстройства, снижение судорожного порога, внутричерепная гипертензия (чаще у детей), периферические полинейропатии, мышечная слабость, миалгии. При назначении больших доз возможно развитие токсических психозов и судорог. НР оксолиниевой кислоты в целом сходны с таковыми налидиксовой кислоты, однако несколько чаще встречаются поражения ЦНС. Описаны случаи фиксированных лекарственных высыпаний, тяжелых кожных поражений (синдром Лайелла) при использовании пипемидовой кислоты [16].

Основные лекарственные взаимодействия

Отмечается антагонизм при сочетании с нитрофуранами. При назначении одновременно с непрямыми антикоагулянтами возможно нарушение их метаболизма в печени, сопровождающееся увеличением протромбинового времени.

Фторхинолоны

Фторхинолоны - антибиотики с исключительно высоким соотношением эффективность/безопасность. Частота возникновения НР составляет 2-8%.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта являются наиболее частыми НР: тошнота (5,2%), диарея (2,3%), рвота (2,0%), диспепсия (1,7%), головная боль (1,2%), кожные высыпания (1,1%) [17]. Однако они, как правило, не имеют выраженного характера и редко бывают причиной отмены препарата. По частоте развития НР со стороны желудочно-кишечного тракта фторхинолоны распределяются следующим образом: флероксацин > спарфлоксацин > офлоксацин [18]. Повышение уровня печеночных трансаминаз встречается у 2-3% пациентов, но после отмены препарата, как правило, содержание ферментов быстро нормализуется. Имеются сообщения о единичных случаях холестатической желтухи при применении ципрофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина.

В 1999 г. резко ограничены показания к применению в США и запрещено использование в Европе нового фторхинолона тровафлоксацина в связи с высокой частотой тяжелых поражений печени.

НР со стороны ЦНС занимают второе место по частоте развития (1-2%) и проявляются головной болью, головокружением, оглушенностью, нарушениями сна, очень редко - судорогами. Описанные проявления возникают обычно в первые дни применения антибиотика и проходят после отмены препарата. Случаи возникновения судорог описаны практически для всех препаратов группы фторхинолонов. По степени риска поражения ЦНС фторхинолоны распределяются так: флероксацин > норфлоксацин > спарфлоксацин > ципрофлоксацин > офлоксацин > пефлоксацин > левофлоксацин [18]. При приеме офлоксацина и ципрофлоксацина описаны случаи острого психоза.

К проявлениям кардиотоксичности при применении фторхинолонов относятся удлинение интервала QT на электрокардиограмме, различные нарушения ритма. Данные НР наиболее характерны для фторхинолонов III-IV поколения - спарфлоксацина, грепафлоксацина. Последний в связи с зарегистрированными случаями летальных нарушений ритма в 1999 г. отозван с рынка фирмой-производителем.

В связи с тем что фторхинолоны широко используются при лечении ИМП, крайне важно учитывать их влияние на функцию почек. В целом частота нефротоксических реакций составляет 0,2-0,8%, причем для офлоксацина она несколько выше - 1,3%. Для ципрофлоксацина более характерно развитие интерстициального нефрита, для норфлоксацина - прямое токсическое действие. Необходимо отметить, что почечная недостаточность как проявление НР при применении фторхинолонов возникает достаточно редко - 1 случай на 80 000 пациентов, применявших ципрофлоксацин. При назначении норфлоксацина этот показатель в 4 раза ниже [18].

Аллергические реакции проявляются в виде крапивницы, отека Квинке, кожного зуда, редко - аллергического интерстицильного нефрита. В целом кожные высыпания встречаются у 0,5-3% пациентов. Анафилаксия - крайне редкое явление при применении фторхинолонов - 1 случай на 5,6.106 -4,4.105 дней терапии. Летальные случаи аллергических васкулитов описаны при применении ципрофлоксацина и офлоксацина, сывороточноподобный синдром - при внутривенном введении ципрофлоксацина [18].

Одними из специфических НР фторхинолонов являются реакции фотосенсибилизации, развивающиеся после назначения антибиотика и воздействия на кожу ультрафиолетовых лучей. Клинические проявления, подобные симптомам солнечного дерматита (эритема, чувство жжения), могут прогрессировать до образования полостных элементов (везикулы, буллы). В типичных случаях поражаются открытые участки кожи, подвергшиеся воздействию солнечных лучей (лицо, шея, кисти рук). Наиболее часто фототоксические реакции вызывают спарфлоксацин (в 11 раз чаще, чем ципрофлоксацин) и ломефлоксацин [19]. В порядке снижения риска фототоксических реакций фторхинолоны можно расположить так: ломефлоксацин >> спарфлоксацин > пефлоксацин > ципрофлоксацин > норфлоксацин, офлоксацин [18].

Тендиниты отмечаются редко (15-20 случаев на 10 000 пациентов, получавших фторхинолоны), возникают в течение 1-40 дней (в среднем 13) после начала приема препарата. При этом чаще всего поражается ахиллово сухожилие, реже - сухожилия плечевого и запястного суставов. Клинические проявления могут сохраняться после отмены препарата. К факторам риска относятся: мужской пол, возраст старше 60 лет, прием глюкокортикоидов. Эпидемиологические данные по частоте развития фторхинолониндуцированных тендинитов позволяют разместить препараты в порядке снижения риска развития этого синдрома: пефлоксацин >> офлоксацин = ципрофлоксацин > норфлоксацин [17]. Деструктивные артропатии, обусловленные торможением развития хрящевой ткани, были выявлены в экспериментальных исследованиях, и клиническая значимость этого явления однозначно не определена. Однако на основании этих данных фторхинолоны противопоказаны беременным и кормящим женщинам, а применение их у детей строго ограничено.

Основные лекарственные взаимодействия

Одновременное назначение фторхинолонов (кроме норфлоксацина и офлоксацина) с теофиллином, кофеином, непрямыми антикоагулянтами сопровождается повышением концентрации перечисленных препаратов в крови. Антациды, содержащие ионы аллюминия и магния, сукральфат, препараты, содержащие ионы кальция, железа, цинка, висмута, снижают биодоступность фторхинолонов. При применении фенитоина повышается риск развития судорог, особенно у пациентов, страдающих эпилепсией. Отмечается антагонизм с нитрофурантоином, тетрациклином, хлорамфениколом.

Нитрофураны

Практически только два препарата этой группы используются для лечения ИМП - нитрофурантоин и фуразидин.

Нитрофурантоин

Нитрофурантоин достаточно часто вызывает развитие НР, выраженность проявлений варьирует от легкой степени до летальных случаев. Частота последних может достигать 1% [20]. В связи с этим предлагается пересмотреть целесообразность использования препарата в лечении ИМП. Факторами, предрасполагающими к развитию НР, являются пожилой возраст и длительный прием препарата, например при профилактике рецидивирующих ИМП. Важно отметить, что частота НР заметно повышается при нарушениях функции почек, что необходимо учитывать при выборе препарата для лечения ИМП.

Представляют интерес результаты широкомасштабных исследований по анализу НР, приводящих к госпитализации. Как оказалось, наиболее часто к госпитализации приводят НР, развивающиеся на фоне приема нитрофурантоина (617 на 1 000 000 пациентов), в то время как антибиотики в целом находятся на 5-м месте и вызывают лишь 7% таких реакций [21]. Наиболее часто при применении нитрофурантоина наблюдаются желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота). Также описаны поражения печени, периферической нервной системы, лекарственная лихорадка, аллергические реакции (кожные сыпи, анафилаксия, аллергические пневмониты), гематологические расстройства.

Особого внимания требуют НР со стороны легких, которые могут привести к развитию критических состояний, а частота их возникновения достаточно высока - 1 случай на 5000 пациентов при проведении одного курса терапии и 1 случай на 716 пациентов при длительной (10 курсов и более) терапии [22]. Наиболее часто встречаются острые формы, проявляющиеся одышкой, кашлем с мокротой или без нее, лихорадкой, миалгиями, эозинофилией, бронхоспазмом. В легких может наблюдаться лобарная инфильтрация: плевральный выпот, интерстициальное воспаление, васкулиты.

Одновременно могут отмечаться сыпь, зуд, дискомфорт в груди. В основе реакций лежат аллергические проявления, развивающиеся в течение нескольких часов, реже минут. Поражения носят обратимый характер и быстро разрешаются после отмены препарата.

Хронические легочные реакции встречаются в 4-5 раз реже, время возникновения симптомов варьирует от нескольких месяцев до нескольких лет. Реакции характеризуются медленно прогрессирующим непродуктивным кашлем и постепенно нарастающей одышкой, непостоянными лихорадкой и эозинофилией, отмечается повышение печеночных трансаминаз. Механизм хронических реакций до конца не изучен. Предполагается, что патогенетическим механизмом развития хронических легочных реакций является токсическое действие метаболитов нитрофурантоина на ткань легких. Эти поражения часто носят необратимый характер, вызывая развитие фиброза легких.

Нитрофурантоин является одной из самых частых причин лекарственно-индуцированного гепатита (чаще активного хронического, реже острого). Описаны летальные исходы. Как правило, гепатит обусловлен некрозом гепатоцитов, реже развиваются холестатические и смешанные поражения печени. Гепатотоксическое действие нитрофурантоина более характерно для пожилых пациентов.

Нейротоксическое действие проявляется головной болью, головокружением, нистагмом, внутричерепной гипертензией. Нередко развиваются периферические полинейропатии, проявляющиеся парестезиями, дизестезиями опорных поверхностей, мышечной слабостью. В их основе лежит демиелинизация и дегенерация чувствительных и двигательных волокон. Поражение нервной системы значительно чаще возникает при почечной недостаточности и длительных курсах терапии [23].

Из гематотоксических реакций чаще всего развивается острая гемолитическая анемия (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах) - 1 случай на 100 000 назначений препарата [24]. В редких случаях - мегалобластная анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения.

Фуразидин

Фуразидин является производным нитрофурантоина, чем обусловлена схожесть спектра НР. Самой серьезной реакцией для фуразидина, как и для интрофурантоина, является поражение легких [25].

Основные лекарственные взаимодействия

Антагонизм при сочетании с налидиксовой кислотой. Магния трисиликат снижает всасывание нитрофурантоина в кишечнике, алюминия гидроокись не влияет на этот процесс, взаимодействие с другими антацидами неизвестно. Всасывание нитрофурантоина снижается также при одновременном применении метоклопрамида. Антихолинергические препараты усиливают всасывание нитрофурантоина в кишечнике.

Фосфомицина трометамол

Однократный прием фосфомицина трометамола в целом хорошо переносится, частота НР составляет около 3%. В то же время назначение фосфомицина трометамола в течение нескольких дней значительно (до 9%) повышает риск развития НР. НР, как правило, носят преходящий характер и разрешаются самостоятельно в течение 1-2 дней. Наиболее часто возникают нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея) - 9%, реже - головокружение (1,5%), головная боль (4%) [26]. Тяжелые НР (отек Квинке, апластическая анемия, удушье, холестатическая желтуха, лекарственный гепатит) встречаются относительно редко. Описаны случаи одностороннего неврита зрительного нерва [27].

Основные лекарственные взаимодействия

Метоклопрамид снижает биодоступность фосфомицина трометамола.

Хинолины

Единственный препарат данной группы, применяемый для лечения ИМП, нитроксолин относится к производным 8-оксихинолина. В связи со случаями тяжелых НР применение препаратов этой группы в большинстве стран запрещено [28]. В связи с отсутствием контролируемых клинических испытаний эффективности и безопасности нитроксолина достоверных сведений о частоте и спектре НР этого препарата нет. Наиболее частые НР - головная боль, головокружение, диспепсические расстройства, аллергические реакции. Частота последних достигает 5,1% [29].

С определенной долей условности можно предположить, что для нитроксолина характерны реакции других препаратов группы 8-оксихинолина. В этом случае наибольшее клиническое значение имеет подострая миелооптическая нейропатия, начинающаяся с болей в животе и диареи. Впоследствии развиваются тяжелые периферические полиневриты, проявляющиеся парестезиями и прогрессирующей параплегией, и атрофия зрительного нерва, которая может приводить к полной потере зрения. Описанные НР могут сочетаться с церебральными расстройствами: заторможенностью, ретроградной амнезией [30].

Литература

1. White T.J. Cjunting the Cost of Drug-Related Adverse Events. Pharmacoeconomics 1999; 445-58.
2. Lazarou J., Pomeranz B., Corey P. Incidence of Adverse Drug Reaction in Hospitalized Patients: A Meta-analysis of Prospective Studies. JAMA 1998; 279: 1200-5.
3. Garcia Rodrigues L.A., Stricker B.H., Zimmerman H.J. Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. Arch Intern Med 1996; 156: 1327-32.
4. Limauro D.L., Chan-Tompkins N.H., Carter R.W. et al. Amoxicillin/clavulanate-associated hepatic failure with progression to Stevens-Johnson syndrome. Ann Intern Med 1996; 156: 1327-32.
5. Neu H.C., Wilson A.P.R., Gruneberg R.N. et al. Amoxicillin/Clavulanic Acid: a Review of its Efficacy in over 38,500 Patients from 1979 to 1992. J Chemother 1993; 5: 67-93.
6. Thompson J.W., Jacobs R.F. Adverse effects of newer caphalosporins. An update. Drug Saf 1993; 9: 132-42.
7. Norrby S.R. Side Effects of Cephalosporins. Drugs 1995; 34 (Suppl. 2): 105-20.
8. Karchmet A.W. In: Principles and Practice of Infectious Diseases / Ed. by G.L. Mandel. J.E. Bennerr. R.Dolin. - 5th ed. Philadelphia, 2000; 275-91.
9. Hoitsma A.J., Wetzels J.F., koene R.A. Drug-induced nephrorozicity. Aetiology, clinical features and management. Druh Saf 1991; 6: 131-47.
10. McCarty J.M., Richard G., Huck W. et al. A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin or trimethoprim/sulfamethpxazole for the treatment pf acute urinary tract infection in women. Am J Med. 1999; 106: 292-9.
11. Naldi L., Comforti A., Venegomi M. et al. Cutaneous reactions to drugs. An analysis of opontaneous reports in four Italian regions. Br J Clin Pharmacol 1991; 48: 839-46.
12. Mockenhaupt M., Schopf E. Progress in Allergy and Clinical Immunology, vol. 4, Cancun (Mexico): proceedings of the XVIth International Congress of Allergology and Clinical Immunology, Cancun, Mexico, 1997; 352-8.
13. Mahboob A., Haroon T.S., Drugs causing fixed erutrions: a study of 450 cases. Int J Detmatol 1998; 37: 833-8.
14. Van der Klaum M.M., Wilson J.H., Stricker B.H. Drug-associated anaphylaxis: 20 year of reporting in the Netherlands (1974-1994) and review of the literature. Clin Exp Allergy 1996; 26: 1355-63.
15. Pedersen-Bjergaard U., Andersen M., Hansen P.B. Thrombocytopenia induced by noncytotoxic drugs in Denmark 1968-91. J Intern Med 1996; 239: 509-15.
16. Miagawa S., Yamasina Y., Hirota S., Shirai T. Fixed drug eruption due to piemidic acid. J Dermatol 1991; 18: 59-60.
17. Harrell R.M. Fluorowuinolone-Induced Tendinopathy: Whan Do We Know? South Med J 1999; 92: 622-5.
18. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluorowuinolone Toxicity Profiles: A Review Focusing on Newer Agents. Clin Infect Dis 1999; 28: 352-64.
19. Henry D.C., Nenad R.C., Iravani A. et al. Comparison of sparfloxacin and ciprofloxacin in the treatment of community-acquuired acute uncomplicated urinary tract infection in women. Sparfloxacin Multicenter Uncomplicated Urinary Tract Infection Study Grout. Clin Ther 1999; 21: 966-81.
20. Bottiger L.E., Westerholm B. Adverse drug reactions during treatment of urinary tract infections. Eur J Clin Phatmacol 1997; 11: 439-42.
21. Hallas J., Gram L.F., Grodum E., Damsbo N., Brosen K., Haghfelt T. et al. Drug related admissions to medical wards: a population based survey. Br J Clin Pharmacol 1992; 33: 61-8.
22. Jick S.S., Jick H., Walker A.M., Hunter J.R. Hospiralizations for pulmonfry reactions following nitrofurantion use. Chest 1989; 96: 512-5.
23. Hooper D.C., In G.L. Mandell, J.E. Bennett and R. Dolin (eds.). New York: Churchill Livingstone. 1995; 376-81.
24. Gait J.E. Hemolytic reactions to nitrofunantoin in patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: theory and practice. DICP 1990; 24: 1210-3.
25. Zielonka T.M., Demkow U., Kus J. Pulmonary reaction after furazidin (Furagin). Case report. Pol Ah Med Wewn. 1997; 97: 465-72.
26. Crocchiolo P. Single-Dose Fosfonycin Trometamol verses Multiple-Dose Cotrimaxazole in the Treatment of Lower Urinary Tract Infections in General Pracrice. Chemotherapy. 1990; 36: 37-40.
27. Patel S.S., Balfour J.A., Bryson H.M. Fosfomycin Tromethamine. Drags. 1997; 53: 637-56.
28. Blindness and neuropathy from diiodihudroxyquin-like drugs. Committee on drugs. Pediatrics. 1974; 54: 378-9.
29. Hutzeler D., Pevny I. Allergies to 8-hydroxyquinoline derivatives. Derm Beruf Umwelt. 1988; 36:86-90.
30. Rose F.C., Gawel M. Clioquinol neurotoxicity: An overview. Acta Neurol Scand. 1978; 70 (Suppl. 100): 137-45.

Рафальский В.В.
НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии