Фармакотерапия доброкачественной гиперплазии простаты

Достижения в области изучения этиологии и патогенеза доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) привели к созданию ряда медикаментов, применение которых оказалось настолько эффективным, что можно с большой уверенностью предположить, что в XXI столетии больные ДГП будут лечиться в основном медикаментозно, с обеспечением высокого качества жизни, а научно обоснованная профилактика ДГП станет реальностью.

К настоящему времени можно считать установленными несколько важных моментов, знание которых позволяет квалифицированно и целенаправленно назначать фармакотерапию больным ДГП.

• Причиной гиперплазии (увеличения массы простаты) являются возраст - старение организма и определенная трансформация тестикулярных гормонов, в первую очередь, тестостерона, уровень которого в процессе старения снижается.
• Снижение уровня андрогенов влечет за собой увеличение эстрогенов.
• В основе патогенеза ДГП лежит так называемая "статико-динамическая" концепция: механическое сдавление уретры с разной степенью инфравезикальной обструкции и динамический компонент за счет повышения тонуса гладких мышц простаты и шейки мочевого пузыря через раздражение a-адренорецепторов.
• Гормональная теория развития ДГП утверждает, что тестостерон превращается под действием 5a-редуктазы в дигидротестостерон, который является основным андрогеном в простате, определяя ее нормальный и патологический рост.
• Практически во всех наблюдениях ДГП имеет место нарушение функции простаты, сопровождающееся отеком ее тканей в той или иной степени.

Фармакотерапия показана больным ДГП легкой и средней степени тяжести с неосложненной симптоматикой.

Исходя из указанных положений, стало возможным осуществить мечту урологов - этиопатогенетическую фармакотерапию больных ДГП путем применения блокаторов 5a-редуктазы (финастерид), a-адреноблокаторов (тамсулозин, альфузозин, доксазозин и др.) и иных медикаментов для решения двух основных задач:

• уменьшить или остановить гиперплазию простаты;
• снять или уменьшить динамическую обструкцию и таким образом улучшить качество жизни больного.

В настоящее время для лечения больных ДГП предложено огромное число препаратов. Здесь приведены лишь те, которые широко используют в мире на основе серьезных научных исследований и лечебных результатов:

• Финастерид.
• a-адреноблокаторы
• Мепартрицин
• Фитопрепараты.

Финастерид

Финастерид - ингибитор 5a-редуктазы, синтезированный препарат для этиотропного лечения ДГП. Финастерид снижает уровень дигидротестостерона в сыворотке крови приблизительно на 70% , а в простате - на 85-90%. Таким образом можно считать, что остальной уровень дигидротестостерона в простате является результатом активности 5a-редуктазы 1-го типа, то есть 30 % в крови и 10 - 15% в простате. Для того чтобы понять механизм действия финастерида, следует пояснить вкратце роль апоптоза при ДГП.

Апоптоз - процесс контроля нормального клеточного развития в виде баланса пролиферации и "клеточной смерти". Апоптоз имеет отношение ко многим заболеваниям, в том числе и к ДГП. У млекопитающих ген "ced-3" ответственен за семейство протеаз, одна из них регулирует механизм апоптоза. Вещества, которые активизируют или ингибируют семейство протеаз, являются мишенью для фармакопрепаратов с целью воздействия на апоптоз. Определена корреляция между низким апоптозом в строме и развитием ДГП. Предположили, что активация протеаз в строме простаты может быть эффективной для лечения ДГП. Исследования показали, что финастерид, ингибируя 5a-редуктазу, активирует через определенные протеазы апоптоз в эпителии и строме простаты, что приводит к уменьшению ее объема. Другими словами, механизм действия финастерида - остановка, а затем и редукция гиперпластического роста железистого эпителия ацинусов и стромы простаты. Финастерид назначают по 5 мг 1 раз в день, обычно после завтрака (желательно запивая водой). Минимальный срок приема - 6 мес. Клинический эффект начинается между 3 и 4 мес лечения и в случае успеха усиливается при условии длительного лечения (5-6 и более лет). При этом объем простаты уменьшается на 20%, риск развития острой задержки мочи снижается на 57%, а необходимость оперативного лечения любого типа - на 55% и более. Успех лечения, помимо симптоматического и вышесказанного, сопровождается через 6 мес снижением уровня простатического специфического антигена (ПСА) приблизительно на 50% (исследование ПСА крови до лечения финастеридом обязательно).

Приведем пример:

Больной Б. 68 лет. Объем простаты до лечения 51,7 см3, после лечения финастеридом: через 6 мес - 41,4 см3, через 1 год - 39,8 см3, через 3 года - 27,3 см3. ПСА до лечения - 2,8 нг/мл, через 6 месяцев - 1,3 нг/мл, через 1 год - 0,99 нг/мл, через 2 и 3 года - 0,42 нг/мл. Качество жизни высокое.

При лечении финастеридом следует обратить внимание на некоторые важные моменты. Главным из них является снижение уровня исходного ПСА через 6 мес после лечения. Поскольку динамика ПСА важна с точки зрения возможного рака простаты, контроль этого показателя во время лечения имеет свои особенности: цифру ПСА после того или иного по длительности курса лечения финастеридом умножают на 2 и полученное число сравнивают каждый раз с исходными показателями до лечения. Идеальным является исследование ПСА каждые 6 мес приема финастерида в сочетании с пальцевым и трансректальным ультразвуковым исследованием простаты. В литературе нет ни одного сообщения о пропущенном раке простаты у больных ДГП, леченных финастеридом.

Другим важным моментом является возможность появления при лечении финастеридом нарушения эрекции, снижения либидо, уменьшения количества эякулята. Несмотря на то, что такие побочные эффекты возникают у небольшого числа больных (3-7%) и даже могут исчезнуть при продолжении приема финастерида, врач должен обязательно рассказать о них больному перед лечением. Пациент также должен знать, что при прекращении приема финастерида эти побочные эффекты проходят. Следует помнить, что финастерид наиболее эффективен у больных при размерах простаты больше 40-50 см3.

Успехи лечения финастеридом настолько очевидны, что, может быть, в 3-м тысячелетии он станет таким же средством лечения заболеваний простаты, каким стал аспирин для сердечно-сосудистых болезней (Kaplan, Cabelin, 2000 г.). В последнее время появились работы, указывающие на эффективность финастерида в лечении некоторых форм хронического простатита, а в ближайшие 1-2 года будут опубликованы данные исследований в США по применению финастерида для профилактики рака простаты.

a-адреноблокаторы

Динамический компонент ДГП является следствием увеличения тонуса гладкой мускулатуры стромы простаты. При ДГП отношение строма/железистый эпителий увеличивается с 2:1 до 5:1. a-адреноблокаторы являются средствами патогенетической терапии: сокращение гладких мышц интерстиция простаты, шейки мочевого пузыря, задней уретры может составлять 40% от величины препятствия току мочи при ДГП. Скажем, забегая вперед, что эти данные позволяют считать сочетание финастерида и a-адреноблокаторов идеальной комбинацией в лечении ДГП, особенно когда имеет место так называемая "острая симптоматика" - нарушения мочеиспускания при размерах простаты 50 см3 и более. Конечно, это не исключает монотерапию a-адреноблокаторами (тамсулозином, доксазозином, альфузозином и др.), наиболее часто используемую в урологической практике.

Для правильного применения a-адреноблокаторов целесообразно выделить некоторые положения:

• Теоретически ни один из a-адреноблокаторов не может считаться уроселективным, поскольку рецепторы к ним обнаруживаются в разной степени в других системах, преимущественно в сосудистой, но могут называться уроселективными по отношению к a-1А-адренорецепторам (лишь тамсулозин в 13 раз более селективен к рецепторам в простате, чем к рецепторам сосудов и других внепростатических тканей).
• Особое внимание при назначении a-адреноблокаторов должно быть уделено состоянию сердечно-сосудистой системы больного. Здесь крайне важен контакт уролога и терапевта, то есть тезис "a-адреноблокаторы - первая линия выбора лечения ДГП" не распространяется автоматически на всех больных.
• В последнее время практически совершен переход к одноразовому приему a- адреноблокаторов.
• Считают, что статико-динамический концепцией патогенеза ДГП нельзя объяснить возникновение симптомов нижних мочевых путей за счет поражения детрузора. Например, непроизвольные сокращения детрузора (гиперрефлексия) имеют 50% больных с ДГП за счет внепростатических причин. Кроме того, с возрастом детрузор теряет способность к нормальной растяжимости и сократимости. В связи с этим, видимо следует дополнить статико-динамическую концепцию третьим компонентом патогенеза ДГП - детрузорным, при котором предполагают использовать антихолинергические средства (толтеродин) как самостоятельно, так и в комбинации с a-1А-блокаторами в лечении симптомов нижних мочевых путей при ДГП.

Для лечения ДГП считаем возможным использовать правило: каждому больному следует назначать свой, индивидуально подобранный a-блокатор.

Тамсулозин принимают по 1 капсуле (0,4 мг) 1 раз в день, обычно после завтрака, запивая водой. Больным с ночной поллакиурией можно рекомендовать прием препарата после ужина. Положительный ответ по шкале симптомов прогрессирует с первых дней приема и устанавливается у большинства больных к 3-7 дню лечения с одновременным повышением максимальной скорости мочеиспускания. Последнее обстоятельство позволяет использовать a-блокаторы для фармакоурофлоуметрической пробы (кстати, не только тамсулозин). Эффект сохраняется в течение всего времени лечения препаратом. Наши данные показали, что 4-х летний прием тамсулозина не приводит к привыканию. Эффект действия постепенно снижается после его отмены и может зависеть от детоксикационной функции печени (как и у всех a-блокаторов). Полагают, что тамсулозин, вероятно, является селективным антагонистом как a-1А-, так и a-1D-рецепторов. Единственный побочный эффект тамсулозина - ретроградная эякуляция - наблюдается у 1,5-4% пациентов и, как правило, исчезает после отмены препарата через 24 часа.

Доксазозин. В настоящее время применяют новую, контролируемую по резорбции в гастроинтестинальном тракте форму доксазозина в дозе 4 мг, действующую по типу двухтактной осмотической помпы, которая позволяет препарату равномерно поступать в кровь в течение 24 часов по мере прохождения тонкого кишечника. Эта форма имеет пониженную максимальную концентрацию в плазме, но она более длительно находится на этом уровне, а минимально действующая концентрация сохраняется еще продолжительнее. Это позволяет не титровать дозу доксазозина и сразу назначать 4 мг, предпочтительнее через 1 час после ужина. Такая форма препарата переносится лучше, реже вызывая побочные реакции, чем стандартная - с постепенным титрованием дозы до 4 мг. Следует отметить, что обе формы доксазозина обеспечивают улучшение эрекции, нарушенной до лечения.

Альфузозин в настоящее время рекомендуют в форме SR 10 мг (sustained release - медленно реализующийся), которая имеет высокий эффект первого приема с поддержанием в крови определенной концентрации препарата, достаточной для лечебного эффекта на симптомы нижних мочевых путей, и слабо действующей на сосуды. Альфузозин улучшает кровообращение в половом члене и таким образом - эрекцию. Обычную форму альфузозина назначают по 5 мг 2 раза в день, иногда бывает достаточно 5 мг 1 раз в день, а альфузозин SR 10 мг - 1 раз в день.

Таким образом, переносимость и побочные эффекты зависят от возможного действия a-блокаторов не только на a-1А-адренорецепторы, но и на другие a-рецепторы. Результат действия a-блокаторов на симптомы нижних мочевых путей считают хорошим только при отсутствии их отрицательного влияния на артериальное давление. Такая безопасность особенно важна для больных в пожилом возрасте с сопутствующими заболеваниями (в первую очередь артериальной гипертензий, сердечными аритмиями), и когда они принимают другие лекарства. Поэтому a-блокаторы в этих случаях назначают только после консультации терапевта. Исключение составляет только тамсулозин, действие которого на сосудистые рецепторы минимально. При благоприятных обстоятельствах лечение a-блокаторами ДГП может длиться долго. Интервалы между его курсами определяет врач, используя для контроля шкалу симптомов, показатели максимальной скорости мочеиспускания и остаточной мочи.

Следует помнить, что применение a-блокаторов - в сущности, лечение симптомов нижних мочевых путей у большинства больных ДГП. В процессе лечения уролог должен следить за клиническим течением заболевания, чтобы не пропустить моменты, требующие оперативного или другого более активного лечения ДГП.

Мепартрицин

Мепартрицин (ипертрофан) - холестеролснижающий препарат - применяют на основании того, что простатические ацинусы и их секрет содержат холестерол, содержание которого при ДГП в 2 раза выше, чем в нормальной ткани простаты. Отсюда, между прочим, в свое время родилось предположение, что холестерол - этиологический фактор ДГП. Кроме того, мепартрицин уменьшает гиперэстрогенемию и нормализует таким путем стромально-эпителиальные количественные соотношения. Мепартрицин назначают по 40 мг 1 раз в день в течение 1-2 мес (2-3 курса в год). Показаниями к назначению считают: шкала симптомов по I-PSS >13 и <=26, Qmax >8 и <=15 мл/сек, объем простаты <=40 см3, остаточная моча не более 50 мл.

Фитотерапия

Фитотерапия занимает далеко не последнее место в фармакотерапии ДГП. Несмотря на то, что многие считают ее эффективность сравнимой с плацебо, на каждой встрече по проблемам ДГП этому виду лечения уделяют большое внимание. Причины понятны: больные не стремятся к операции, хотят ее предотвратить или отсрочить; препараты безвредны и, как правило, не дорогие. В странах Запада и Нового Света их порой выписывают терапевты, но многие фитолекарства являются безрецептурными. Существует много причин для изучения препаратов растительного происхождения урологами. Только в США стоимость продаж лекарственных препаратов растительного происхождения достигла 1,5 млрд долларов. Более молодое, хорошо образованное поколение пациентов в большей степени склонно применять вспомогательные препараты, их широкая популярность обусловлена верой в то, что натуральные экстракты должны содержать еще не изученные полезные ингредиенты. Наиболее популярным и широко используемым веществом является экстракт карликовой пальмы (Serenoa repens), которому приписываются многочисленные механизмы действия, включающие ингибирование 5a-редуктазы и антиэстрогенный эффект.

В настоящее время об эффективности этого агента в лечении симптомов нижних мочевых путей существует много предположений и заключений, основанных подчас на убедительных научных исследованиях. Пока рекомендации по применению фитотерапевтических средств затруднительны вследствие ряда проблем, в частности, кратковременности проведенных исследований, вариабельности их дизайна и множественности механизмов действия. Требуются дальнейшие исследования с использованием стандартизованных препаратов в долгосрочных плацебо-контролируемых, двойных слепых клинических испытаниях. В новом тысячелетии, лозунгом которого является "научнообоснованная медицинская практика", возможности фитотерапии должны еще получить подтверждение на основе строгих научных доказательств.

Пермиксон (Serenoa repens) - препарат, действие которого тщательно изучается. Опыт его популяризаторов основан на положительной динамике клинических данных, некоторых гистологических проявлениях в виде увеличения толщины эпителия желез простаты, что расценивается, как морфологический субстрат улучшения их функции. Очень многие из этих авторов рекомендуют пермиксон, как препарат первой линии лечения, приводя доказательства активизации им апоптоза до нормального уровня, а также цифры максимальной концентрации в плазме по двум жирным кислотам через 3 часа после первого приема дозы 160 мг; утверждается, что пермиксон ингибирует 5a-редуктазу как 1-го, так и 2-го типов и т.д. При лечении пермиксоном не изменяется плазменный уровень тестостерона, дигидротестостерона, эстрадиола и других гормонов, и это справедливо, т.к. доподлинно известно, что пермиксон не изменяет уровень ПСА в крови и не обладает действием финастерида. По нашим данным, пермиксон обладает мощным противоотечным действием, что было проверено при его применении у больных ДГП с признаками простатодинии, а также в аналогичных случаях у больных с конгестивным простатитом, что можно расценить, как результат активного сокращения гладких миоцитов стромы с последующим дренированием ацинусов. Пермиксон принимают по 160 мг 2 раза в день или в 1 прием 320 мг во время еды в течение длительного времени при положительном эффекте. Аналогичными пермиксону препаратами являются серпенс, простасерен, простамол-уно. Последний дает эффект через 4 нед приема по 320 мг (1 капсула).

Таденан (Рygeum africanum). Наиболее важный эффект действия - ингибирование пролиферации фибробластов за счет блокирования основного фактора роста. Помимо этого, таденан обладает мощным противоотечным и антивоспалительным эффектами. Таденан назначают по 200 мг в день 6 недель при шкале симптомов по I-PSS >13 и <=26, Qmax >6 и <=15 мл/сек и объеме остаточной мочи <=100 мл.

Для обоснования применения фитотерапии в широком смысле можно привести позицию немецких урологов, которые имеют огромный опыт использования множества фитопрепаратов, выпускаемых в Германии. При первичном обращении к урологу больного с ДГП уролог отдает предпочтение в первую очередь фитопрепарату как с точки зрения экономического фактора, так и положительного лечебного эффекта у ряда больных. Для этой цели в Германии используют экстракты из карликовой сливы, ромашки, корня крапивы, пыльцы ржи, семян тыквы и другие, как правило, в сочетании друг с другом.

Огромное число работ демонстрирует механизмы действия фитотерапии: противовоспалительное, противозастойное, противоотечное, спазмолитическое (на стадии обсуждения - антипролиферативное и антиандрогенное). Возможным доказательством важности этих исследований являются 5 млрд.долларов, которые будут вложены для изучения этой проблемы в США.

Итак, фармакотерапия показана больным ДГП легкой и средней степени тяжести с неосложненной симптоматикой, которая мешает мужчине нормально жить и трудиться, а также для предупреждения прогрессирования заболеваний. Этот вид лечения должен быть обсужден врачом и пациентом, как только поставлен диагноз ДГП. Существующие сегодня фармакопрепараты могут быть рекомендованы как для монотерапии, так и в комплексе, поскольку большинство из них имеет этиологическое действие. Какой препарат или препараты выбрать, зависит от уролога, его консультаций со смежными специалистами, от результатов клинического обследования и финансовых возможностей пациента.

Мазо Е.Б., Белковская М.Н.
РГМУ