Фторхинолоны в урологии

Осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей являются одной из наиболее актуальных проблем современной урологии. При этом осложненные инфекции могут приводить к развитию таких тяжелых состояний, как бактериемия и сепсис.

Лечение осложненной инфекции мочевых путей подразумевает проведение эффективной и своевременной антибактериальной терапии при условии восстановления нормальной уродинамики и преследует цель профилактики уросепсиса, возникновения рецидивов. Препаратами выбора являются антибактериальные препараты группы фторхинолонов.

Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения в 80-х годах, отличаются широким спектром антимикробного действия, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации и, прежде всего, инфекционных процессов в урологии, носящих зачастую агрессивный характер. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью последних дает возможность проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности обходится на 20-40% дешевле парентеральной.

Фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект, ингибируя жизненно важный фермент микробной клетки - ДНК-гиразу и нарушая биосинтез ДНК.

Последние 20 лет фторхинолоны занимают особое место среди препаратов для лечения инфекции мочевыводящих путей (ИМП).

Фторхинолоны (ФХ) являются препаратами с широкими показаниями к применению при инфекциях различной этиологии и локализации инфекционного процесса. Одновременно они удовлетворяют практически всем необходимым требованиям, предъявляемым к препаратам для лечения именно инфекций мочевыводящих путей.

Фторхинолоны характеризуются широким антимикробным спектром и активно воздействуют на следующих возбудителей: грамотрицательных аэробных бактерии группы энтеробактерий и представителей неферментирующих бактерий, стафилококков. Некоторые ФХ достаточно высоко активны в отношении хламидий и микоплазм, штаммов бактероидов, микобактерий. Имеются отличия в антимикробном спектре отдельных ФХ.

ФХ характеризуются высокой степенью биодоступности при введении внутрь и оптимальной фармакокинетикой, которая обеспечивает высокие бактерицидные концентрации препаратов в моче и необходимые терапевтические концентрации препаратов в тканях мочеполовой системы. Фармакокинетические свойства ФХ обеспечивают, как правило, высокую эффективность препаратов при применении внутрь, что важно для амбулаторной практики. К ФХ относительно медленно развивается лекарственная устойчивость, а благодаря особенностям механизма действия эти препараты эффективны в отношении штаммов бактерий, устойчивых к другим классам антимикробных веществ, в том числе и к традиционно применяющимся в урологической практике. Одним из основных преимуществ ФХ является их эффективность при инфекциях, вызванных устойчивыми, в том числе и полирезистентными штаммами бактерий.

ФХ хорошо переносятся взрослыми больными, важным свойством препаратов является отсутствие нефротоксичности.

ФХ характеризуются высокой терапевтической эффективностью при острых неосложненных и осложненных инфекциях нижних и верхних мочевыводящих путей, при тяжелых и хронических и инфекционных процессах этой локализации, при бактериальных простатитах; разработанные инъекционные формы некоторых ФХ позволяют успешно проводить терапию тяжелых форм урологической инфекции - пиелонефрита и уросепсиса. ФХ применяются для профилактики инфекции при оперативных вмешательствах на органах мочеполовой системы.

Выбор препарата

К основным препаратам группы ФХ, широко применяющимся в клинической практике, в том числе и в России, относятся пять препаратов: два ФХ норфлоксацин и ломефлоксацин выпускаются в лекарственной форме только для перорального применения (таблетки), препараты ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин и его L-изомер левофлоксацин - в двух лекарственных формах пероральной и инъекционной. Все эти препараты высокоэффективны при бактериальных ИМП, при ЗППП - гонорее и мягком шанкре; при хламидиозах и микоплазменной инфекции наиболее показан офлоксацин, проявляют лечебное действие ципрфолоксацин и ломефлоксацин. Последние три препарата, по-видимому, могут быть включены в комбинированную терапию туберкулеза почек. М. Бырсан и соавт. определяли эффективность офлоксацина в лечении хронического уретрита хламидиозной этиологии. Для изучения было взято 20 пациентов - мужчины в возрасте 20-35 лет, страдающие хроническим уретритом в течение 4-6 месяцев, у которых возбудителем являлась Chlamidia trahomatis. Хронический уретрит хламидиозной этиологии проявился в наблюдаемых нами случаях в латентной форме: с умеренными серозными выделениями, невыраженным зудом при мочеиспускании, отеком и гиперемией уретры у 90% пациентов; асимптоматическое течение наблюдалось у 10%. Диагноз и контроль за клиническим эффектом был осуществлен на основании клинико-анамнестических и лабораторных тестов (метод прямой иммунофлюоресценции с моноклональными антителами). Офлоксацин назначался по 400 мг 2 раза в первые сутки, затем по 200 мг 3 раза в сутки последующие 9 дней. Общая курсовая доза составила 6,0 г.

В результате лечения офлоксацином наблюдалось быстрое исчезновение клинических признаков, несмотря на то, что процесс длился в среднем 3-5 месяцев. После 5 дней лечения офлоксацином клинические проявления уменьшились у большинства больных (85%). К концу лечения у всех больных исчезли дизурия и уретральные выделения. Гиперемия и отек канала уретры персистировал у 3 больных (15%). При повторном лабораторном исследовании через 10 дней после окончания лечения офлоксацином Chlamydia trahomatis была выделена только у 1 больного (5%).

Лечение офлоксацином хорошо переносилось всеми больными, побочные эффекты не наблюдались.

Первый препарат из группы ФХ норфлоксацин, предложенный для применения в начале 80-х годов прежде всего для лечения ИМП, стабильно уже в течение 20 лет сохраняет свою высокую терапевтическую эффективность. После однократного приема внутрь в дозах 200 или 400 мг концентрация норфлоксацина в моче через 1-2 ч находится на уровне 120-400 мг/л и через 24 ч составляет еще 10-22 мг/л, что существенно превышает не только ингибирующие, но и бактерицидные концентрации в отношении большинства основных возбудителей ИМП. Многоцентровые исследования эффективности норфлоксацина в амбулаторной практике при инфекциях мочевыводящих путей, проведенные в России в 1997-1998 гг., показали, что препарат в дозах 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней обеспечивает излечение больных в 78,2% случаев и улучшение - у 20,0% больных. Элиминация возбудителей инфекции была достигнута в 90,9%, персистенция наблюдалась в 3,9% и суперинфекция - в 5,2% случаев.

Высокий уровень бактерицидных концентраций ФХ в моче, сохраняющийся длительно после однократного приема, обеспечивает высокую терапевтическую эффективность этих препаратов и возможность применять ФХ два или даже один раз в сутки. В таблице 1 представлены сводные данные, характеризующие высокую эффективность некоторых ФХ при неосложненных и осложненных бактериальных ИМП различной локализации (на основании клинических и бактериологических данных).

Левофлоксацин (Таваник) - новый антимикробный препарат группы хинолонов широкого спектра действия. Биодоступность препарата равняется 99%, а особенности его фармакокинетики таковы, что 87% препарата экскретируется с мочой в неизмененном виде. Он представляет собой L-изомер офлоксацина. Поскольку на левофлоксацин приходится практически вся противомикробная активность в рацемической смеси изомеров, его активность in vitro в два раза превышает активность офлоксацина. Таваник предназначен для медикаментозной терапии инфекционно-воспалительных процессов, вызванных чувствительными к нему различными штаммами микроорганизмами. Исследования последних лет продемонстрировали хорошую эффективность применения левофлоксацина при лечении осложненной и неосложненной урогенитальной инфекции. Фармакокинетика Таваника сходна с таковой у офлоксацина. - период полувыведения составляет приблизительно 6-7 часов, а максимальная концентрация в сыворотке крови наступает через 1,5 часа после приема внутрь. Механизм действия Таваника сходен с таковым у всех фторхинолонов и заключается в ингибировании бактериальной топоизомеразы 4 и ДНК-гиразы - ферментов, отвечающих за репликацию, транскрипцию и рекомбинацию ДНК микробной клетки.

Устойчивость к Таванику, связанная со спонтанными мутациями in vitro, встречается сравнительно редко. Несмотря на наличие перекрестной устойчивости между Таваником и другими фторхинолонами, некоторые микроорганизмы, устойчивые к хинолонам могут проявлять чувствительность к Таванику.

Противопоказанием к назначению является гиперчувствительность к Таванику или другим хинолоновым препаратам (их компонентам). В настоящее время воздействие Таваника на детей, подростков, беременных и кормящих матерей не изучено.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются тошнота (1,3%), диаррея (1,1%), головокружение (0,4%) и бессонница (0,3%). Все вышеуказанные эффекты являются доза-зависимыми и быстро исчезают после снижения дозы или отмены препарата.

Удобство применения Таваника - один раз в день - является еще одним преимуществом этого нового антимикробного препарата. Анализ научных публикаций, посвященных исследованиям эффективности и переносимости Таваник позволяет более четко представить его отличия от других препаратов группы хинолонов.

George A. Richard et. al. изучали эффективность и безопасность применения Таваника в дозировке 250 мг один раз в день в сравнении с ципрофлоксацином в дозировке 500 мг дважды в день в течение 10 дней в лечении 385 пациентов, страдающих инфекцией мочевыводящих путей в рамках рандомизированного двойного слепого мультицентрового исследования. Всем больным перед началом лечения был выполнен посев мочи, по данным которого у всех пациентов выявлен рост патогенной микрофлоры и микробное число составило >=105 микробных тел в 1 мл мочи. Клиническое выздоровление отмечено у 92% пациентов, получавших Таваник, и у 88% пациентов, получавших ципрофлоксацин. Побочные эффекты отмечены у 4 и 3% пациентов соответственно. Авторы делают вывод, что эффективность и безопасность терапии Таваником сравнима с таковыми при использовании ципрофлоксацина и в некоторых случаях даже их превосходит.

К подобному выводу пришли и Y. Kawada, Y. Aso et. al. Они сравнивали эффективность терапии Таваником в дозировке 100 мг дважды в день (135 пациентов) и офлоксацина в дозировке 200 мг дважды в день (126 пациентов) в терапии пациентов с осложненной мочевой инфекцией. Положительный клинический эффект получен у 83,7% пациентов в группе терапии Таваником и у 79,4% пациентов в группе терапии офлоксацином. С точки зрения статистики различий в эффективности лечения двух вышеописанных групп не было. Побочные эффекты отмечены у 4,9% пациентов в группе офлоксацина. В группе Таваника подобных эффектов отмечено не было, что, по мнению авторов, говорит о лучшей переносимости препарата.

Несмотря на то, что согласно различным исследованиям, эффективность препарата близка к эффективности других хинолонов, очевидными преимуществами Таваника являются низкий уровень побочных эффектов, хорошая переносимость и возможность однократного суточного приема.

Таваник был назначен 20 пациентам (19 женщин и 1 мужчина) в возрасте от 24 до 56 лет (средний возраст 41,3 г.) с осложненной инфекцией мочевых путей, наблюдавшимся на кафедре урологии МГМСУ и в КДЦ ГКБ № 50. У 19 пациентов имел место острый необструктивный пиелонефрит, и одному пациенту препарат был назначен после контактной уретеролитотрипсии в связи с развитием инфекционно-воспалительных осложнений. Препарат назначался больным в дозировке 250 мг в сутки в течение 10 дней.

Результаты оценивались на основании субъективной оценки эффективности и безопасности лечения пациентами и врачом, а также анализа объективных показателей: мониторинга анализов крови и мочи, ультрасонографического мониторинга, а также сравнительного анализа данных посева мочи, выполнявшегося до начала лечения, на 3, 10 и 17 сутки от начала лечения.

Отсутствие клинического эффекта лечения определялось, как сохранение или усиление клинических проявлений в любое время после 3 дней лечения.

В результате анализа данных, полученных в процессе исследования, у 90% пациентов эффективность терапии Таваником была признанной очень хорошей, а у 10% - хорошей. Переносимость препарата, равно как и эффективность, оценивалась исследователями после окончания последнего визита и была признана очень хорошей у 55% пациентов, хорошей у 40% и средней у 5% пациентов.

Основными жалобами, предъявляемыми пациентами, были боли в поясничной области со стороны пораженного органа, озноб, учащенное болезненное мочеиспускание, слабость - все эти жалобы были связаны с активным воспалительным процессом в верхних и нижних мочевых путях. Интенсивность их прогрессивно уменьшалась по мере приема препарата. Необходимо отметить, что к окончанию исследования все пациенты чувствовали себя удовлетворительно и жалоб не предъявляли.

Ультразвуковой мониторинг размеров почек и толщины почечной паренхимы, проводившийся на протяжении исследования, зафиксировал положительные изменения в динамике этого показателя: увеличение размеров пораженной воспалительным процессом почки и имевшее место локальное утолщение паренхимы регрессировали к 3-4 визиту у всех пациентов.

Имевшая место болезненность при пальпации поясничной области на стороне поражения также регрессировала у всех пациентов к концу исследования.

Мониторинг культурального исследования мочи на фоне терапии Таваником выявил положительную динамику, выразившуюся в том, что у всех пациентов было отмечено прогрессивное снижение степени бактериурии, а к 3-4 визитам посев мочи оказался стерильным. Хотелось бы отметить положительный эффект препарата Таваник на уменьшение воспалительных изменений со стороны периферической крови. Это выразилось в нормализации количества лейкоцитов и исчезновении палочкоядерного сдвига.

У всех больных с острым воспалительным процессом в верхних мочевых путях были выявлены характерные изменения со стороны анализа мочи, что выражалось в ее помутнении и присутствии большого количества лейкоцитов, белка. Необходимо отметить, что указанные выше явления регрессировали к 3-4 визиту, что подтверждено контрольными анализами мочи и крови.

На фоне лечения препаратом Таваник на момент второго - третьего визита у 6 пациентов (30%) отмечены побочные реакции в виде тошноты, и у 3 из них (15%) - эпизоды диареи. Следует отметить, что вышеописанное явление имело крайне низкую степень выраженности. К концу исследования жалобы на тошноту предъявляли три пациента, длительное время страдающие хроническим гастритом. Ни одному из пациентов не потребовалось проведение специального лечения в связи с вышеуказанными побочными реакциями, и ни один из них не покинул исследование. 80% пациентов отметили очень хорошую переносимость препарата и 20% пациентов - хорошую. Оценка эффективности составляла 70% и 30% соответственно.

Таким образом, фторхинолоны в настоящее время сохранили лидирующее положение в лечении инфекций мочевых путей. По клинической эффективности эти препараты сравнимы с аминогликозидами и цефалоспоринами нового поколения, а в некоторых случаях (при смешанных инфекциях) превосходят их. Действие препаратов носит преимущественно патогенетический характер и направлено на элиминацию из организма возбудителей воспаления.

Литература:

1. Бырсан М., Цуркан Р., Караба А. Заноцин в лечении урогенитальных хламидиозов. Сборник научных трудов Кафедры урологии и нефрологии КГМУ "Н. Тестемицану"., 2000., стр 123-134.
2. Ворник В.М. Изучение эффективности Норбактина при инфекциях мочеполовой системы. Сборник научных трудов Киевского научного центра сексологии и андрологии. 1997 г, стр. 78-91.
3. Падейская Е.Н. Значение терапии инфекций мочевыводящих путей фторхинолонами. Медицинская газета, №28, 1999, стр. 13-15
4. Страчунский Л.С. Антибактериальная терапия (Практическое руководство) Москва, 2000, стр. 38-42.
5. George A. Richard., Stacy Childs., Cynthia Fowler et. al. A comparison of Levofloxacin and Ciprofloxacin for the treatment of complicated urinary tract infections. Clin. Infect. Dis, 1996; 23: 914, abs 293.
6. Y. Kawada., Y. Aso., S. Kamidono et.al. Comparative study of DR-3355 andOfloxacin in complicated urinary tract infections. 31st Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Chicago, sept-Oct 1991 In: Programm and Abstracts, 1991: abs. 884.
7. Davis R., Bryson H.M. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficasy. Drugs 47: 677-700, 1994
8. Fu K.P., Lafredo S.C., Foleno B. Et.al. In vitro and in vivo antibacterial activities of levofloxacin, an optically active ofloxacin. Antimicrob. Agents Chemother 36: 860-866, 1992.
9. Ira W. Klimberg, Clair E. Cox, Cynthia L.Fowler et.al. A controlled trial of levofloxacin and lomefloxacin in the treatment of complicated UTI. Urology 1998; 51: 610-615.
10. Kondo K., Akaeda T., Shidahara K., Nakayama Y. Usefulness of single-dose levofloxacin therapy for female acute uncomplicated cystitis. Jpn J Chemother 46 (5). 195-203, 1998
11. Richard G., DeAbate C., Ruoff G. et.al. Short-course levofloxacin (250 mg qd) vs ofloxacin (200 mg bid) in uncomplicated UTI: a double-blind, randomized trial. 6th Int. Symp. on new Quinolones. Denver (Nov 1998) In: Abstracts, 1998: abs 126.
12. Richard G. A., Klimberg I. N., Fowler C. L., Callery-D’Amico S., Kim S.S. Levofloxacin versus ciprofloxacin versus lomefloxacin in acute pyelonephritis. Urology. 52 (1). 51-5. 1998
13. Stratton C.W. A practical approach to diagnosing and treating urinary tract infections in adult / Antimicrob. Inf. Dis. 1996. - 15 (6). - p.37-40.

Пушкарь Д.Ю., Тевлин К.П., Дьяков В.В.
МГМСУ им. Н.А. Семашко