Современная лекарственная терпия доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Гориловский Л.М.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГП) представляет собой увеличение предстательной железы, связанное с усиленным клеточным ростом, и является частым заболеванием мужчин пожилого возраста. ДГП выявляется гистологически у 50% мужчин в возрасте 60 лет и у 88% - в возрасте 80 лет [1]. Развитие ДГП приводит к появлению обструктивных и ирритативных симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей, накоплению остаточной мочи, снижению объемной скорости мочеиспускания. Принципы лечения ДГП направлены на устранение симптомов заболевания и ликвидацию инфравезикальной обструкции.

Андрогенная подавляющая терапия: классификация фармакологических препаратов и дозировкиПрепарат Дозировка, мг

• Аналоги ЛГРГ
• Леупролид 3,75 внутримышечно ежедневно
• Нафарелина ацетат 400 п/к ежедневно
• Гестагены
• 17a-гидрокортизон 200 внутримышечно еженедельно
• Антиандрогены
• Флютамид 100 - 250 3 раза в день
• Бикалютамид 50 1 раз в день
• Ингибиторы 5a-редуктазы
• Финастерид 5 1 раз в день

За последнее десятилетие в лечении ДГП произошли значительные изменения. Ранее общепринятыми методами лечения являлись хирургические вмешательства - аденомэктомия и трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы. Несмотря на высокие положительные результаты, которые имеют хирургические методы лечения ДГП, их применение вызывает определенный процент осложнений, поэтому усилия исследователей в последнее время сосредоточены на поиске эффективных нехирургических методов. Исходя из наибольшей клинической важности, в современных условиях можно выделить три основные группы лекарственных препаратов, использующихся при лечении ДГП, ими являются: препараты для гормональной (антиандрогенной) терапии, a-адреноблокаторы и средства фитотерапии [2 - 4].

Препараты для гормональной терапии ДГП

Инфравезикальная обструкция, вызываемая ДГП, имеет два компонента - статический и динамический. Статический компонент является следствием анатомической обструкции, вызванной гиперплазированной тканью простаты, в то время как динамический соотносится с регуляцией гладкомышечного тонуса нейромедиаторами. Андрогенная блокада направлена на статический компонент инфравезикальной обструкции и имеет целью уменьшение размеров предстательной железы и снижение сопротивления потоку мочи [6, 7]. Считается, что эффективность андрогенной блокады соотносится со степенью уменьшения объема предстательной железы. В течение последних трех десятилетий исследовались различные фармакологические способы андрогенной супрессии, которые представлены в табл. 1.

В настоящее время широкое клиническое применение в лечении ДГП из препаратов этой группы находит лишь финастерид, являющийся ингибитором 5a-редуктазы II типа - фермента, вызывающего превращение тестостерона в дигидротестостерон. Дигидротестостерон осуществляет важную функцию роста в предстательной железе благодаря его выраженному сродству с андрогенными рецепторами в предстательной железе, превышающему таковой для тестостерона в 4 - 5 раз.

Клинические данные, характеризующие применение финастерида, свидетельствуют, что к 12 мес отмечается уменьшение симптоматики ДГП, рассчитанной по шкале I-PSS, на 21%, увеличение максимальной объемной скорости мочеиспускания на 22% и уменьшение объема простаты на 19% при ежедневном приеме 5 мг препарата [8]. Побочное действие препарата характеризуется снижением либидо и возникновением эректильной дисфункции у 3 - 5% больных. Применение финастерида в течение длительного времени (6 мес и более) вызывает снижение концентрации простатоспецифического антигена крови в среднем на 50%. Значительный интерес представляет исследование J. McConnell и соавт. (1998), получившее рабочее название PLESS, в котором подытожены результаты 4-летнего наблюдения за больными ДГП, которым проводилось лечение финастеридом, с аналогичной группой, получавшей плацебо. Установлено, что финастерид снижает риск необходимости хирургического лечения на 55%, возникновения острой задержки мочеиспускания - на 57%. Применение ингибитора 5a-редуктазы приводит к уменьшению объема простаты в среднем на 18% в течение 4 лет, в то время как при отсутствии такого лечения у больных ДГП объем простаты увеличивается в среднем на 14%.

a-Андреноблокаторы

Широко применяющиеся a-адреноблокаторы в медикаментозном лечении ДГП приводят к уменьшению симптоматики и улучшению уродинамических показателей, однако подобное их воздействие в отношении уменьшения риска необходимости хирургического лечения ДГП до настоящего времени не продемонстрировано.

Блокаторы a-адренергических рецепторов являются преобладающей группой лекарственных препаратов для симптоматического лечения обструктивных симптомов ДГП, и их воздействие направлено на элементы автономной нервной системы, которые являются составляющими в динамическом компоненте инфравезикальной обструкции при ДГП. Имеется два подтипа a-адренорецепторов в капсуле предстательной железы и шейки мочевого пузыря - a1 и a2. Электрофизиологическими исследованиями установлено, что рецепторы типа a1 преобладают в капсуле простаты, в то время как медикаментозная блокада a2-адренорецепторов обусловливает побочные проявления, наблюдающиеся при применении препаратов этой группы.

В основе рационального применения a-адреноблокаторов в лечении ДГП лежит понимание их селективности в отношении a1-адренорецепторов и периода полувыведения из сыворотки крови.

Феноксибензамин является неселективным a-адреноблокатором, применявшимся в лечении ДГП. Его недостатками являлись частота и выраженность побочных явлений. Первым селективным a1-адреноблокатором считается празозин. Эффективность применения феноксибензамина и празозина является сходной, однако переносимость празозина превышает таковую феноксибензамина, что обусловлено отсутствием его влияния на a2-адренорецепторы. Празозин и другие a1-антагонисты, включая альфузозин и индорамин, требуют по крайней мере двукратного применения в течение дня, что обусловлено их относительно быстрым периодом полувыведения из сыворотки крови.

Следующим достижением в создании a-адреноблокаторов был синтез лекарственных препаратов с продолжительным периодом полувыведения из сыворотки крови, что позволило применять их однократно в течение дня. Теразозин и доксазозин являются a-адреноблокаторами длительного действия, эффективными и безопасными в лечении ДГП [3, 9].

Исследования в области молекулярного клонирования позволили разграничить три типа a1-адренорецепторов. При этом установлено, что тонус гладкомышечных структур предстательной железы опосредуется через a1a-адренорецепторы. Тамсулозин имеет селективным в отношении a1a-адреноблокатором. В табл. 2 проиллюстрированы клинические аспекты применения a-адреноблокаторов при ДГП.

Терапевтическая дозировка различных a-адреноблокаторов является весьма вариабельной и находится в зависимости от фармакокинетики отдельных препаратов. a-Адреноблокаторы были первоначально разработаны для лечения артериальной гипертензии. Клинические наблюдения показали, что воздействие a-адреноблокаторов на артериальное давление у больных ДГП зависит от его показателей до начала подобной терапии, и статистически существенное снижение артериального давления было отмечено лишь у отдельных ДГП с сопутствующей артериальной гипертензией. Суточные дозы титруются с 1 мг до максимальной дозы в 10 мг в сутки для теразозина и 8 мг для доксазозина, рекомендуемый период титрования составляет 1 - 2 нед.

В целом ряде клинических исследований изучались различные стороны клинического применения a-адреноблокаторов при ДГП [10]. Снижение обструктивной и ирритативной симптоматики зарегистрировано при различных дозировках теразозина в 2, 5 или 10 мг (соответственно на 51, 57 и 69%). Также отмечена зависимость степени улучшения объективных показателей уродинамики от дозировки препарата - увеличение объемной скорости мочеиспускания более чем на 30% обнаружено у 40, 35 и 52% при дозировках 2, 5 и 10 мг соответственно. При этом побочные явления, связанные с назначением теразозина, были кратковременными и легко обратимыми. Наблюдения за больными ДГП в отдаленные сроки показали длительный эффект при постоянной терапии теразозином на протяжении до 42 мес. Установлено, что уменьшение симптоматики по международной шкале I-PSS по крайней мере на 30% наблюдается у 62,4% больных в сроки лечения 4 мес и у 77,1% по истечении 42 мес терапии.

Доксазозин также является весьма изученным a-адреноблокатором, продемонстрировавшим эффективность, безопасность и продолжительный терапевтический эффект при длительном применении [10, 11]. Его период полувыведения превышает таковой теразозина (22 против 12 ч), наибольшая концентрация в плазме крови наступает через 2 - 3 ч после приема, биодоступность препарата равна 65%. Исследования показали, что при применении доксазозина (у 88% наблюдаемых больных доза была титрована до наибольшей терапевтической в 8 мг) отмечено значительное уменьшение симптоматики, связанной с ДГП, и увеличение уродинамических показателей по сравнению с группой плацебо. Побочные действия, основным из которых было головокружение, отмечены в 15% случаев.

Тамсулозин является наиболее действенным a-адреноблокатором, использующимся в медикаментозном лечении ДГП. Его уникальные особенности применения (эффективность без побочных воздействий, отсутствие необходимости в титровании дозы, отсутствие влияния на артериальное давление) могут быть отнесены как к относительно низкой терапевтической дозировке в 0,4 мг при почти наибольшем а-блокирующем воздействии, так и селективностью к подтипу a1a-адренорецепторов [12].

После перорального приема максимальная концентрация препарата в сыворотке крови отмечается через 8 ч. Проведенные исследования применения тамсулозина у более чем 1400 больных ДГП показали статистически существенное уменьшение симптоматики по сравнению с группой плацебо. При сравнительных исследованиях применения a1-адреноблокаторов установлено, что 0,4 мг тамсулозина по эффективности соответствует 5 или 10 мг теразозина и 2 или 4 мг доксазозина, и при этом регистрируются менее существенные побочные проявления.

Фитотерапевтические препараты

Фитотерапевтические препараты также достаточно широко применяются в медикаментозном лечении ДГП [2 - 4]. Наиболее часто используются растительные экстракты из корня Hypoxis rooperi, плодов Sabal serulata, коры Pygenum africanum, а также экстракт пыльцы, семена Cucuibita реро, корни Echinacea purpurea. Предполагается, что лечебное воздействие фитотерапевтических препаратов может быть объяснимо следующими возможными механизмами: антиандрогенным и антиэстрогенным действием, подавление факторов роста, сокращением образования белка, связывающего половые гормоны, подавление 5a-редуктазы и ароматазы, изменение метаболизма простагландинов и др.

Наиболее широкие клинические и лабораторные исследования были проведены в отношении препарата "Пермиксон", изготовленного на основе плодов Sabal serulata. Установлено, что данный препарат ингибирует 5a редуктазу типа 1 и 2, обладает антиандрогенным и антиэстрогенным эффектом, противоотечным и противовоспалительным действием. В клинических испытаниях установлено, что применение пермиксона (320 мг в сутки) в течение 3 мес приводит к уменьшению симптоматики ДГП в среднем на 7 баллов по шкале I-PSS и увеличению максимальной объемной скорости мочеиспускания в среднем на 3 мл/с. Другим активно применяющимся фитотерапевтическим средством является препарат "Таденан", изготавливаемый на основе коры Pygenum africanum.

Считается, что таденан подавляет избыточную пролиферацию фибробластов и обладает противовоспалительным действием. Клинический опыт применения свидетельствует о положительных результатах, однако необходимо проведение расширенных рандомизированных исследований, в том числе сравнительных с применением таденана для установления его истинной эффективности.

Таким образом, в настоящее время в арсенале урологов имеется значительное количество лекарственных препаратов для лечения ДГП с различным механизмом действия. Их применение - наиболее предпочтительный способ лечения неосложненных случаев ДГП. Многочисленные клинические исследования на значительном числе наблюдений подтверждают эффективность медикаментозной терапии ДГП при умеренно выраженной инфравезикальной обструкции.

Литература:

1. Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC. The development of human prostatic hyperplasia with age. J Urol 1984;132:474-9.
2. Л. М. Гориловский. Лечение пермиксоном больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Клиническая геронтология. - 1997. - 3. - С. 40-42.
3. Ю.А. Пытель. Медикаментозная терапия гиперплазии простаты // Пленум Всероссийского общества урологов. Тез. докл. Саратов, 1994. - С. 5-19.
4. А.В. Сивков. Медикаментозная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы. - В кн.: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы М., 1997. - С. 67-83.
5. Н.А. Лопаткин, П.Дж. Ройланс, Э. Стонер. Длительное лечение больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы проскаром// Урол. и нефрол. - 1996. - №1. - С. 2-4.
6. В.Н. Степанов, А.В. Серегин. Лечение больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы проскаром MSD (финастерид)// II Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - 1995. - 274 с.
7. Gormley GJ, Stoner E, puskewitz RC. The effect of finesteride in men with benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 1992;327:1185-91.
8. Д.Ю. Пушкарь, Д.В. Коско, О.Б. Лоран и др. Опыт применения финастерида и теразосина у больных с доброкачественной гиперплазией простаты. Урол. и нефрол. - 1995. - №4. - С. 32-35.
9. Roehborn CG, Oesterling JE, Lloyd K, et. al. Hytrin community assessement trial. J Urol 1995;153:272A.
10. Chappee CR, Carter P, Christmas TJ, et. al. A three-month double-blind study of doxazosin as treatment for benign prostatic obstruction. p J Urol 1994;74:50-6.
11. Gillenwater JY, Conn RL, Chryslant SG, et al. Doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia in the patients with mild to moderate essential hypertension. J Urol 154:110-15.
12. Lepor H. Natural history, evaluation and nonsurgical management of benign prostatic hyperplasia. In: Campbell's Urology, 7th ed., W.B. Saunders. 1998;1460-72.