Применение фторхлинолонов при инфекционных заболеваниях урогенитального тракта

Падейская Е.Н.

Инфекционные заболевания урогенитального тракта являются широко распространенными инфекциями у человека. К ним относятся инфекции мочевыводящих путей (ИМВП), заболевания, передающиеся половым путем (ЗППП), инфекции половых органов (ИПО) у мужчин и женщин, гнойно-воспалительные заболевания (ГВЗ) малого таза. Вопросы классификации, эпидемиологии, клиники и терапии этих инфекций, включая показания к применению различных антимикробных препаратов, подробно рассматриваются в обзорах и монографиях. Каждая из перечисленных групп инфекций имеет свои особенности патогенеза и терапии, однако локализация инфекционно-воспалительных процессов и в большинстве случаев одни и те же возбудители заболеваний делают обоснованным и практически важным общий термин "урогенитальные инфекции" (УГИ). В случаях ИМВП необходимо всегда иметь в виду возможность и высокую вероятность ИПО, а в гинекологической практике связь ИПО и ГВЗ малого таза.

Возбудителями УГИ могут быть различные аэробные условно-патогенные и патогенные бактерии, анаэробные бактерии, микроорганизмы, для которых характерна внутриклеточная локализация в инфицированном организме - хламидии, микоплазмы, микобактерии, представители спирохет (Treponema pallidum), простейших (Trichomonas vaginalis), условно-патогенные и патогенные грибы и некоторые вирусы. Следует учитывать смешанные инфекции, вызванные указанными выше возбудителями в тех или иных сочетаниях. Источником инфицирования при ИМВП являются в первую очередь микроорганизмы из периуретральной области: кокковая флора кожных покровов, кишечная палочка, другие представители энтеробактерий и энтерококки из ректальной области, у женщин лактобактерии из влагалища. Основное значение имеет восходящий путь инфицирования. Различие в строении органов урогенитального тракта у мужчин и женщин определяют у них ряд особенностей патогенеза и клиники УГИ.

Изложенное показывает сложность проблемы антимикробной терапии УГИ. Различия в свойствах и особенностях биологии возбудителей делают практически невозможным создание антимикробного препарата, эффективного в отношении всех указанных выше микроорганизмов. Кроме того, успех терапии будет определяться не только антимикробной активностью соединения, но и особенностями его фармакокинетики (биодоступность при пероральном применении, степень метаболизма и экскреции почками, концентрация неизмененного препарата и его активных метаболитов в моче, степень проникновения в ткани гениталий и, что существенно для возбудителей с внутриклеточной локализацией, степень проникновения в клетки фагоцитарной системы).

Достаточно большое число разработанных антибактериальных препаратов различных классов экскретируются почками, обеспечивают высокую концентрацию в системе мочевыводящих путей и в моче и позволяют в монотерапии эффективно лечить острые несложненные процессы ИМВП и ряд ЗППП, конечно, при условии чувствительности возбудителя к соответствующему препарату.

Развитие лекарственной резистентности у клинических штаммов микроорганизмов к известными классам антимикробных веществ резко снижает эффективность терапии или делает ее безрезультатной.

Сложной проблемой является лечение тяжелых и хронических форм УГИ, с локализацией инфекции в тканях почки, гениталий, органов малого таза. При гнойных процессах в почках следует учитывать возможность возникновения бактериемии и уросепсиса. Существенные трудности могут быть связаны с терапией инфекций, вызванных хламидиями и микоплазмами, туберкулеза почек, микотической и вирусных инфекций, особенно при их сочетании с инфекцией, вызванной условно-патогенными бактериями, N. gonorrhoeae, H. ducreyi, анаэробными микроорганизмами.

Фторхинолоны (ФХ; введены в клиническую практику в начале 80-х годов) - большая группа антимикробных препаратов в пределах класса хинолонов, которые хорошо известны также (исходя из основной мишени действия в микробной клетке) под названием "ингибиторы ДНК-гиразы". Введение фтора в положение 6 хинолонового цикла и других строго определенных дополнительных структур в молекулу хинолона (или аналога, например нафтиродона) позволило получить высокоэффективные антимикробные препараты. Общая характеристика ФХ подробно рассматривается в ряде монографий и обзоров, а широкая клиническая практика подтверждает их высокую клиническую эффективность. Различия между ФХ (6-фторхинолонами) и нефторированными препаратами класса хинолонов приведены в таблице 1; соответственно определяются преимущества именно ФХ.

По своим свойствам ФХ удовлетворяют большинству требований, предъявляемым к препаратам для лечения УГИ.

ФХ характеризуются широким антибактериальным спектром действия, однако он не включает всех возможных возбудителей УГИ; и это необходимо иметь в виду при применении ФХ для лечения УГИ.

ФХ характеризуются высокой бактерицидной активностью. Это обеспечивают в большинстве случаев высокий терапевтический эффект по клиническим и, что особенно важно, по бактериологическим показателям.

Фармакокинетические свойства ФХ (высокие сывороточные концентрации и хорошее проникновение в органы и ткани) определяют показания к применению препаратов практически при любой локализации инфекционного процесса. ФХ обеспечивают высокие концентрации препаратов в системе мочевыводящнх путей и в тканях гениталий (равные или превышающие сывороточные концентрации). Высокая биодоступность ФХ при применении внутрь позволяет в большинстве случаев получить терапевтический эффект только при перооральном применении, а достаточно медленное выведение из организма - применять препараты два или даже один раз в сутки, что крайне важно для амбулаторной практики. Хорошее проникновение ФХ в клетки фагоцитарной системы обеспечивает эффективность препаратов при инфекциях, вызванных возбудителями с внутриклеточной локализацией.

Основное преимущество ФХ и значение для клиники имеет их активность в отношении штаммов бактерий, резистентных к антибактериальным препаратам других фармакологических групп. Необходимо отметить, что нефторированные хинолоны (налидиксовая, оксолиновая, пипемидовая кислоты и некоторые другие препараты) эффективны в отношении ряда возбудителей бактериальных ИМВП и ЗППП и применяются до сих пор в урологической практике. Однако к этим препаратам достаточно быстро может развиваться лекарственная резистентность. Фторхинолоны, несмотря на перекрестный характер устойчивости в пределах класса хинолонов (общий механизм действия на микробную клетку), благодаря значительно более высокой бактерицидной активности в большинстве случаев преодолевают уровень этой устойчивости и оказывают эффект при инфекции, вызванной резистентными к нефторированным хинолонам штаммами.

К ФХ относительно медленно развивается лекарственная резистентность. За последнее время отмечают повышение частоты выделения резистентных к ФХ клинических штаммов бактерий, однако эта проблема при лечении УГИ пока не приобрела клинического значения. Вместе с тем, необходимо обратить внимание на возможность снижения активности ФХ в отношении P. aeruginosa и полирезистентньк штаммов стафилококков, особенно штаммов, устойчивых к оксациллину и метициллину.

В настоящее время в клинической практике в России и за рубежом наиболее широко применяются пять препаратов группы ФХ (монофторхинолоны) - норфлоксацин (НОР), пефлоксацин (ПФЛ), ципрофлоксацин (ЦФЛ), офлоксацин (ОФЛ) и ломефлоксацин (ЛФЛ). Обосновано рассмотреть антимикробные и фармакокинетические свойства именно этих препаратов с точки зрения применения при УГИ.

Все эти ФХ характеризуются высокой активностью в отношении N. gonorrhoeae и большинства Enterobacteriaceae, и в первую очередь в отношении Е. соli (основного возбудителя ИМВП), активны в отношении P. aeruginosa и S. aureus. ФХ сохраняют высокую активность в отношении штаммов бактерий, устойчивых к нефторированным хинолонам.

Некоторые ФХ достаточно высоко активны в отношении хламидий, микоплазм, проявляют активность в отношении микобактерий туберкулеза.

Наиболее высокую активность in vitro в отношении грамотрицательных бактерий проявляет ЦФЛ, в отношении грамположительных - ЦФЛ и ОФЛ. В отношении ряда штаммов активность всех пяти препаратов может быть сопоставима. Наиболее существенны различия в активности в отношении P. aerugmosa. В отношении хламидий и микоплазм наиболее активны ОФЛ и ЛФЛ, по действию на М. tuberculosis наиболее выраженной активностью характеризуются ОФЛ, ЦФЛ и ЛФЛ.

Необходимо отметить недостаточно высокую активность ФХ в отношении гарднерелл (факультативные анаэробы), что может быть существенно при лечения бактериальных вагинозов, и в отношении анаэробных бактерий, которые могут быть причиной инфекции при ГВЗ малого таза (в частности пельвиоперитонита) и случаях гнойной инфекции почек (абсцесс, карбункул почки, послеоперационный гнойный процесс).

ФХ неактивны в отношении возбудителя сифилиса, трихомонад, условно-патогенных и патогенных грибов и вирусов. Вместе с тем, ФХ хорошо совмещаются с химиотерапевтическими препаратами, применяющимися при этих заболеваниях, и, в случаях смешанных инфекций, могут быть применены в комбинированной терапии.

Подчеркивают хорошее проникновение всех ФХ в ткань простаты и в семенную жидкость, где концентрация препаратов соответствует или превышает их концентрацию в плазме крови, составляя 100-400% от концентрации в плазме. В простатической жидкости эта концентрация составляет 10-50% от концентрации в плазме при наиболее высоком уровне у ЛФЛ. При инфекции, вызванной энтеробактериями, в частности кишечной палочкой, все пять ФХ обеспечивают необходимый терапевтический уровень при ИПО, что подтверждает высокая эффективность НОР и других ФХ при бактериальных простатитах.

Различие в механизмах элиминации ФХ необходимо иметь в виду при нарушении выделительной функции почек. Выведение из организма ОФЛ и ЛФЛ в этом случае резко замедляется (увеличение показателей Т1/2 и фармококинетической кривой (AUC)), что требует снижения разовых доз препаратов или увеличения интервалов между приемами. Практически не изменяется процесс элиминации ПФЛ, и коррекция его доз может быть необходима только при тяжелом нарушении функции почек, это же относится к ЦФЛ и НОР, учитывая характерный для препаратов смешанный механизм элиминации. Коррекция доз ПФЛ необходима при нарушении функции печени.

Концентрация всех пяти ФХ в моче при применении рекомендуемых терапевтических доз и схемах лечения значительно превышает не только величины минимальной подавляющей концентрации (МПК) чувствительных к ФХ возбудителей, но и бактерицидные концентрации. Поэтому различие в степени активности in vitro между отдельными препаратами при лечении инфекций нижних мочевыводящих путей, вызванных условно-патогенными бактериями, не существенно.

Эффективность антимикробного препарата в инфицированном организме зависит от того, насколько его концентрация в сыворотке и очаге инфекции превышает величину МПК возбудителя, и как длительно сохраняется это превышение. Важным показателем, позволяющим прогнозировать эффективность, является отношение площади под AUC к величине МПК, которое варьирует в зависимости от чувствительности возбудителя к препарату. Чем выше данный индекс, тем выше антимикробный эффект in vitro.

Высокая активность фторхинолонов в инфицированном организме, в том числе при УГИ, обеспечивается:

• свойствами самих препаратов - высокой бактерицидной активностью, достаточно длительным постантибиотическим эффектом (ПАЭ), что облегчает фагоцитарную активность в отношении клеток, не восстановивших способность к делению, и высокими концентрациями в жидкостях и тканях организма, в том числе в урогенитальном тракте;
• величиной разовой дозы при условии строгого контроля за интервалами дозирования (обеспечивается необходимый уровень максимальной концентрации, оптимальная величина AUC и, при чувствительности возбудителя, высокие значения показателя AUC/МПК).

Показания к применению ФХ при эмпирической терапии бактериальных ИМВП (исходя из вероятных возбудителей):

• При неосложненных ИМВП могут быть применены все ФХ, причем препараты высокоэффективны при применении только внутрь. Курс лечения варьирует от 3 до 5-7 дней.
• При осложненных ИМВП и ненарушенном оттоке мочи показано применение ФХ в монотерапии, как правило, также только внутрь.
• При тяжелых формах пиелонефрита, в случаях гнойной инфекции почек, т.е. при госпитальной ИМВП, особенно при инфекции, вызванной P. aerugnosa или полирезистентными штаммами других микроорганизмов, необходимо начинать терапию с внутривенного введения ФХ - ЦФЛ, ОФЛ или ПФЛ, при улучшении клинического состояния больного, с учетом бактериологических данных, переходить на применение ФХ внутрь, т.е. проводить ступенчатую терапию.
• При этом, если отсутствует пероральная лекарственная форма ФХ, который применялся внутривенно, для перорального применения может быть применен ЛФЛ или НОР. Те же схемы ступенчатой терапии могут быть рекомендованы в случаях развития бактериемии или уросепсиса.

Эффективность ФХ при ИМВП высокая, в том числе и при осложненных формах заболевания, при условии ненарушенного оттока мочи.

Все ФХ высокоэффективны при лечении острой неосложненной гонореи и мягкого шанкра в случаях моноинфекции в однократной дозе или при коротких курсах лечения: эффективность 90-100%.

• При осложненной гонорее, хронических формах заболевания, смешанной гонорейно-хпамидийной инфекции необходимы более длительные курсы лечения ФХ (7-14 дней, иногда до 3-4 недель).
  
• При хламидийной УГИ наиболее эффективен ОФЛ. Опыт отечественных клиницистов показывает высокий лечебный эффект ЛФЛ при урогенитальном хламидиозе.
• При ГВЗ малого таза и послеродовых эндометритах, когда высока вероятность смешанной аэробно-анаэробной инфекции ФХ (ОФЛ,ЦФЛ И ЛФЛ) следует применять в комбинированной терапии с антианаэробными препаратами. Большинство наблюдений касается применения ФХ с нитроимидазолами (в частности с метронидазолом). Препараты этих классов химиотерапевтических веществ хорошо сочетаются.
• При бактериальных вагинозах, учитывая полимикробный характер процесса, этиологическую роль анаэробных микроорганизмов и слабую активность ФХ в отношении анаэробов, обосновано применение антианаэробных препаратов или комбинированная терапия этими препаратами с ФХ. Имеются наблюдения по применению ЦФЛ, ОФЛ в монотерапии при бактериальных вагинозах, показывающие недостаточную эффективность ФХ.

Анализируя возможность применения ФХ в терапии УГИ, следует подчеркнуть, что все препараты этой группы, в том числе рассматриваемые ЦФЛ, ОФЛ, ПФЛ, НОР, ЛФЛ эффективны при лечении инфекции, вызванной условно-патогенными аэробными бактериями. При сравнении с b-лактамами следует иметь в виду высокую активность ФХ при пероральном применении и более высокую степень проникновения ФХ в ткани гениталий, в частности, в ткань простаты. При сравнении с аминогликозидами преимущество ФХ несомненно с точки зрения существенно лучшей переносимости, а также эффективности при приеме внутрь. В случаях инфекции, вызванной полирезистентными штаммами стафилококков, в том числе устойчивыми к ФХ, и штаммами энтерококков фторхинопоны уступают в эффективности гликопептидам. При острых неосложненных инфекциях нижних мочевыводящих путей сопоставимыми по эффективности с фторхинолонами при бактериальной инфекции могут быть производные нитрофурана (нитрофурантоин). При осложненных ИМВП, в частности осложненных пиелонефритах, хронических процессах, вызванных резистентными возбудителями, преимущество будет на стороне ФХ.

При хламидийной и микоплазменной инфекциях могут быть применены с хорошим клиническим эффектом ОФЛ, ЛФЛ и ЦФЛ. Большинство клиницистов наиболее эффективным препаратом считают ОФЛ; это соответствует и международным рекомендациям.

На основании применения ФХ в комплексной терапии осложненных лекарственно-устойчивых форм туберкулеза легких и костного туберкулеза обосновано в комплексе с противотуберкулезными препаратами применить ФХ в случаях туберкулеза почек, хотя к настоящему времени клинический опыт при этой патологии очень невелик. В качестве препаратов второй линии при осложненных формах туберкулеза из ФХ наиболее целесообразны ОФЛ, ЦФЛ или ЛФЛ.

ФХ неэффективны и не должны применяться для лечения сифилиса, трихомонадной инфекции, микозов и вирусных инфекций урогенитального тракта.

Следует подчеркнуть в целом хорошую переносимость ФХ больными. Важным свойством препаратов является отсутствие нефро-, гепато- и ототоксического действия. Учитывая, что ФХ достаточно часто применяются в амбулаторной практике, в том числе и у больных, которым не показан постельный режим, необходимо предупреждать пациентов о возможном фототоксическом эффекте (развитие фотодерматоза) и запрещать во время терапии ФХ и еще в течение 2-3 дней после окончания приема препаратов пребывание на солнце или УФ-облучение.

ФХ относятся к группе важнейших высокоэффективных антимикробных препаратов, составляя серьезную альтернативу антибиотикам широкого спектра действия. Их применение строго по показаниям с учетом чувствительности возбудителя позволит надолго сохранить значение ФХ для химиотерапии инфекционных заболеваний. В амбулаторной практике при неосложненных ИМВП и бактериальных простатитах наиболее показано применение норфлоксацина. При осложненных пиелонефритах, тяжелых формах ИПО и ГВЗ малого таза для перорального применения показаны ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин. При госпитальной УГИ, когда необходима парентеральная терапия, применяют ципрофлоксацин или офлоксацин.